Carboplatino Medac
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARBOPLATINO MEDAC (CARBOPLATIN MEDAC)
Composizione:
Principio attivo: carboplatino;
1 ml di concentrato contiene 10 mg di carboplatino;
Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.
Codice ATC L01X A02.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Carboplatino – agente antineoplastico che rappresenta un composto inorganico complesso del platino. L'attività antineoplastica del carboplatino è paragonabile a quella del cisplatino su un ampio spettro di tumori indipendentemente dalla loro localizzazione.
Meccanismo d'azione.
Il meccanismo della sua azione antineoplastica è associato all'inibizione della sintesi degli acidi nucleici, che porta alla morte cellulare. La capacità del farmaco di indurre regressione delle lesioni tumorali primitive e delle metastasi è inoltre correlata al suo effetto sul sistema immunitario dell'organismo.
Gli studi sull'analisi del legame con il DNA hanno dimostrato una similitudine qualitativa nei meccanismi d'azione tra carboplatino e cisplatino. Il carboplatino, come il cisplatino, induce alterazioni nella conformazione sopravvitata del DNA, associate all'effetto di accorciamento del DNA. Inoltre, induce la formazione di legami crociati intercatena e intracatena nel DNA.
Farmacocinetica.
Distribuzione.
Le concentrazioni plasmatiche di carboplatino e di platino libero dopo somministrazione endovenosa diminuiscono secondo una cinetica bifasica. La semivita iniziale del platino libero è di circa 1–2 ore, mentre la semivita terminale è di 3–6 ore; la platino totale presenta una semivita iniziale simile, ma una semivita terminale più lunga (circa 24 ore). Con somministrazioni ripetute della dose per quattro giorni consecutivi, non si osserva accumulo di platino nel plasma. Circa l'87 % del platino nel plasma si lega alle proteine entro 24 ore dall'assunzione.
Eliminazione.
Il carboplatino viene escreto attraverso le urine con recupero di circa il 70 % del platino somministrato entro 24 ore. La maggior parte della sostanza viene eliminata nelle prime 6 ore.
La clearance totale e renale del platino libero ultrafiltrasbile correla con la velocità di filtrazione glomerulare, ma non con quella tubulare.
Linearità/non linearità.
Dopo somministrazione di carboplatino, esiste una relazione lineare tra dose somministrata e concentrazione plasmatica di platino totale e di platino libero ultrafiltrasbile. L'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo per il platino totale mostra inoltre una dipendenza lineare dalla dose quando la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni
Carcinoma ovarico epiteliale e carcinoma polmonare a piccole cellule – come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al carboplatino o ad altri composti del platino.
- Precedente grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), salvo nei casi in cui, a giudizio del medico e del paziente, i potenziali benefici del trattamento superino i rischi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
- Grave mielosoppressione.
- Tumori emorragici.
- Recentemente avvenuta perdita ematica significativa.
- Somministrazione contemporanea con vaccino contro la febbre gialla.
- Pazienti con anamnesi di grave reazione allergica a componenti contenenti platino.
- Allattamento al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).
Misure precauzionali particolari
Il trattamento con carboplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto nell'uso di sostanze citostatiche, in un ambiente ospedaliero dotato di strumenti adeguati per il monitoraggio del paziente. Devono essere facilmente accessibili strutture diagnostiche e terapeutiche per la gestione di eventuali complicanze. In caso di alterazione della funzione del midollo osseo e/o dei reni o del fegato, il trattamento deve essere interrotto.
Durante le manipolazioni con il medicinale, devono essere rispettate le norme di sicurezza per il lavoro con agenti citostatici.
Nella preparazione e somministrazione della soluzione del medicinale, come per qualsiasi altro agente antineoplastico, è necessario adottare precauzioni e utilizzare guanti. In caso di contatto della soluzione con la pelle o le membrane mucose, la zona deve essere immediatamente lavata accuratamente con acqua e sapone (per la pelle) o con acqua (per le mucose).
La preparazione deve avvenire in un'area appositamente designata. La superficie di lavoro deve essere ricoperta con carta assorbente monouso con base in plastica.
Lo smaltimento dei materiali (siringhe, aghi, liquidi residui, ecc.) utilizzati nella preparazione dell'agente citostatico deve essere effettuato con particolare attenzione e nel rispetto delle norme di sicurezza.
