Kasark® N

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KASARK® N (CASARK N)

Skład:

substancje czynne: candesartan, hydrochlorothiazide;

1 tabletka zawiera candesartanu cilexetilu w przeliczeniu na 100 % substancji — 16 mg, hydrochlorothiazidu w przeliczeniu na 100 % substancji — 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; wapnia karboksymetyloceluloza; hydroksypropyloceluloza; polietylenoglikol (PEG 8000); stearyna magnezu; tlenek żelaza czerwony (E 172); tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki od jasnoróżowego do różowego koloru, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe. Dopuszcza się obecność wtrąceń o bardziej intensywnym zabarwieniu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory angiotensyny II.

Bloker receptora angiotensyny II i diuretyki. Candesartan i diuretyki.

Kod ATC C09D A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron o działaniu wazoprężnym i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego oraz innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa również rolę w patogenezie przerostu narządów i uszkodzeń narządów docelowych. Główne efekty fizjologiczne angiotensyny II, takie jak zwężenie naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, są pośredniczone przez receptory typu 1 (AT1).

Kandesartan cilexetil jest lekiem prolekowym, który szybko przekształca się w czynny związek – kandesartan – poprzez hydrolizę estrów podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptorów AT1 angiotensyny II, charakteryzującym się silnym wiązaniem i powolną dysocjacją z tymi receptorami. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie wpływa na enzym konwertujący angiotensynę (ACE) ani inne układy enzymatyczne, które zazwyczaj są związane z zastosowaniem inhibitorów ACE, ponieważ nie wpływa na rozkład kinin na inne substancje, takie jak substancja P. Antagoniści angiotensyny II rzeczywiście nie powodują kaszlu. Kandesartan nie wiąże się i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych. Blokada receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki wzrostu poziomu reniny w osoczu, poziomów angiotensyny I i angiotensyny II oraz do obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu.

Niemelanocyticzny rak skóry (NMSC).

Dostępne dane epidemiologiczne wskazują na istnienie kumulatywnego, zależnego od dawki związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem niemelanocyticznego raka skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka płytkokomórkowego (SCC), przy czym w grupach kontrolnych było odpowiednio 1 430 833 i 172 462 pacjentów. Stosowanie dużej ilości hydrochlorotiazydu (łącznie ≥50 000 mg) wiązało się z poprawionym stosunkiem ryzyka (RR) wynoszącym 1,29 (95 % przedział ufności (PU): zakres 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla SCC. Obserwowano wyraźny związek między dawką kumulatywną a wynikami zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rozwojem raka warg (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 przypadkami populacji kontrolnej przy użyciu strategii doboru ryzyka. Wykazano kumulatywny, zależny od dawki związek z poprawionym RR od 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6) do RR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki kumulatywnej (~25 000 mg) oraz RR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki kumulatywnej (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ kandesartanu cilexetylu w dawce 16 mg raz dziennie na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego badano w randomizowanym badaniu klinicznym u starszych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci przyjmowali kandesartan lub placebo, stosując inne leki przeciwnadciśnieniowe w razie potrzeby. Ciśnienie tętnicze obniżyło się z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie kandesartanu i z 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Statystycznie istotnych różnic w liczbie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zaobserwowano. Hydrochlorotiazyd blokuje resorpcję sodu głównie w kanalikach nerkowych dystalnych i sprzyja wydaleniu sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki wzrasta w zależności od dawki leku, natomiast wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejsza minutowe rzut serca i ciśnienie tętnicze. Przy długotrwałej terapii obniżony opór obwodowy sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Badania kliniczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelność.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addytywny efekt przeciwnadciśnieniowy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kandesartan w połączeniu z hydrochlorotiazydem prowadzi do skutecznego i długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości skurczów serca. Brak informacji o ciężkiej lub nadmiernej hipotensji po przyjęciu pierwszej dawki lub o zespole odstawienia. Po przyjęciu dawki kandesartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem początek działania przeciwnadciśnieniowego zwykle występuje w ciągu 2 godzin. Przy leczeniu ciągłym optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Kandesartan w połączeniu z hydrochlorotiazydem przyjmowany raz dziennie zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez >24 godziny z niewielką różnicą między maksymalnym i minimalnym efektem między dawkami. Skuteczność kandesartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem nie zależy od wieku i płci pacjentów.

W badaniu kandesartan w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 16 mg/12,5 mg raz dziennie powodował większe obniżenie ciśnienia tętniczego i osiągnięcie kontroli nad nim u istotnie większej liczby pacjentów w porównaniu z kombinacją losartan/hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg/12,5 mg raz dziennie.

