Karboplatyna Medak

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KARBOPLATYNA MEDAK (CARBOPLATIN MEDAC)

Skład:

substancja czynna: carboplatin;

1 ml koncentratu zawiera karboplatynę 10 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub bladożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATC L01X A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Karboplatyna – lek przeciwnowotworowy, który jest nieorganicznym związkiem kompleksowym platyny. Działanie przeciwnowotworowe karboplacyny jest porównywalne do działania cisplatyny wobec szerokiego spektrum nowotworów niezależnie od ich lokalizacji.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania przeciwnowotworowego karboplacyny wiąże się z hamowaniem syntezy kwasów nukleinowych, co prowadzi do śmierci komórki. Zdolność leku do powodowania regresji guzów pierwotnych i przerzutów wiązana jest również z jego wpływem na układ odpornościowy organizmu.

Badania analizujące wiązanie DNA wykazały jakościową podobieństwo mechanizmów działania karboplacyny i cisplatyny. Karboplatyna, podobnie jak cisplatyna, powoduje zmiany w konformacji supernawinięcia DNA, co związane jest z efektem skrócenia DNA. Powoduje również tworzenie wiązań międzyniciowych i wewnątrzniciowych w DNA.

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Stężenia karboplacyny oraz wolnej platyny w osoczu krwi po podaniu dożylnym maleją zgodnie z kinetyką dwufazową. Początkowy okres półwydalenia wolnej platyny wynosi około 1–2 godziny, a okres terminalny półwydalenia wynosi 3–6 godzin; ogólna platyna charakteryzuje się podobnym początkowym okresem półwydalenia, jednak jej okres terminalny półwydalenia jest dłuższy (około 24 godziny). Przy powtarzanym podawaniu dawek przez cztery dni z rzędu nie obserwuje się akumulacji platyny w osoczu krwi. Oколо 87% platyny w osoczu krwi wiąże się z białkami w ciągu 24 godzin po podaniu.

Wydalanie.

Karboplatyna wydala się z moczem, przy czym w ciągu 24 godzin wydala się około 70% podanej platyny. Większa część substancji wydala się w pierwszych 6 godzinach.
Ogólny i nerkowy klirens wolnej, ultrafiltrabilnej platyny koreluje ze stopniem filtracji kłębuszkowej, ale nie z wydzielaniem kanalikowym.

Linowość/nielinowość.

Po podaniu karboplacyny istnieje zależność liniowa między dawką a stężeniem ogólnej oraz wolnej ultrafiltrabilnej platyny w osoczu. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” dla ogólnej platyny również wykazuje zależność liniową od dawki przy klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak nabłonkowy jajnika i drobnokomórkowy rak płuca – w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na karboplatynę lub inne związki platyny.
• Wcześniejsze ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), z wyjątkiem przypadków, gdy według lekarza i pacjenta możliwe korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).
• Ciężka mielosupresja.
• Guzy krwawiące.
• Niedawna znaczna utrata krwi.
• Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce.
• Pacjenci z ciężką reakcją alergiczną na składniki zawierające platynę w wywiadzie.
• Karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

Środki ostrożności.

Leczenie karboplatyną należy prowadzić pod nadzorem onkologa posiadającego doświadczenie w pracy z lekami cytostatycznymi, w warunkach szpitalnych, gdy dostępne są środki do odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta. Zakłady diagnostyczne i terapeutyczne powinny być łatwo dostępne w celu leczenia oraz zarządzania możliwymi powikłaniami. W przypadku stwierdzenia zaburzeń funkcji szpiku kostnego i/lub nerek lub wątroby należy przerwać stosowanie leku.

Podczas manipulacji z lekiem należy przestrzegać zasad pracy z cytostatykami.

Podczas przygotowywania i podawania roztworu leku, tak jak przy pracy z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zachować ostrożność i używać rękawiczek. W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, a błony śluzowe przemyć wodą.

Przygotowanie leku należy wykonywać w specjalnie do tego przeznaczonym miejscu. Powierzchnię roboczą należy przykryć jednorazowym, wchłaniającym papierem z plastikową podstawą.

Utylizacja materiałów (strzykawek, igieł, cieczy itp.), które były używane do przygotowania cytostatyku, musi odbywać się z szczególną ostrożnością i z zachowaniem środków bezpieczeństwa.

Niezużyte resztki leku lub odpady należy zniszczyć zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi usuwania odpadów toksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Karboplatynę stosuje się najczęściej w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi o podobnym działaniu cytotoksycznym. W takich przypadkach może wystąpić działanie addytywne toksyczności.

W połączeniu z innymi mielosupresyjnymi lekami istnieje możliwość nasilenia działania karboplatyny i/lub dodatkowo podanych leków na szpik kostny. U pacjentów otrzymujących współbieżne leczenie innymi nefrotoksycznymi substancjami istnieje większe prawdopodobieństwo bardziej nasilonej i długotrwałej mielotoksyczności z powodu obniżenia klirensu nerkowego karboplatyny.

