Casark®N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CASARK®N

Composizione:

sostanze attive: candesartan, hydrochlorothiazide;

1 compressa contiene candesartan cilexetil, calcolato come sostanza al 100% — 16 mg, hydrochlorothiazide, calcolato come sostanza al 100% — 12,5 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di mais; carmellosa di calcio; idrossipropilcellulosa; polietilenglicole (PEG 8000); stearato di magnesio; ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore dal rosa chiaro al rosa, forma rotonda, biconvesse. È ammessa la presenza di inclusioni di colore più intenso.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparazioni combinate di inibitori dell'angiotensina II.

Blocchi dei recettori dell'angiotensina II e diuretici. Candesartan e diuretici.

Codice ATC C09D A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella patofisiologia dell'ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Essa è inoltre coinvolta nella patogenesi dell'ipertrofia degli organi e del danno d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la costrizione vascolare, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'omeostasi idrosalina e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Il candesartan cilexetile è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo candesartan mediante idrolisi esterea complessa durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II con un forte legame e una lenta dissociazione da questi. Non possiede attività agonista.

Il candesartan non influenza l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) né altri sistemi enzimatici, tipicamente associati all'uso di inibitori dell'ECA, poiché non ha effetto sulla degradazione delle chinine né su altre sostanze come la sostanza P. Gli antagonisti dell'angiotensina II praticamente non causano tosse. Il candesartan non si lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici. L'antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP).

I dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con 1.430.833 e 172.462 pazienti rispettivamente nei gruppi di controllo. L'assunzione di idroclorotiazide in dosi elevate (cumulativa ≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (RRa) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-effetto cumulativo sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha mostrato un possibile rapporto tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (CCS) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 casi della popolazione di controllo mediante una strategia di campionamento del rischio. È stato dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente con un RRa aggiustato che variava da 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6) a un RRa di 3,9 (3,0–4,9) per una dose cumulativa elevata (~25.000 mg) e un RRa di 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione «Particolari di impiego»).

L'effetto del candesartan cilexetile alla dose di 16 mg una volta al giorno sulla morbilità e mortalità cardiovascolare è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su pazienti anziani con ipertensione arteriosa lieve o moderata. I pazienti assumevano candesartan o placebo, con l'aggiunta di altri agenti antipertensivi se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari significativi. L'idroclorotiazide blocca il riassorbimento del sodio, principalmente nei tubuli renali distali, favorendo l'escrezione di sodio, cloruro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene riassorbito in misura maggiore. L'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il liquido extracellulare, diminuendo la portata cardiaca e la pressione arteriosa. Con una terapia prolungata, la riduzione della resistenza periferica contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Studi clinici hanno dimostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di malattia cardiovascolare e mortalità.

Il candesartan e l'idroclorotiazide hanno un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il candesartan in combinazione con idroclorotiazide determina una riduzione efficace e prolungata della pressione arteriosa senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati riportati dati su ipotensione grave o eccessiva dopo la prima dose né sul sindrome da sospensione. Dopo una singola dose di candesartan in combinazione con idroclorotiazide, l'inizio dell'effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la riduzione ottimale della pressione arteriosa viene raggiunta entro quattro settimane e si mantiene con un trattamento prolungato. Il candesartan in combinazione con idroclorotiazide, assunto una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della pressione arteriosa per > 24 ore con una piccola differenza tra gli effetti massimo e minimo tra le somministrazioni. L'efficacia del candesartan in combinazione con idroclorotiazide non dipende dall'età o dal sesso dei pazienti.

In uno studio, il candesartan in combinazione con idroclorotiazide alla dose di 16 mg/12,5 mg una volta al giorno ha determinato una maggiore riduzione della pressione arteriosa e un controllo più elevato in un numero significativamente maggiore di pazienti rispetto alla combinazione losartan/idroclorotiazide alla dose di 50 mg/12,5 mg una volta al giorno.

È stato osservato che la frequenza degli effetti indesiderati, in particolare la tosse, era inferiore con il candesartan in combinazione con idroclorotiazide rispetto al trattamento con combinazioni di inibitori dell'ECA e idroclorotiazide.

Attualmente non sono disponibili dati sull'uso di candesartan cilexetile/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, disfunzione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca congestizia o in seguito a infarto miocardico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetile. Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetile si trasforma nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è del 40%. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa. La concentrazione di candesartan nel plasma aumenta linearmente con l'aumento delle dosi nell'intervallo terapeutico. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del candesartan in base al sesso. L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Il candesartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume di distribuzione apparente del candesartan è di 0,1 l/kg.