I residui del prodotto non utilizzato o i rifiuti devono essere distrutti in conformità alle normative nazionali per lo smaltimento dei rifiuti tossici.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il carboplatino viene generalmente somministrato in combinazione con altri agenti antitumorali dotati di simile attività citotossica. In tali casi, può verificarsi una tossicità additiva.
L'associazione del carboplatino con altri farmaci mielosoppressori può potenziare l'effetto del carboplatino e/o dei farmaci aggiuntivi sul midollo osseo. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con altre sostanze nefrotossiche, esiste un rischio maggiore di mielotossicità più marcata e prolungata a causa della riduzione del clearance renale del carboplatino.
Nel caso di assunzione di anticoagulanti orali, è necessario intensificare il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) a causa della possibile interazione tra anticoagulanti orali e carboplatino.
È controindicata la somministrazione contemporanea con il vaccino contro la febbre gialla – rischio di malattia vaccinale generalizzata con esito fatale.
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea con farmaci nefrotossici o ototossici, come gli aminoglicosidi, vancomicina, capreomicina e diuretici, poiché l'uso concomitante può aumentare o potenziare la tossicità a causa delle alterazioni indotte dal carboplatino sul clearance renale di questi farmaci, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea
- Con vaccini vivi attenuati (tranne il vaccino contro la febbre gialla) – rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale. Con vaccino inattivato (poliomielite).
- Con fenitoina, fosfenitoina.
Fenitoina, fosfenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni a causa della riduzione dell'assorbimento gastrointestinale della sostanza citotossica attiva o rischio di tossicità o perdita di efficacia della sostanza citotossica attiva a causa dell'aumento del metabolismo epatico della fenitoina.
Nel caso di somministrazione contemporanea con le seguenti sostanze, si deve procedere con cautela.
La somministrazione concomitante con farmaci dotati di effetto mielodepressivo, nefrotossico, neurotossico o ototossico può determinare un reciproco potenziamento degli effetti tossici. Il cisplatino potenzia la neuro- e ototossicità del carboplatino. Si deve evitare la somministrazione contemporanea con antibiotici aminoglicosidi.
- Ciclosporine (inclusi tacrolimo e sirolimo) – la somministrazione concomitante determina un aumento dell'immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.
- Composti chelanti – si deve evitare l'assunzione contemporanea poiché ciò potrebbe ridurre l'effetto antitumorale del carboplatino.
È stato dimostrato sperimentalmente che il carboplatino agisce in modo sinergico con etoposide e vindesina. Evitare il contatto delle soluzioni di carboplatino con aghi per iniezioni e altro materiale contenente alluminio (il contatto tra carboplatino e alluminio può causare la formazione di un precipitato).
Caratteristiche di utilizzo.
Avvertenze
Durante l'uso del carboplatino è necessario seguire le istruzioni per l'uso dei farmaci citotossici.
In caso di extravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento sintomatico locale.
È necessario effettuare regolarmente analisi ematiche e test funzionali per valutare l'attività renale ed epatica. Se si verifica un marcato soppressione della funzione del midollo osseo o anomalie della funzione renale o epatica, il trattamento deve essere interrotto.
I pazienti precedentemente sottoposti a un trattamento intensivo (in particolare con cisplatino), i pazienti con uno stato generale compromesso o di età superiore a 65 anni, i pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci nefrotossici, possono manifestare una mielosoppressione grave o prolungata, come i pazienti con grave compromissione della funzione renale. Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'intervallo tra i cicli di trattamento con carboplatino non deve essere inferiore a 4 settimane.
Ematotossicità
Anemia emolitica con anticorpi sierologici diretti contro il farmaco è stata riportata in pazienti trattati con carboplatino. L'insorgenza di tali reazioni può portare a esiti letali.
Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono effetti dose-dipendenti e rappresentano il fattore dose-limite nel trattamento.
Durante e dopo il trattamento con carboplatino è necessario un controllo frequente degli emogrammi. In caso di tossicità, il trattamento con carboplatino deve essere interrotto fino al ripristino dei valori normali. Nei pazienti sottoposti a monoterapia con carboplatino, la riduzione massima dei parametri ematici si verifica mediamente al giorno 21, mentre nei regimi di terapia combinata al giorno 15. Il ciclo di trattamento con carboplatino non deve essere ripetuto finché i livelli di leucociti e piastrine non siano tornati alla normalità (cioè almeno 2000 leucociti/mm³ e 100000 piastrine/mm³). L'infusione di carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia e anemia. L'anemia che si sviluppa è comune e cumulativa; in alcuni casi può essere necessaria una trasfusione di sangue.