Stwierdzono, że częstość działań niepożądanych, szczególnie kaszlu, była niższa przy stosowaniu kandesartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem niż przy leczeniu kombinacją inhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.

Obecnie brakuje danych dotyczących stosowania kandesartanu cilexetylu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, obniżoną czynnością lewej komory/niestrawnością serca oraz po przebytym zawałcie mięśnia serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład

Kandesartanu cilexetil. Po doustnym podaniu kandesartan cilexetil przekształca się w czynny związek – kandesartan. Biologiczna dostępność wynosi 40%. Średnie stężenie szczytowe w osoczu (Cmax) osiąga się po 3–4 godzinach po przyjęciu tabletki. Stężenie kandesartanu w osoczu wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawek w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci. Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na wskaźnik pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC).

Kandesartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (powyżej 99%). Widoczny objętość rozkładu kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd szybko wchłania się z przewodu pokarmowego z absolutną biodostępnością 70%. Spożycie pokarmu poprawia wchłanianie o około 15%. Biodostępność może być obniżona u pacjentów z niewydolnością serca i wyraźnymi obrzękami.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Widoczny objętość rozkładu wynosi około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartanu cilexetil. Kandesartan wydala się głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią i jedynie w niewielkim stopniu metabolizuje w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Ze względu na dane in vitro, nie oczekuje się interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podawaniu dawek. Okres półtrwania kandesartanu po przyjęciu kandesartanu cilexetylu w połączeniu z hydrochlorotiazydem pozostaje niezmieniony. Obserwuje się wzrost wskaźnika AUC (15–18%) i Cmax (23–24%) kandesartanu przy stosowaniu razem z hydrochlorotiazydem, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ponadto, przed przejściem na stosowanie kandesartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem zaleca się dawkowanie poszczególnych składników. Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu po wielokrotnym przyjmowaniu dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią.

Ogólny klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Po przyjęciu doustnej dawki 14C-oznaczonego kandesartanu cilexetylu około 26% dawki wydala się z moczem w postaci kandesartanu i 7% w postaci nieaktywnego metabolitu, natomiast około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i wydala się głównie w niezmienionej formie przez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Ostateczny okres półtrwania wynosi 8 godzin. Oколо 70% dawki podanej doustnie wydala się z moczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony przy stosowaniu w połączeniu z kandesartanem cilexetylu. Nie występuje dodatkowa kumulacja hydrochlorotiazydu po wielokrotnym przyjmowaniu dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią.

Farmakokinetyka w specjalnych kategoriach pacjentów

Kandesartanu cilexetil. U osób starszych (powyżej 65 roku życia) Cmax i AUC kandesartanu są podwyższone o około 50% i 80% odpowiednio w porównaniu z młodszymi osobami. Jednakże reakcja ciśnienia tętniczego i częstość występowania działań niepożądanych po przyjęciu dawki kandesartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem są takie same u młodych pacjentów i osób starszych.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek maksymalne stężenie i pole pod krzywą „stężenie – czas” dla kandesartanu były podwyższone po wielokrotnym przyjmowaniu dawek o około 50% i 70% odpowiednio, jednak okres półtrwania pozostawał niezmieniony. Odpowiednie zmiany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Ostateczny okres półtrwania kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów poddawanych hemodializie była taka sama jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Wskaźnik AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie był podobny do obserwowanego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia obserwowano wzrost wskaźnika AUC kandesartanu o 23% w jednym badaniu i o 80% w innym badaniu. Brakuje doświadczeń z zastosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hydrochlorotiazyd. Ostateczny okres półtrwania hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, w przypadkach, gdy ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii kandesartanem cilexetilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którykolwiek z substancji pomocniczych, lub na pochodne sulfanilamidowe substancji czynnych (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfanilamidową).

Okres ciąży i karmienia piersią.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub obturacyjne zapalenie wątroby.

Utrwale hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Podagra.

Lekarstwa zawierające aliskiren nie powinny być stosowane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 ml/min/1,73 m²) w połączeniu z kandesartanem i hydrochlorotiazydem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki stosowane w badaniach farmakokinetycznych klinicznych obejmowały warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (czyli etynylestradiol/lewonorgestrel), glibenklamid oraz nifedypinę. Wyniki tych badań nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Efekt wypłukiwania potasu przez hydrochlorotiazyd może być nasilony przez inne leki powodujące utratę potasu i rozwój hipokaliemii (np. inne diuretyki wydalające potas, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa, pochodne kwasu salicylowego, sterydy, hormon adrenokortykotropowy [ACTH]).