L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70%. L'assunzione di cibo migliora l'assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può essere ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca e edemi marcati.

Il legame dell'idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Candesartan cilexetile. Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e nella bile e solo in piccola parte è metabolizzato dal fegato (CYP2C9). Gli studi disponibili sull'interazione indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. L'emivita di eliminazione del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazioni ripetute. L'emivita di eliminazione del candesartan dopo assunzione di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide rimane invariata. Viene osservato un aumento dell'AUC (15–18%) e della Cmax (23–24%) del candesartan quando somministrato in associazione con idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare all'uso di candesartan in combinazione con idroclorotiazide, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica accumulo aggiuntivo di candesartan dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e la clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di una dose di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene eliminata principalmente in forma immodificata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'emivita terminale è di 8 ore. Circa il 70% della dose assunta per via orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. L'emivita di eliminazione dell'idroclorotiazide rimane invariata quando somministrata in combinazione con candesartan cilexetile. Non si verifica accumulo aggiuntivo di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti

Candesartan cilexetile. Negli individui anziani (oltre i 65 anni), la Cmax e l'AUC del candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e l'80% rispetto ai soggetti più giovani. Tuttavia, la risposta della pressione arteriosa e la frequenza degli effetti indesiderati dopo l'assunzione di candesartan in combinazione con idroclorotiazide sono simili nei pazienti giovani e negli anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, la concentrazione massima e l'AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e il 70% dopo somministrazioni multiple, mentre l'emivita di eliminazione rimane invariata. Le variazioni corrispondenti nei pazienti con insufficienza renale grave sono di circa il 50% e il 110%. L'emivita terminale del candesartan era circa il doppio nei pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi era simile a quella dei pazienti con insufficienza renale grave.

L'AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi era simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento dell'AUC del candesartan del 23% in uno studio e dell'80% in un altro studio. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Idroclorotiazide. L'emivita terminale dell'idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente, o ai derivati sulfanilammidici (l'idroclorotiazide è un derivato delle sulfanilammidi).

Periodo di gravidanza e allattamento.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Grave insufficienza epatica e/o ostruzione biliare.

Ipopotassiemia persistente o ipercalcemia.

Gotta.

La combinazione di candesartan con idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] <60 ml/min/1,73 m²) che assumono medicinali contenenti aliskiren (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I medicinali utilizzati negli studi clinici di farmacocinetica comprendono warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. Secondo i risultati di questi studi, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

L'effetto di deplezione del potassio indotto dall'idroclorotiazide può essere potenziato da altri medicinali associati alla perdita di potassio e allo sviluppo di ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici potassio-urici, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico, steroidi, ormone adrenocorticotropo [ACTH]).

L'uso concomitante del medicinale combinato Casark®N con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare la concentrazione sierica di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio. In caso di necessità, è consigliabile monitorare i livelli di potassio (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

L'ipopotassiemia indotta dai diuretici e l'ipomagnesiemia creano condizioni favorevoli per possibili effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e dei farmaci antiaritmici. Pertanto si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio quando Casark®N viene somministrato concomitantemente a tali medicinali, nonché con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciacemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difenamidolo, eritromicina IV, alofantine, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinpocetina IV).

L'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o con idroclorotiazide è stato associato a casi di aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e di tossicità. Un effetto analogo è stato osservato anche con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII). Non è raccomandato l'uso concomitante di candesartan e idroclorotiazide con litio. Se tale combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli ARAII sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo.

Come nel caso degli inibitori dell'ACE, l'uso concomitante di ARAII e FANS può comportare un aumento del rischio di deterioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, nonché un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta cronica. Tale combinazione di medicinali deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

I FANS riducono l'effetto diuresi, natriuresi e antipertensivo dell'idroclorotiazide.

Colestipolo o colestiramina riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto miorilassante non depolarizzante (ad esempio tubocurarina).

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio riducendone l'escrezione. In caso di necessità di somministrazione di integratori di calcio o vitamina D, è necessario monitorare i livelli sierici di calcio e regolare la dose in modo appropriato.

I diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossido.

I farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali dell'amantadina.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

L'assunzione concomitante di alcol, barbiturici o anestetici può aggravare l'ipotensione ortostatica.

L'uso di diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. È necessario un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti, compresa l'insulina. Il metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'azione dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può causare una riduzione della risposta arteriosa ad amine pressorie (come l'adrenalina), ma non è sufficiente a escludere l'effetto pressorio.