Podczas przyjmowania doustnych leków przeciwkrzepliwych należy wzmocnić monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) ze względu na możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi a karboplatyną.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane z szczepionką przeciw żółtej gorączce – ryzyko rozlanego zachorowania po szczepieniu prowadzącego do skutków śmiertelnych.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, wancomycyna, kapreomycyna czy diuretyki, ponieważ wspólne stosowanie może prowadzić do zwiększenia lub nasilenia toksyczności w wyniku wywołanych przez karboplatynę zmian klirensu nerkowego tych leków, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

• Z żywymi osłabionymi szczepionkami (poza szczepionką przeciw żółtej gorączce) – ryzyko choroby systemowej, która może prowadzić do skutków śmiertelnych. Z nieaktywowaną szczepionką (polio).
• Z fenytoiną, fosfifenytoiną.

Fenytoina, fosfifenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczną substancję czynną lub ryzyko toksycznego wzrostu lub utraty skuteczności cytotoksycznej substancji czynnej z powodu zwiększonego metabolizmu fenytoiny w wątrobie.

Podczas jednoczesnego stosowania z poniższymi substancjami należy zachować ostrożność.

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami wykazującymi działanie mielodepresyjne, nefrotoksyczne, neurotoksyczne lub ototoksyczne możliwe jest wzajemne nasilenie efektów toksycznych. Cisplatyna nasila działanie neuro- i ototoksyczne karboplatyny. Należy unikać jednoczesnego przepisywania z antybiotykami aminoglikozydowymi.

• Cyklosporyny (również takrolimus i sirolimus) – jednoczesne stosowanie prowadzi do nasilenia immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.
• Związki chelatujące – należy unikać jednoczesnego przyjmowania, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia działania przeciwnowotworowego karboplatyny.

Eksperymentalnie stwierdzono, że karboplatyna działa synergistycznie z etopozydem i winedzyną. Należy unikać kontaktu roztworów karboplatyny z igłami do wstrzykiwań oraz innym sprzętem zawierającym aluminium (podczas kontaktu karboplatyny z aluminium może powstawać osad).

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia

Podczas stosowania karboplatyny należy przestrzegać wytycznych dotyczących stosowania leków cytotoksycznych.

W przypadku ekstrawazacji infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć lokalne leczenie objawowe.

Należy regularnie wykonywać morfologię krwi oraz badania funkcjonalne oceniające czynność nerek i wątroby. W przypadku wystąpienia znacznego zahamowania funkcji szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek czy wątroby należy przerwać leczenie.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali intensywną terapię (szczególnie z zastosowaniem cisplatyny), pacjenci w złym stanie ogólnym lub powyżej 65. roku życia, pacjenci otrzymujący jednocześnie leki nefrotoksyczne, mogą, podobnie jak pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, doświadczać ciężkiej lub długotrwałej mielosupresji. W przypadku tych grup pacjentów dawkowanie początkowe powinno być zmniejszone (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Czas między cyklami leczenia karboplatyną nie powinien być krótszy niż 4 tygodnie.

Toksykologia hematologiczna

Zanotowano przypadki anemii hemolitycznej z obecnością przeciwciał serologicznych na lek u pacjentów leczonych karboplatyną. Wystąpienie takich reakcji może prowadzić do skutku śmiertelnego.

Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia są zależne od dawki i stanowią czynnik ograniczający dawkę podczas leczenia.

Podczas leczenia karboplatyną oraz po jego zakończeniu konieczne jest częste monitorowanie parametrów krwi obwodowej. W przypadku wystąpienia toksyczności leczenie karboplatyną należy przerwać do czasu normalizacji wskaźników. U pacjentów otrzymujących monoterapię karboplatyną maksymalne obniżenie wskaźników występuje średnio w 21. dniu, a w ramach terapii skojarzonej – w 15. dniu. Cykl leczenia karboplatyną nie powinien być powtarzany do czasu normalizacji liczby leukocytów i płytek krwi (czyli do poziomu 2000 leukocytów/mm³ i 100 000 płytek/mm³). Podanie karboplatyny powoduje trombocytopenię, leukopenię i anemię. Anemia, która występuje, jest częsta i kumulatywna, w niektórych przypadkach może wymagać przetaczania krwi.

Ciężkość mielosupresji, szczególnie trombocytopenii, wzrasta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, w szczególności cisplatyną, i/lub mają zaburzoną czynność nerek. Początkowe dawki karboplatyny dla tych grup pacjentów powinny być odpowiednio zmniejszone. Terapię skojarzoną z zastosowaniem iniekcji karboplatyny i innych środków mielosupresyjnych należy bardzo starannie planować pod względem dawek i harmonogramu, aby zminimalizować niepożądane efekty addytywne. Efekty mielosupresyjne mogą mieć charakter kumulatywny w przypadku współistniejącej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i trwałą mielosupresją są w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań infekcyjnych, w tym zakończonych śmiercią. W przypadku wystąpienia takich skutków należy natychmiast przerwać terapię karboplatyną.

Aby zminimalizować efekty addytywne, konieczne jest bardzo staranne planowanie terapii skojarzonej obejmującej karboplatynę i inne substancje mielosupresyjne, szczególnie pod względem dawkowania i harmonogramu leczenia.