Jednoczesne stosowanie leku kombinowanego Kasark® N z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli lub innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w osoczu (np. heparyna sodowa), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Hipokaliemia spowodowana przez diuretyki oraz hipomagnezemia sprzyjają rozwojowi możliwych efektów kardiotoksycznych glikozydów naparstnicy oraz leków przeciwarytmicznych. Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania leku Kasark® N z tymi lekami, a także z lekami, które mogą wywołać komorową tachyarytmię typu torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, drowerydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difenamyl, erytromycyna IV, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winokamyna IV).

W przypadku jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub z hydrochlorotiazydem odnotowano przypadki odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu i toksyczności. Podobny efekt obserwowano również przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II (ARA II). Nie zaleca się stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Podczas jednoczesnego stosowania ARA II z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) (czyli selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (>3 g/dobę) oraz nieselektywnymi NSAID) może wystąpić zmniejszenie efektu przeciwciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie ARA II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z przewlekłym obniżeniem funkcji nerek. Taką kombinację leków należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a funkcję nerek należy monitorować po rozpoczęciu wspomaganej terapii oraz okresowo przez pewien czas po jej zakończeniu.

NSAID zmniejszają moczopędny, natriuretyczny i przeciwciśnieniowy efekt hydrochlorotiazydu.

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilać efekt miorelaksacyjny niepolaryzujących środków miorelaksacyjnych (np. tubokuraryny).

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalania. W razie potrzeby przepisywania suplementów wapnia lub witaminy D należy kontrolować stężenie wapnia w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę.

Diuretyki tiazydowe mogą nasilać efekt hiperglikemiczny beta-blokerów i diazoksydu.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego i spowolnienie opróżniania żołądka.

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać nerkowe wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Jednoczesne przyjmowanie alkoholu, barbituranów lub środków znieczulenia może nasilić hipotensję ortostatyczną.

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzenia tolerancji glukozy. Należy dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z działaniem hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może powodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presorowe (np. adrenalina), ale nie jest wystarczające do całkowitego wyeliminowania efektu presorowego.

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych zawierających jod.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko rozwoju hiperurikemii i powikłań typu podagry.

Jednoczesne stosowanie baklofenu, amifostyny, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych lub neuroleptyków może nasilić efekt przeciwciśnieniowy i sprowokować rozwój hipotensji tętniczej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), wynikająca z jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, wiąże się z wyższym odsetkiem występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Szczególne środki ostrożności.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-alosteron (RAAS)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W wyniku tego dochodzi do podwójnej blokady RAAS, dlatego nie zaleca się stosowania łącznie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli stosowanie terapii podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, należy prowadzić leczenie wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową niefropatią nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia funkcji nerek

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-alosteron, u podatnych pacjentów przyjmujących lek kombinowany Kasark® N można oczekiwać zmian funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przeszczepienie nerki

Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku Kasark® N u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Stenoza tętnicy nerkowej

U pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki stosowanie leków wpływających na układ renina-angiotensyna-alosteron, w tym antagonistów receptora angiotensyny II (ARAII), może zwiększyć stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej (OBK)

U pacjentów z obniżoną OBK i/lub hipowolemią może rozwinąć się objawowa hipotensja tętnicza, tak jak przy stosowaniu leków wpływających na układ renina-angiotensyna-alosteron. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku Kasark® N, dopóki stan ten nie zostanie skorygowany.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących ARAII może rozwinąć się hipotensja tętnicza spowodowana blokadą układu renina-angiotensynowego. Bardzo rzadko, w przypadku rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej, może być konieczne podanie płynów dożylnych i/lub wazopresorów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów i elektrolitów mogą przyśpieszyć rozwój śpiączki wątrobowej. Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku Kasark® N u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej (obstrukcyjna kardiomiopatia przerostowa)

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą aorty lub zastawki mitralnej lub z obstrukcyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-alosteron. Dlatego tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania leku kombinowanego Kasark® N.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Należy okresowo oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu. Stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może prowadzić do zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochlorymemiczna).

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą prowadzić do okresowych, lekkich wzrostów stężenia wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem utajonego hiperparatireoidyzmu. W takim przypadku należy przerwać stosowanie diuretyków tiazydowych do czasu przeprowadzenia badań funkcji przytarczyc.

Hydrochlorotiazyd w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipokaliemii. W połączeniu z kandesartanem cilexetylem ten efekt hydrochlorotiazydu jest mniej wyraźny. Ryzyko rozwoju hipokaliemii może być wyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nasilonym moczem, u pacjentów z niewystarczającym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH).