L'idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

L'uso concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gotta.

L'uso concomitante di baclofen, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l'effetto antipertensivo e indurre ipotensione arteriosa.

Secondo i dati degli studi clinici, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che si verifica con l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di effetti avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Tale effetto è dovuto al duplice blocco del RAAS; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se l'impiego di una terapia con duplice blocco è strettamente necessario, questa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata contemporaneamente una terapia con inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti che assumono il medicinale combinato Casark®N, si possono osservare alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Trapianto renale

I dati clinici sull'uso del medicinale Casark®N nei pazienti sottoposti a trapianto renale sono insufficienti.

Stenosi dell'arteria renale

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un rene unico, l'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARAII), può aumentare i livelli ematici di urea e di creatinina sierica.

Diminuzione del volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti con riduzione del VEC e/o ipovolemia può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, come osservato con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale Casark®N finché tale condizione non sia stata corretta.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, nei pazienti trattati con ARAII, può svilupparsi ipotensione arteriosa dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, in caso di grave ipotensione arteriosa, può essere necessario somministrare liquidi endovenosi e/o vasopressori.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, i diuretici tiazidici devono essere usati con cautela poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare lo sviluppo di coma epatico. Non esistono dati clinici sull'uso del medicinale Casark®N nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nell'uso nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa dell'aorta o della valvola mitrale o con miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l'uso del medicinale combinato Casark®N non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

I livelli sierici degli elettroliti devono essere monitorati periodicamente. L'uso di diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, può causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e possono causare episodi di lieve aumento della concentrazione sierica di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. In tal caso, l'uso di diuretici tiazidici deve essere sospeso fino a quando non si effettua uno studio della funzionalità della paratiroide.

L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. In associazione con il candesartan cilexetile, questo effetto dell'idroclorotiazide è meno evidente. Il rischio di ipokaliemia può essere maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi elevata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Tossicità respiratoria acuta

Casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'idroclorotiazide deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato ai pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

L'uso di candesartan cilexetile può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o alterazioni della funzionalità renale. L'uso concomitante del medicinale combinato Casark®N con inibitori dell'ACE, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio. Se necessario, deve essere effettuato un monitoraggio del potassio sierico.

I diuretici tiazidici aumentano anche l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino

L'uso di diuretici tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. Può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è associato all'uso di diuretici tiazidici. Tuttavia, con dosi contenute nel medicinale combinato Casark®N, gli effetti osservati sono stati solo minimi. I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e possono indurre attacchi di gotta in pazienti predisposti.

Sensibilizzazione alla luce

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilizzazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree della pelle esposte alla luce solare o a radiazioni UV artificiali.

Carcinoma della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro oncologico nazionale danese, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma della pelle non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] con l'uso di dosi cumulative elevate di idroclorotiazide.

La fotosensibilizzazione indotta dall'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo probabile dello sviluppo di NMSC.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I sulfonamidi o i derivati del gruppo sulfanilamide possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un brusco calo dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento farmacologico o chirurgico d'urgenza. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia ai sulfamidici o alla penicillina in anamnesi.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma della pelle non melanoma; si raccomanda inoltre di effettuare controlli cutanei periodici per individuare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di sviluppare carcinoma della pelle, si raccomanda ai pazienti di adottare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, di proteggere adeguatamente la pelle. In caso di comparsa di lesioni cutanee sospette, è necessario effettuare immediatamente un esame, compresi esami istologici del materiale bioptico. Nei pazienti con anamnesi di NMSC, potrebbe essere opportuno rivedere l'uso di idroclorotiazide (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Condizioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza renale primaria, compresa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli ARAII, è stato associato allo sviluppo di ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, più raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto miocardico o ictus.

Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in presenza che in assenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, ma sono più probabili nei pazienti con queste condizioni.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati segnalati casi di esacerbazione o insorgenza di lupus eritematoso sistemico.

L'effetto antipertensivo del medicinale Casark®N può essere potenziato dall'uso concomitante di altri farmaci ipotensivi.