Pacjenci, u których występuje ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego, mogą wymagać wspomagającego leczenia transfuzyjnego. Stałe monitorowanie możliwych efektów toksycznych podczas leczenia karboplatyną jest obowiązkowe. Przed rozpoczęciem każdego cyklu terapii karboplatyną należy przeprowadzić badanie neurologiczne w celu wykrycia objawów neurotoksyczności.

Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej promyelocytowej białaczki oraz zespołu mielodysplastycznego (ZMD)/ostrą białaczkę szpikową (OBS) kilka lat po terapii karboplatyną i innych metodach przeciwnowotworowych.

Zespół hemolityczno-uremiczny (ZHU)

Zespół hemolityczno-uremiczny (ZHU) jest grożącym życiu niepożądany efektem ubocznym. Podawanie karboplatyny należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny surowicy, azotu moczanego lub lakto dehydrogenazy. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu terapii i może wymagać dializy.

Reakcje alergiczne

Podczas stosowania karboplatyny czasem występują reakcje alergiczne, np. rumień, gorączka bez widocznej przyczyny i świąd. W niektórych przypadkach wystąpiła anafilaksja, obrzęk Quinckego i reakcje anafilaktoidealne, w tym skurcz oskrzeli, pokrzywka i obrzęk twarzy, bardzo rzadko leczenie kończyło się śmiercią. Należy natychmiast przerwać leczenie i rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. Reakcje są podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu innych leków zawierających związki platyny. Mogą one wystąpić kilka minut po podaniu leku. Częstość reakcji alergicznych może wzrastać w związku z wcześniejszym narażeniem na leki zawierające związki platyny, nawet jeśli reakcje te obserwowano tylko po zastosowaniu karboplatyny.

Pacjentów z reakcjami alergicznymi na inne związki platyny w wywiadzie należy kontrolować pod kątem objawów alergicznych i przeprowadzać leczenie wspomagające, w tym podawanie leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i/lub glikokortykosteroidów. Dalsze stosowanie karboplatyny w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych jest przeciwwskazane. Zarejestrowano krzyżowe reakcje nadwrażliwości, które postępowały do zespołu Kounisa (ostry alergiczny skurcz tętnic wieńcowych, który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego, patrz rozdział „Efekty niepożądane”) z wszystkimi związkami platyny, czasem zakończone śmiercią.

Toksykologia nerek i wpływ na czynność wątroby

Karboplatyna może prowadzić do zaburzeń czynności nerek i wątroby. Bardzo wysokie dawki karboplatyny (przekraczające zalecaną dawkę pięciokrotnie w ramach monoterapii) doprowadziły do ciężkich zaburzeń czynności wątroby i nerek. Do chwili obecnej nie ustalono, czy odpowiednia hiperhydratacja może przeciwdziałać temu wpływowi na czynność nerek. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby o umiarkowanym lub ciężkim stopniu konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Częstość i ciężkość nefrotoksyczności może wzrastać u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek przed leczeniem karboplatyną. Nie wiadomo, czy odpowiedni program hiperhydratacji może przeciwdziałać temu efektowi, ale przy obecności umiarkowanych zmian czynności nerek należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię.

U pacjentów z ograniczoną czynnością nerek już przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną efekt nefrotoksyczny może występować częściej i mieć cięższy przebieg. Ponadto, zaburzenia czynności nerek są bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których podczas stosowania cisplatyny wystąpiła nefrotoksyczność. Chociaż obecnie nie ma danych klinicznych wskazujących na nasilenie efektu nefrotoksycznego, nie zaleca się łączenia karboplatyny z aminoglikozydami ani innymi substancjami nefrotoksycznymi.

U pacjentów z ograniczoną czynnością nerek należy kontrolować parametry czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i podczas jego trwania.

Działanie mielosupresyjne karboplatyny w znacznym stopniu zależy od jego klirensu nerkowego.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek działanie karboplatyny na układ krwiotwórczy jest bardziej wyrażone i dłuższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dlatego terapię karboplatyną u tej grupy ryzyka należy prowadzić z dużą ostrożnością.

Dla tych grup pacjentów dawkowanie początkowe należy zmniejszyć (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Choroba wątrobowo-żylowa (VOD)

Zgłaszano przypadki obturacji żył wątrobowych (zespół obturacji zatok wątrobowych), niektóre zakończone śmiercią. Należy kontrolować pacjentów pod kątem objawów i oznak zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnej, które prawdopodobnie nie są wynikiem przerzutów do wątroby.

Toksykologia neurologiczna

Należy regularnie przeprowadzać badania neurologiczne i kontrolować słuch – przede wszystkim u pacjentów przyjmujących wysokie dawki karboplatyny.

Pacjentów należy poinformować o możliwości trwałych objawów neuropatii obwodowej po zakończeniu cyklu leczenia. Lokalne, umiarkowane parestezje z zaburzeniami funkcji mogą występować do 3 lat po zakończeniu leczenia w schemacie leczenia adiuwantowego.