Ostra toksyczność oddechowa

Bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostre zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Opuchlizna płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Stosowanie kandesartanu cilexetylu może prowadzić do rozwoju hiperkaliemii, szczególnie w przypadku niewydolności serca i/lub zaburzeń funkcji nerek. Jednoczesne stosowanie leku kombinowanego Kasark® N oraz inhibitorów ACE, aliskirenu, diuretyków zatrzymujących potas, suplementów potasu lub zamienników soli czy innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyny sodowej), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. W razie potrzeby należy monitorować stężenie potasu.

Diuretyki tiazydowe zwiększają również wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzenia tolerancji glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny. Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi może ujawnić się utajona cukrzyca. Podwyższenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów jest związane ze stosowaniem diuretyków tiazydowych. Jednak przy dawkach zawartych w leku kombinowanym Kasark® N obserwowano jedynie niewielkie efekty. Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i mogą wywołać rozwój podagry u podatnych pacjentów.

Fotosensybilizacja

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki reakcji fotosensybilizacji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne leczenie, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UV.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry (NRSK) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płytkokomórkowego (SCC)] przy stosowaniu wyższych dawek skumulowanych hydrochlorotiazydu.

Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może być prawdopodobnym mechanizmem rozwoju NRSK.

Wypotnia choroidei, ostrej krótkowzroczności i wtórnej kątowej zamkniętej jaskry

Sulfonamidy lub pochodne sulfanilamidowe mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotnienia choroidei, z wadą pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą kątową zamkniętą jaskrą. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczona ostra kątowa zamknięta jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawą leczenia jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne natychmiastowe leczenie lekowe lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej kątowej zamkniętej jaskry mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazyd powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia nieczerniakowego raka skóry; zaleca się im również regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry pacjentom należy zalecić środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV, a w przypadku ekspozycji należy poinstruować pacjentów o konieczności odpowiedniej ochrony skóry. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek podejrzanych zmian skóry należy natychmiast przeprowadzić badanie, w tym badania histologiczne materiału z biopsji. U pacjentów z wywiadem NRSK może być wskazane ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ogólne stany

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-alosteron (np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub pierwotną niewydolnością nerek, w tym ze stenozą tętnicy nerkowej), leczenie lekami wpływającymi na ten układ, w tym ARAII, wiązało się z rozwojem ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub rzadziej ostrej niewydolności nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwciśnieniowego, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami niedokrwiennymi układu krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić zarówno u pacjentów z uczuleniem lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jak i bez, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z tymi chorobami.

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki zaostrzenia lub rozwoju toczeń rumieniowatego układowego.

Efekt przeciwciśnieniowy leku Kasark® N może być wzmocniony przez stosowanie innych leków obniżających ciśnienie.

Ten lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktoazy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Ciąża

Antagonistów receptora angiotensyny II nie należy przyjmować w czasie ciąży. O ile terapia ARAII nie jest konieczna, pacjentom planującym ciążę należy zastąpić te leki alternatywnymi lekami przeciwciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie ARAII i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią

Dane dotyczące stosowania leku Kasark® N u ciężarnych kobiet są bardzo ograniczone. Nie ma wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu, jeśli lek stosuje się w I trymestrze. U ludzi przepływ krwi przez nerkę płodową, zależny od rozwoju układu renina-angiotensyna-alosteron, rozpoczyna się w II trymestrze. W związku z tym ryzyko dla płodu wzrasta, jeśli stosuje się Kasark® N w II lub III trymestrze ciąży. Stosowanie w II i III trymestrze ciąży leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensynowy może spowodować szkodę dla płodu i noworodka (hipotensja, dysfunkcja nerek, oliguria i/lub anuria, oligohydramnios, hipoplazja czaszki, opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego) aż po skutki śmiertelne. Opisano przypadki hipoplazji płuc, wad twarzy i kontraktur kończyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem kandesartanu cilexetylu wykazały uszkodzenie nerek u płodu w późnym okresie ciąży i u noworodków. Mechanizm ten uważa się za farmakologicznie pośredniczony poprzez wpływ na układ renina-angiotensyna-alosteron.

Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza, a także przepływ krwi maciczno-płodowy. Może również powodować trombocytopenię u noworodków. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu, jego stosowanie w II i III trymestrze może pogarszać przepływ krwi przez łożysko i powodować efekty u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitów i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego ani pre-eklampsji z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia nadciśnienia pierwotnego u ciężarnych kobiet, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy nie można zastosować innej terapii.

Biorąc pod uwagę powyższe, Kasark® N jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas leczenia, należy przerwać stosowanie leku Kasark® N.

Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetyl przenika do mleka matki, ale ze względu na potencjalne niepożądane działanie na niemowlęta karmione piersią, Kasark® N nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę, że podczas stosowania leku Kasark® N mogą czasem występować zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Zalecana dawka leku złożonego Kasark® N to 1 tabletka na dobę.

Zaleca się dobór dawki poszczególnych składników (candesartanu cilexetilu i hydrochlorothiazidu). W praktyce klinicznej można rozważyć bezpośredni przejście z monoterapii na stosowanie leku złożonego Kasark® N. Przy przejściu z monoterapii hydrochlorothiazidem zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Lek złożony Kasark® N można przepisać pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania monoterapii candesartanem cilexetilem lub hydrochlorothiazidem, albo podczas stosowania kombinacji candesartanu z hydrochlorothiazidem w niższych dawkach.

Efekt przeciwciśnieniowy zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku nie należy korygować dawki.

Pacjenci z obniżoną objętością krążącej krwi (OBKK)

Pacjentom z ryzykiem rozwoju hipotensji tętniczej, np. pacjentom z możliwym zmniejszeniem OBKK, zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu (dawka początkowa candesartanu cilexetilu może wynosić 4 mg dla takich pacjentów).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) zaleca się stopniowe dobieranie dawki leku.

Lek złożony Kasark® N jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby o łagodnym i średnim nasileniu zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Lek złożony Kasark® N jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub cholestazą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Doustnie.

Lek złożony Kasark® N można przyjmować niezależnie od posiłku.

Biodostępność candesartanu nie zależy od przyjęcia posiłku.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego związku między hydrochlorothiazidem a przyjmowaniem posiłku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kasark® N u dzieci (od urodzenia do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

Ze względu na analizę farmakologiczną, głównym objawem przedawkowania candesartanu cilexetilu może być hipotensja tętnicza objawowa i zawroty głowy. W pojedynczych przypadkach przedawkowania (do 672 mg candesartanu cilexetilu) pacjenci odzyskiwali zdrowie bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorothiazidu jest ostra utrata płynów i elektrolitów. Mogą również występować takie objawy, jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmie komorowe, osłabienie/zaburzenia świadomości oraz drgawki mięśniowe.

Leczenie

Brak konkretnych informacji dotyczących postępowania z pacjentami po przedawkowaniu leku złożonego Kasark® N. Jednakże w przypadku przedawkowania zaleca się poniższe działania.

W odpowiednich wskazaniach należy wywołać wymioty lub przeprowadzić przemywanie żołądka. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej objawowej należy rozpocząć leczenie objawowe i kontrolować podstawowe parametry stanu organizmu. Pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej z nieco uniesionymi kończynami dolnymi. Jeśli to nie wystarcza, należy zwiększyć objętość osocza krwi poprzez infuzję izotonicznego roztworu soli. Należy sprawdzić i w razie potrzeby skorygować stężenie elektrolitów w surowicy i równowagę kwasowo-zasadową. Jeśli powyższe działania nie są skuteczne, można podać sympatomietyki.

Candesartanu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Nie wiadomo również, jaka część hydrochlorothiazidu jest usuwana w trakcie hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Zgodnie z danymi z kontrolowanych badań klinicznych, przy stosowaniu kombinacji candeksylotu cyloksetylu/hydrochlorothiazidu reakcje niepożądane były łagodne i przejściowe. Przerywanie terapii w trakcie badania z powodu działań niepożądanych było podobne przy stosowaniu kombinacji candeksylotu cyloksetylu/hydrochlorothiazidu (2,3–3,3 %) i placebo (2,7–4,3 %).

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, przy stosowaniu leku złożonego z candeksylotu cyloksetylu/hydrochlorothiazidu reakcje niepożądane były takie same, jak przy stosowaniu candeksylotu cyloksetylu i/lub hydrochlorothiazidu.

W tabeli 1 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane przy stosowaniu candeksylotu cyloksetylu, zgodnie z danymi z badań klinicznych oraz doświadczeniem pozarejestracyjnym. W uogólnionej analizie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reakcje niepożądane określono na podstawie ich częstości przy stosowaniu candeksylotu cyloksetylu, która była przynajmniej o 1 % wyższa niż przy stosowaniu placebo.

Stosuje się następującą klasyfikację częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1.

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii hydrochlorotiazydem, zazwyczaj w dawkach 25 mg lub wyższych.

Tabela 2.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Niemelanomowy rak skóry: dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulacyjną zależność dawkowo-skutkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem niemelanomowego raka skóry (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Ze strony dróg oddechowych, narządów śródpiersia i klatki piersiowej: bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. PAT „Kijówmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, Kijów, ul. Saksaganskiego 139.