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, non deve essere somministrato ai pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza congenita della lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gravidanza

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere assunti durante la gravidanza. Tranne nei casi in cui la terapia con ARAII sia necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di sostituire questi farmaci con alternative antipertensive con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'assunzione di ARAII deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Uso in gravidanza e allattamento

I dati disponibili sull'uso del medicinale Casark®N in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il farmaco viene assunto durante il I trimestre. Nell'uomo, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel II trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Casark®N viene assunto durante il II o III trimestre di gravidanza. L'uso durante il II e III trimestre di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia del cranio, ritardo della crescita intrauterina), fino a esiti letali. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture degli arti. Studi sugli animali con candesartan cilexetile hanno dimostrato danni renali nel feto nei periodi avanzati della gravidanza e nei neonati. Tale meccanismo è considerato farmacologicamente mediato attraverso l'azione sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

L'idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico utero-placentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale. Considerando il meccanismo farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre potrebbe peggiorare la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per trattare edemi gestazionali, ipertensione arteriosa gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per trattare l'ipertensione essenziale in donne in gravidanza, tranne in rari casi in cui non sia possibile usare altre terapie.

Alla luce di quanto sopra, Casark®N è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l'uso del medicinale Casark®N deve essere interrotto.

Non è noto se il candesartan cilexetile passi nel latte materno, ma a causa del potenziale effetto indesiderato sui neonati allattati al seno, Casark®N non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari, si deve tenere conto del fatto che durante l'uso del medicinale Casark®N possono occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio per il trattamento dell'ipertensione arteriosa

Il dosaggio raccomandato per il medicinale combinato Casark®N è di 1 compressa al giorno.

Si raccomanda di titolare la dose dei singoli componenti (candesartan cilexetile e idroclorotiazide). Nella pratica clinica, si può prendere in considerazione la transizione diretta dalla monoterapia all'assunzione del medicinale combinato Casark®N. Nel passaggio dalla monoterapia con idroclorotiazide, si raccomanda di titolare gradualmente la dose di candesartan cilexetile. Il medicinale combinato Casark®N può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide, oppure con l'associazione di candesartan e idroclorotiazide a dosi inferiori.

L'effetto antipertensivo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con volume plasmatico ridotto

Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio quelli con possibile riduzione del volume circolante (VC), si raccomanda un titolazione graduale della dose di candesartan cilexetile (la dose iniziale di candesartan cilexetile può essere di 4 mg per questi pazienti).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) si raccomanda un'adeguata titolazione posologica.

L'uso del medicinale combinato Casark®N è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica di grado lieve o moderato si raccomanda una titolazione graduale della dose di candesartan cilexetile. L'uso del medicinale combinato Casark®N è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Il medicinale combinato Casark®N può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Non sono disponibili dati riguardo a un'interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del medicinale Casark®N nei bambini (dalla nascita fino ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Sintomi

In base all'analisi farmacologica, la manifestazione principale del sovradosaggio con candesartan cilexetile può essere ipotensione arteriosa sintomatica e vertigini. In singoli casi riportati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile), il paziente si è ripreso senza complicazioni.

La manifestazione principale del sovradosaggio con idroclorotiazide è una rapida perdita di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre verificarsi sintomi come vertigini, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, debolezza/stato mentale alterato e crampi muscolari.

Trattamento

Non esistono informazioni specifiche sulla gestione dei pazienti in caso di sovradosaggio con il medicinale combinato Casark®N. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, si suggeriscono le seguenti misure.

Se indicato, indurre il vomito o praticare lo svuotamento gastrico. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, si deve iniziare un trattamento sintomatico e monitorare i parametri vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori leggermente sollevati. Se ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico mediante infusione di soluzione salina isotonica. È necessario controllare e, se necessario, correggere i livelli sierici di elettroliti e l'equilibrio acido-base. Se le misure sopra indicate non fossero sufficienti, si possono somministrare simpaticomimetici.

Il candesartan non può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide possa essere rimosso tramite emodialisi.

Effetti indesiderati

Secondo i dati degli studi clinici controllati, quando è stata utilizzata la combinazione di candesartan cilexetile/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L'interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è stata simile con la combinazione candesartan cilexetile/idroclorotiazide (2,3–3,3%) e con il placebo (2,7–4,3%).

In base ai dati degli studi clinici, quando è stato utilizzato il medicinale combinato candesartan cilexetile/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con candesartan cilexetile e/o idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate con candesartan cilexetile, secondo i dati degli studi clinici e l'esperienza post-commercializzazione. Nell'analisi aggregata dei dati degli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, le reazioni avverse sono state definite sulla base della loro frequenza con candesartan cilexetile, risultata almeno dell'1% superiore rispetto al placebo.

Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con idroclorotiazide, generalmente a dosi di 25 mg o superiori.

Tabella 2.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Cancro della pelle non melanoma: i dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di CNP (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Apparato respiratorio, organi del mediastino e torace: molto raramente: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale tramite il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.