Częstość występowania obwodowej toksyczności neurologicznej wzrasta u pacjentów powyżej 65. roku życia oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie lekami zawierającymi związki platyny lub wcześniej otrzymywali cisplatynę lub inne leki działające negatywnie na słuch.

Zaburzenia wzroku, w tym utrata wzroku, zostały zarejestrowane po podaniu iniekcji karboplatyny w dawkach wyższych niż zalecane u pacjentów z niewydolnością nerek. Wzrok odzyskuje się całkowicie lub w znacznym stopniu po przerwaniu terapii. Monitorowanie i badanie neurologiczne należy przeprowadzać regularnie.

Toksykologia przewodu pokarmowego

Karboplatyna powoduje wymioty. Częstość i ciężkość wymiotów można zmniejszyć poprzez wstępną terapię lekami przeciwwymiotnymi lub ciągłą infuzję karboplatyny przez 24 godziny, lub poprzez infuzję oddzielnych dawek przez 5 dni zamiast jednorazowej infuzji. Selektywne inhibitory receptorów serotonergicznych typu 3 (5-HT3) (np. ondansetron) lub zastępcze benzamidy (np. metoklopramid) mogą być szczególnie skutecznymi lekami przeciwwymiotnymi, a u pacjentów z opornym lub ciężkim efektem wymiotnym można rozważyć terapię skojarzoną.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOET)

Zarejestrowano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOET) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. ZOET jest rzadkim, odwracalnym po przerwaniu leczenia, szybko postępującym schorzeniem neurologicznym i może obejmować napady padaczkowe, nadciśnienie, ból głowy, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. Rozpoznanie ZOET potwierdza się wynikami badań mózgu, głównie z wykorzystaniem MRI (rezonansu magnetycznego).

Zespół lizy nowotworu (ZLN)

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki zespołu lizy nowotworu (ZLN) u pacjentów leczonych karboplatyną lub kombinacją karboplatyny z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Należy kontrolować stan pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju ZLN, tj. tych z nowotworami o wysokiej proliferacji komórek, o dużej objętości guza i pacjentów o wysokiej wrażliwości na środki cytotoksyczne, oraz podejmować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Podczas stosowania terapii skojarzonej karboplatyną i cyklofosfamidem pacjenci w podeszłym wieku byli bardziej skłonni do rozwoju ciężkiej trombocytopenii niż młodsze osoby.

Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek jest często zmniejszona, należy uwzględnić ten czynnik przy przepisywaniu dawki leku (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dawkowanie karboplatyny

Oznaczenie szybkości filtracji kłębuszkowej metodą Cockcrofta–Gaulta, które ma duże znaczenie terapeutyczne, w niektórych podgrupach (np. wiek 40–59 lat lub wskaźnik masy ciała (BMI) 20–25) należy przeprowadzać metodami standardowymi, tj. inuliną, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–iotalamatem lub johexolem, jeśli to możliwe.

Inne

Stosowanie szczepionek żywych lub osłabionych żywych szczepionek u pacjentów z zaburzeniem układu odpornościowego podczas chemioterapii, w tym z zastosowaniem karboplatyny, może prowadzić do rozwoju ciężkich infekcji, czasem zakończonych śmiercią. Z tego powodu należy unikać szczepień żywymi szczepionkami podczas leczenia karboplatyną. Szczepionki nieżywe lub inaktywowane można stosować, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być obniżona (patrz również rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Brak danych dotyczących badań potencjału kancerogennego karboplatyny. Istnieją jednak doniesienia o działaniu kancerogennym substancji o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie środki zapobiegające ciążeniu. Mężczyźni również powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, ponieważ chromosomy w plemnikach człowieka mogą być uszkodzone z powodu potencjału mutagennego karboplatyny. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się konsultację w sprawie zamrożenia nasienia. Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z karboplatyną.

Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi może pomóc w zmniejszeniu częstości i ciężkości nudności i wymiotów wywołanych karboplatyną.

Podczas leczenia bardzo wysokimi dawkami karboplatyny obserwowano przypadki uszkodzeń hepatotoksycznych związanych z uszkodzeniami nefrotoksycznymi.

Podczas przygotowywania i podawania karboplatyny nie wolno stosować narzędzi zawierających aluminium (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karboplatyny u dzieci i nastolatków nie zostały ustalone.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Karboplatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest w czasie ciąży. Karboplatyna wykazała działanie embriotoksyczne i teratogenne w badaniach na szczurach, które otrzymywały lek w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Jeśli konieczne jest zastosowanie w czasie ciąży, należy poinformować pacjentkę o ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Nie jest w pełni ustalone, czy karboplatyna lub jej metabolity zawierające platynę przenikają do mleka matki. Jednakże ze względu na możliwość poważnych niepożądanych reakcji u niemowląt w przypadku stosowania mleka matki, karmienie piersią podczas leczenia karboplatyną należy przerwać (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Wpływ na płodność

Karboplatyna jest genotoksyczna, dlatego pacjenci w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyznom przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną zaleca się kriokonserwację nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność, dlatego w czasie leczenia lekiem nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. W zależności od indywidualnej wrażliwości karboplatyna może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Karboplatyna Medak przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnej po rozcieńczeniu.

Doroślim pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni, przy warunku prawidłowej funkcji nerek, wstrzykuje się karboplatynę w dawce 400 mg/m² powierzchni ciała w formie krótkich wlewu dożylnych (trwających 15–60 minut).

Dawki można również obliczyć za pomocą wzoru Calverta, w oparciu o wartość filtracji kłębuszkowej (GFR) chorego i pożądaną powierzchnię pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC). Należy zwrócić uwagę, że dawki obliczone według wzoru Calverta wyrażane są w miligramach, a nie w mg/m².

Dawka (mg) = pożądana AUC (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]

Nie stosować wzoru Calverta do obliczania dawek u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejszą długotrwałą terapię następującymi środkami:

• mitomycyna C;
• nitrozomocznik;
• terapia skojarzona doksorubicyną/cyklofosfamidem/cysplatyną;
• terapia skojarzona z 5 lub większą liczbą leków;
• radioterapia ≥ 4500 rad, skoncentrowana na obszarze 20×20 cm lub większym na więcej niż jednym obszarze.

Należy przerwać terapię karboplatyną, jeśli guz nie odpowiada na leczenie, choroba postępuje lub wystąpią nie do przyjęcia działania niepożądane.

Cykle terapii można powtarzać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie przy wartościach krwi: neutrofili nie mniejszych niż 2000/mm³ i płytek krwi nie mniejszych niż 100000/mm³ (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 20–25 % u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak wcześniejsze przeprowadzenie terapii mielosupresyjnej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) oraz niski status funkcjonalny (ECOG–Zubrod 2–4 lub wskaźnik według Karnofskiego poniżej 80 %).

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do pierwszego cyklu leczenia; kolejne dawki należy dostosowywać zgodnie z wynikami cotygodniowych badań krwi.

Zaburzenia funkcji nerek

Optymalne stosowanie wstrzykiwań karboplatyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wymaga odpowiedniego dostosowania dawki oraz ciągłej obserwacji parametrów hematologicznych i funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkiej formy mielosupresji.

Częstotliwość ciężkiej formy leukopenii, neutropenii lub trombocytopenii utrzymywała się na poziomie około 25% przy zastosowaniu następujących zaleceń dotyczących dawkowania:

U pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 30 ml/min przed rozpoczęciem terapii karboplatyną należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wstrzykiwania karboplatyny u pacjentów z klirem kreatyniny 15 ml/min lub mniej, aby sformułować rekomendacje dotyczące leczenia.

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą pierwszego cyklu leczenia. Dalsze dawki należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta i akceptowalnego poziomu mielosupresji.

Terapia kombinowana

Stosowanie karboplatyny w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w każdym przypadku wymaga dostosowania dawki i powinno być ustalone zgodnie z reżimem i harmonogramem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Populacja pediatryczna

Nie ma wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania karboplatyny u dzieci, dlatego nie istnieją rekomendacje dotyczące dawkowania dla tej grupy wiekowej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki karboplatyny w pierwszym i kolejnych cyklach terapeutycznych należy dostosować w zależności od ogólnego stanu zdrowia pacjentów.

Zalewanie.

Przed podaniem lek należy rozcieńczyć 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu do stężenia 0,5 mg/ml.

Rozcieńczony roztwór jest stabilny przez 24 godziny podczas przechowywania w lodówce (4°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy podawać natychmiast.

Karboplatyna może reagować z aluminium, tworząc czarny osad. Nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników ani zestawów do dożylnej infuzji zawierających części z aluminium, które mogą mieć kontakt z karboplatyną, do przygotowania lub podania leku (patrz sekcja „Niezgodność”). Roztwór należy pobierać bezpośrednio przed zastosowaniem. Dozwolone jest jednorazowe pobranie leku z fiolki. Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad pracy z cytostatykami.

Dzieci.

Brak wystarczających informacji dotyczących stosowania leku w populacji pediatrycznej, dlatego nie należy go stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. W pierwszej fazie badań karboplatynę podawano w dawkach do 1600 mg/m² w jednym cyklu. W tej dawce obserwowano groźne dla życia hematologiczne działania niepożądane, takie jak granulocytopenia, trombocytopenia, anemia. Najniższe wartości granulocytów, płytek krwi i hemoglobiny odnotowano w dniach 9–25 (średnio w dniach 12–17). Granulocyty ponownie osiągnęły wartość ≥ 500/µl po 8–14 dniach (średnio po 11 dniach), płytki krwi ponownie osiągnęły wartość ≥ 25 000/µl po 3–8 dniach (średnio po 7 dniach).

Dodatkowo obserwowano następujące niehematologiczne działania niepożądane: zaburzenia funkcji nerek ze zmniejszeniem szybkości filtracji kłębuszkowej o 50 %, neuropatie, ototoksyczność, utratę wzroku, hiperbilirubinemię, mucozyt, biegunkę, nudności i wymioty z bólem głowy, erytremę oraz ciężką infekcję. Zaburzenia słuchu w większości przypadków były krótkotrwałe i odwracalne.

Leczenie przedawkowania.

Nie istnieje specyficzny antydot na leczenie przedawkowania karboplatyny. Możliwe powikłania związane z przedawkowaniem mogą dotyczyć supresji szpiku kostnego oraz zaburzeń funkcji wątroby i nerek. W leczeniu hematologicznych działań niepożądanych skutecznymi środkami mogą być przeszczep szpiku kostnego i transfuzje (płytki krwi, krew).

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje.

Często – powikłania infekcyjne*.

Częstotliwość nieznana – zapalenie płuc.

Dobroczynne nowotwory, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy).

Rzadko – rozwój nawrotów nowotworów (w tym promyelocytarnego leukemia, która pojawiła się po 6 latach od monoterapii karboplatyną i poprzedniej terapii promieniową) obserwowano po zakończeniu monoterapii karboplatyną, jak również po terapii kombinowanej (związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony).

Częstotliwość nieznana – wtórne nowotwory złośliwe związane z leczeniem.

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Bardzo często – trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia.

Często – krwawienie*, powikłania infekcyjne u pacjentów z niskim ogólnym stanem zdrowia (< 1% kończy się śmiercią).

Niezwykle rzadko – gorączkowa neutropenia, sepsa/septyczny wstrząs.

Częstotliwość nieznana – zaburzenia hematopoezy, zespół hemolityczno-uremiczny.

Zapadanie szpiku kostnego może być cięższe i dłuższe u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Mielosupresja jest czynnikiem ograniczającym dawkę w leczeniu karboplatyną. W monoterapii karboplatyną w maksymalnych dawkach tolerowanych trombocytopenia (liczba płytek krwi < 50000/mm³) występuje u 25% pacjentów. Neutropenia (liczba granulocytów < 1000/mm³) występuje u 18% pacjentów. Leukopenia (liczba białych krwinek < 2000/mm³) występuje u 14% pacjentów. Najniższy poziom płytek krwi, granulocytów i leukocytów zwykle osiągany jest w 21. dniu od rozpoczęcia leczenia. Mielosupresja może nasilać się przy terapii kombinowanej karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi.

Toksykologia szpiku kostnego jest cięższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę, u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek oraz u pacjentów z cięższym stanem somatycznym. Te efekty, choć zazwyczaj odwracalne, prowadziły do powikłań infekcyjnych i krwotocznych odpowiednio u 4% i 5% pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia karboplatyny. Wymienione powikłania prowadziły do śmiertelnych skutków u mniej niż 1% pacjentów.

Anemia (poziom hemoglobiny < 8 g/dl) występuje u 15% pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi, a jej nasilenie wzrasta wraz z sumaryczną dawką karboplatyny.

Mielosupresja może być cięższa i dłuższa u chorych z zaburzoną funkcją nerek, którzy wcześniej poddawali się intensywnemu leczeniu, mają niski poziom sprawności oraz u pacjentów powyżej 65 roku życia.

W maksymalnych dawkach tolerowanych karboplatyny podawanych jako lek monoterapeutyczny trombocytopenia z najniższym poziomem płytek krwi poniżej 50 x 10⁹/l występuje u około jednej trzeciej pacjentów. Najniższy poziom zwykle występuje między 14. a 21. dniem, a odbudowa następuje w ciągu 35 dni od rozpoczęcia terapii.

Leukopenia wystąpiła również u około 20% pacjentów, ale jej odbudowa od najniższego poziomu (14–28 dni) może być wolniejsza i zazwyczaj następuje w ciągu 42 dni od rozpoczęcia terapii. Neutropenia z liczbą granulocytów poniżej 1 x 10⁹/l występuje u około jednej piątej pacjentów. Wartości hemoglobiny poniżej 9,5 mg/100 ml obserwowano u 48% populacji z normalnymi wartościami wyjściowymi.

W przypadku monoterapii karboplatyną w zalecanych dawkach i zalecanej częstotliwości podawania mielosupresja jest zazwyczaj odwracalna i niekumulatywna.

Liczba płytek krwi u większości przypadków odbudowuje się w ciągu 35 dni po podaniu leku.

Odbudowa liczby leukocytów zazwyczaj następuje nieco wolniej niż płytek krwi – w ciągu 42 dni po podaniu leku.

Leczenie karboplatyną może być kontynuowane tylko wtedy, gdy liczba płytek krwi wynosi co najmniej 100000 w 1 µl, a liczba leukocytów – co najmniej 4000 w 1 µl. Jeśli liczba komórek jest niższa niż te wartości, terapię należy przerwać do odzyskania normalnych wartości wskaźników (zazwyczaj po 5–6 tygodniach). W ciężkich przypadkach może być konieczne wspomagające leczenie przetaczaniem, transfuzje krwi.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia.

Bardzo rzadko: włóknienie płuc, objawiające się uciskiem w klatce piersiowej i dusznością. Należy to wziąć pod uwagę, jeśli wykluczy się stan nadwrażliwości płuc.

Ze strony układu odpornościowego.

Często – reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka skórna, pokrzywka, zaczerwienienie, gorączka bez widocznych przyczyn lub świąd), reakcje anafilaktyczne, czasem ze śmiertelnymi skutkami, szczególnie w pierwszych minutach po podaniu leku (obrzęk naczynioruchowy, duszność, skurcz oskrzeli, pokrzywka, szok anafilaktyczny, obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, tachykardia).

Reakcje alergiczne na karboplatynę odnotowano u mniej niż 2% pacjentów.

Leczenie objawowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania.

Bardzo często – po leczeniu karboplatyną odnotowano obniżenie poziomu elektrolitów w surowicy krwi (magnezu, potasu, sodu, wapnia), jednak te objawy nie były na tyle poważne, aby wywołać objawy kliniczne lub objawy. W tym zakresie zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii.

Rzadko – anoreksja, hiponatremia.

Częstotliwość nieznana – odwodnienie, zespół lizy guza.

Ze strony układu nerwowego.

Często – neuropatia obwodowa, parestezje, obniżenie odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, zaburzenia węchu i smaku.

Częstotliwość występowania neuropatii obwodowej po leczeniu karboplatyną wynosi 4%. U większości pacjentów neurotoksyczność ogranicza się do parestezji i obniżenia głębokich odruchów ścięgnistych. U pacjentów powyżej 65 roku życia lub po wcześniejszym leczeniu cisplatyną częstotliwość i nasilenie działań ubocznych wzrasta. Parestezje, które występują przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną, spowodowane głównie wcześniejszą terapią cisplatyną, mogą utrzymywać się lub nasilać się w trakcie leczenia karboplatyną.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które często mogą być wyjaśnione jednoczesnym stosowaniem leków przeciwwymiotnych. U 1% pacjentów obserwowano klinicznie istotne zaburzenia czucia (np. zaburzenia wzroku, zmiany smaku). Częstotliwość występowania efektów neurologicznych była wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali karboplatynę w ramach terapii kombinowanej. Może to być związane z wpływem kumulatywnym.

Rzadko – objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (często związane z przyjmowaniem leków przeciwwymiotnych).

Częstotliwość nieznana – zaburzenia naczyniowo-mózgowe*, odwracalny zespół leukoenkefalopatii tylnej (PRES), możliwe halucynacje, niepokój i koszmary senne, encefalopatia.

Ze strony narządów wzroku.

Często – zaburzenia funkcji wzroku. Pojedyncze przypadki utraty wzroku.

Tymczasowe pogorszenie wzroku, w tym czasem tymczasowa utrata wzroku, odnotowano podczas leczenia lekami zawierającymi związki platyny. Te zaburzenia zazwyczaj pojawiają się tylko przy terapii wysokimi dawkami u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Częstotliwość nieznana – zapalenie nerwu wzrokowego.

Ze strony narządów słuchu.

Bardzo często – obniżenie ostrości słuchu wykryto w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz) u 15% pacjentów.

Często – ototoksyczność.

Tylko u 1% pacjentów stwierdzono objawy kliniczne, które głównie objawiały się jako szumy w uszach.

U pacjentów z obniżoną ostrością słuchu w wyniku leczenia cisplatyną zaburzenia słuchu mogą utrzymywać się lub nasilać się. Klinicznie istotna utrata słuchu obserwowana była u dzieci, które otrzymywały wyższe dawki karboplatyny niż zalecane, w połączeniu z innymi lekami powodującymi negatywny wpływ na słuch.

Ze strony serca.

Często – zaburzenia sercowo-naczyniowe*.

Bardzo rzadko – zgłaszano pojedyncze przypadki chorób sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zatorowość), a także chorób naczyniowo-mózgowych (udar mózgu) (związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem karboplatyny nie został ustalony), arytmia. Zarejestrowano pojedyncze przypadki nadciśnienia.

Częstotliwość nieznana – niewydolność serca*, choroba wieńcowa serca (np. zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie serca, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego), zespół Kounisa.

Ze strony naczyń.

Częstotliwość nieznana – zatorowość*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Może wystąpić powikłania krwotoczne.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia.

Często – włóknienie płuc z bólem uciskowym w klatce piersiowej i dusznością, choroby śródmiąższowe płuc, skurcz oskrzeli.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często – wymioty, nudności, ból brzucha.

Wymioty występują u 65% pacjentów, z których u jednej trzeciej przebiegają ciężko. Ponadto, nudności występują u 15% pacjentów. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę, są bardziej skłonni do występowania objawów zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Objawy te zazwyczaj ustępują po zastosowaniu leków przeciwwymiotnych i znikają w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu karboplatyny. U jednej czwartej pacjentów nie występują ani nudności, ani wymioty. Tylko u 1% pacjentów obserwowano wymioty nieodpowiednie na leczenie farmakologiczne. Również 17% pacjentów zgłaszało bóle w obszarze przewodu pokarmowego.

Często – biegunka (8%), zaparcia (6%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przełyku.

Częstotliwość nieznana – zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często – zgłaszano zmiany funkcji wątroby o lekkim lub średnim nasileniu u około jednej trzeciej pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi, którzy otrzymywali leczenie karboplatyną. Fosfataza alkaliczna wzrasta częściej (u 24% pacjentów) niż surowicza glutaminowa oksaloacetatotransaminaza (u 15% pacjentów), aminotransferaza alaninowa w surowicy krwi lub całkowity bilirubina (u 5% pacjentów). Większość odchyleń od normy spontanicznie normalizowała się w trakcie leczenia. U połowy pacjentów zmiany te były głównie łagodne i odwracalne.

W ograniczonej grupie pacjentów, którzy otrzymywali wysokie dawki karboplatyny do wstrzyknięć i po autogennej transplantacji szpiku kostnego, zaobserwowano zaburzenia funkcji wątroby.

Częstotliwość nieznana – ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (w tym ostry martwiczy zapalenie wątroby), które pojawiają się po podaniu wyższych dawek karboplatyny niż zalecane.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często – łysienie, choroby skóry.

Rzadko – odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Częstotliwość nieznana – pokrzywka, wysypka, zaczerwienienie, świąd.

Ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej.

Często – zaburzenia układu ruchu.

Częstotliwość nieznana – osłabienie, mialgie, artrologie.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Bardzo często – toksyczność nerek.

Toksykologia nerek zazwyczaj nie wymaga ograniczenia dawki u pacjentów otrzymujących karboplatynę i nie wymaga środków zapobiegawczych, takich jak nawadnianie dużą objętością płynów lub wymuszone moczowanie. Jednak może wzrastać poziom mocznika we krwi i poziom kreatyniny w surowicy.

Może występować niedostateczność funkcji nerek, określana jako obniżenie klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min. Prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenie nefrotoksyczności może wzrastać u pacjentów, którzy mieli zaburzoną funkcję nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną. Nie wiadomo, czy można przezwyciężyć ten efekt uboczny odpowiednim programem nawadniania, ale w przypadku odchyleń wyników testów nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię karboplatyną. Karboplatyna jest przeciwwskazana pacjentom z klirens kreatyniny < 30 ml/min.

Często – zaburzenia układu moczowo-płciowego, hiperurykemia.

Podczas przyjmowania zwykłych dawek leku nieprawidłowa funkcja nerek rozwijała się rzadko, mimo że wstrzykiwano karboplatynę bez zastosowania nawadniania dużą objętością płynów i/lub wymuszonego moczowania. Zanotowano wzrost poziomu kreatyniny w surowicy krwi u 6% chorych, wzrost azotu mocznika we krwi – u 14%, a kwasu moczowego – u 5% pacjentów. Te zaburzenia były zazwyczaj umiarkowane i odwracalne u około połowy pacjentów. Oznaczenie klirensu kreatyniny okazało się najdokładniejszym testem funkcji nerek u pacjentów otrzymujących wstrzykiwania karboplatyny. 27% pacjentów, którzy mieli wartość wyjściową 60 ml/min lub wyższą, miało obniżenie klirensu kreatyniny podczas terapii wstrzykiwaniami karboplatyny.

Hiperurykemia występuje u około 25% pacjentów. Aby zmniejszyć stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, można stosować allopurinol.

Rzadko – niewydolność funkcji nerek.

Ze strony układu rozrodczego.

Częstotliwość nieznana – azoospermia i amenorea.

Efekty uboczne ogólne i reakcje w miejscu podania.

Często – osłabienie.

Częstotliwość nieznana – gorączka i dreszcze bez widocznych oznak infekcji, ból głowy, niedobór samopoczucia, w miejscu iniekcji mogą wystąpić reakcje, a mianowicie: zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka, martwica w wyniku ekstrawazacji.

Zmiany parametrów laboratoryjnych.

Bardzo często – obniżenie klirensu kreatyniny nerek, wzrost poziomu mocznika we krwi, wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wzrost poziomu aminotransferazy asparaginianowej, zmiany w badaniach wątrobowych, obniżenie poziomu sodu, potasu, wapnia i/lub magnezu we krwi.

Często – wzrost poziomu bilirubiny we krwi, wzrost poziomu kreatyniny we krwi, wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi.

Inne efekty uboczne.

Wtórne ostre nowotwory złośliwe po cytotoksycznej terapii kombinowanej z karboplatyną. Ostra promielocytarna białaczka po 6 latach od monoterapii karboplatyną i poprzedniej terapii promieniowej.

Łysienie, lęk, zapalenie błony śluzowej, osłabienie, niedobór samopoczucia, zaburzenia smaku, stan niepokoju, zmniejszenie masy ciała, tachykardia.

W pojedynczych przypadkach zarejestrowano zespół hemolityczno-uremiczny.

Pojedyncze przypadki chorób sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zatorowość), pojedyncze przypadki udarów. Obserwowano przypadki podwyższenia ciśnienia tętniczego.

*Skutki śmiertelne < 1%, śmiertelne skutki sercowo-naczyniowe < 1%, w tym niewydolność serca, zatorowość i choroby naczyniowo-mózgowe.

Raportowanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 24 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Konsentrat do roztworu do infuzji 10 mg/ml w fiolkach po 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml, 100 ml. Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Medak Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Niemcy

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Niemcy

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Germany