La gravità della mielosoppressione, in particolare la trombocitopenia, aumenta nei pazienti precedentemente trattati, specialmente con cisplatino, e/o con compromissione della funzione renale. Le dosi iniziali di carboplatino per questi gruppi di pazienti devono essere adeguatamente ridotte. La terapia combinata con iniezioni di carboplatino e altri trattamenti mielosoppressivi deve essere pianificata con grande attenzione riguardo a dosi e tempistiche, al fine di minimizzare gli effetti indesiderati additivi. Gli effetti mielosoppressivi possono essere cumulativi in caso di chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono a rischio elevato di complicanze infettive, anche letali. In caso di tali eventi, la terapia con carboplatino deve essere immediatamente interrotta.
Per minimizzare gli effetti additivi, è necessario pianificare con grande attenzione la terapia combinata che include carboplatino e altre sostanze mielosoppressive, in particolare riguardo a dosaggio e tempistiche.
I pazienti con marcata soppressione della funzione del midollo osseo possono richiedere terapia trasfusionale di supporto. È obbligatorio un controllo costante per possibili effetti tossici durante il trattamento con carboplatino. Prima di ogni ciclo di terapia con carboplatino deve essere effettuato un esame neurologico per rilevare segni di neurotossicità.
Sono stati riportati casi di leucemia promielocitica acuta e di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) diversi anni dopo il trattamento con carboplatino e altre terapie antineoplastiche.
Sindrome emolitico-uremica (SEU)
La sindrome emolitico-uremica (SEU) è un effetto indesiderato potenzialmente letale. L'infusione di carboplatino deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'azotemia o della lattato deidrogenasi. L'insufficienza renale può risultare irreversibile anche dopo l'interruzione del trattamento e può richiedere dialisi.
Reazioni allergiche
Durante l'assunzione di carboplatino si possono verificare occasionalmente reazioni allergiche, come eritema, febbre senza causa evidente e prurito. In alcuni casi si sono verificate anafilassi, angioedema di Quincke e reazioni anafilattoidi, compresi broncospasmo, orticaria e gonfiore del viso; molto raramente il trattamento si è concluso con esito letale. È necessario interrompere immediatamente il trattamento e avviare le misure terapeutiche appropriate. Le reazioni sono simili a quelle osservate con altri farmaci contenenti composti del platino. Possono manifestarsi pochi minuti dopo l'infusione del farmaco. La frequenza delle reazioni allergiche può aumentare in seguito a precedenti esposizioni a composti del platino, anche se tali reazioni si sono verificate solo dopo l'uso di carboplatino.
I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri composti del platino devono essere monitorati per sintomi allergici e devono ricevere un trattamento di supporto, compresi antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi. L'ulteriore somministrazione di carboplatino è controindicata in caso di reazioni allergiche. Sono state riportate reazioni crociate di ipersensibilità che possono progredire fino al sindrome di Kounis (vasospasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto miocardico, vedere la sezione «Effetti indesiderati») con tutti i composti del platino, talvolta con esito letale.
Tossicità renale e impatto sulla funzione epatica
Il carboplatino può causare alterazioni della funzione renale ed epatica. Dosi molto elevate di carboplatino (superiori di cinque volte rispetto alla dose raccomandata in monoterapia) hanno causato gravi anomalie della funzione epatica e renale. Non è ancora chiaro se un'idonea idratazione possa contrastare l'effetto renale. In caso di compromissione renale o epatica di grado moderato o grave, è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con compromissione renale preesistente prima del trattamento con carboplatino. Non è chiaro se un'idonea idratazione possa contrastare tale effetto, ma in caso di alterazioni moderate della funzione renale è necessario ridurre la dose o interrompere la terapia.
Nei pazienti con funzionalità renale già compromessa prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, l'effetto nefrotossico può manifestarsi più frequentemente e in forma più grave. Inoltre, il rischio di alterazioni renali è maggiore nei pazienti che hanno sviluppato nefrotossicità durante il trattamento con cisplatino. Sebbene non vi siano dati clinici che dimostrino un potenziamento dell'effetto nefrotossico, non è raccomandato associare carboplatino ad aminoglicosidi o ad altre sostanze nefrotossiche.
Nei pazienti con compromissione renale è necessario monitorare i parametri della funzione renale prima dell'inizio e durante il trattamento.
L'effetto mielosoppressivo del carboplatino dipende in larga misura dalla sua clearance renale.
Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'effetto del carboplatino sul sistema emopoietico è più marcato e prolungato rispetto ai pazienti con funzione renale normale; pertanto, il trattamento con carboplatino in questi pazienti deve essere effettuato con particolare cautela.
Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Malattia veno-occlusiva epatica
Sono stati riportati casi di ostruzione delle vene epatiche (sindrome da ostruzione sinusoidale epatica), alcuni con esito letale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di alterazione della funzione epatica o ipertensione portale, che non siano attribuibili a metastasi epatiche.
Neurotossicità
È necessario effettuare regolarmente esami neurologici e test dell'udito, soprattutto nei pazienti che ricevono alte dosi di carboplatino.
I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Pararestesie periferiche lievi con disturbi funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento con regime adiuvante.
La frequenza di tossicità neurologica periferica aumenta nei pazienti di età superiore a 65 anni e in quelli precedentemente trattati con farmaci a base di platino o con cisplatino o altri farmaci che influiscono sull'udito.
Disturbi visivi, compresa la perdita della vista, sono stati riportati dopo somministrazione di iniezioni di carboplatino a dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con insufficienza renale. La vista si normalizza completamente o in gran parte dopo l'interruzione del trattamento. Il monitoraggio e gli esami neurologici devono essere effettuati regolarmente.
Tossicità gastrointestinale
Il carboplatino provoca vomito. La frequenza e la gravità del vomito possono essere ridotte mediante pre-trattamento con farmaci antiemetici, o mediante infusione continua di carboplatino per 24 ore, o mediante infusione di dosi frazionate per 5 giorni anziché infusione singola. Gli inibitori selettivi dei recettori serotoninergici di tipo 3 (5-HT3) (ad esempio, ondansetron) o le benzamidi sostituite (ad esempio, metoclopramide) possono essere particolarmente efficaci come antiemetici; nei pazienti con vomito refrattario o grave, può essere considerata una terapia combinata.
Sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (SEPR)
Casi di sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (SEPR) sono stati riportati in pazienti trattati con carboplatino in regime di chemioterapia combinata. La SEPR è una malattia neurologica rara, reversibile dopo l'interruzione del trattamento, che si sviluppa rapidamente e può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di SEPR è confermata dagli esami del cervello, principalmente mediante risonanza magnetica (RM).
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (SLT) in pazienti trattati con carboplatino o con combinazione di carboplatino e altri agenti chemioterapici. È necessario monitorare i pazienti ad alto rischio di SLT, cioè quelli con tumori a elevata proliferazione cellulare, con elevata massa tumorale e pazienti ad alta sensibilità agli agenti citotossici, e adottare le opportune misure preventive.
Uso nei pazienti anziani
Durante il trattamento combinato con carboplatino e ciclofosfamide, i pazienti anziani sono risultati più suscettibili alla trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani.
Poiché nei pazienti anziani la funzione renale è spesso ridotta, tale fattore deve essere considerato nella scelta della dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Dosaggio del carboplatino
La determinazione della velocità di filtrazione glomerulare secondo il metodo di Cockcroft-Gault, importante per il trattamento, in alcune sottopopolazioni (ad esempio, età 40-59 anni o indice di massa corporea (IMC) 20-25) dovrebbe essere effettuata mediante metodi standard di misurazione, come inulina, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–iotalamato o iohexolo, quando possibile.
Altro
L'uso di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso durante la chemioterapia, compreso il trattamento con carboplatino, può portare allo sviluppo di infezioni gravi, talvolta letali. Per questo motivo, deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con carboplatino. I vaccini inattivati o non vivi possono essere utilizzati, ma la risposta a tali vaccini può essere ridotta (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Non sono disponibili dati sugli studi di potenziale cancerogeno del carboplatino. Tuttavia, sono stati riportati effetti cancerogeni di sostanze con meccanismo d'azione e mutagenicità simili. Durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento, devono essere adottate misure adeguate per prevenire la gravidanza. Gli uomini devono adottare misure contraccettive durante e per almeno 3 mesi dopo il trattamento, poiché i cromosomi degli spermatozoi umani possono essere danneggiati dal potenziale mutageno del carboplatino. Prima dell'inizio della terapia, si raccomanda di consultare per la conservazione dello sperma. Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con carboplatino.
La premedicazione con antiemetici può aiutare a ridurre la frequenza e la gravità di nausea e vomito indotti dal carboplatino.
Con l'uso di dosi molto elevate di carboplatino sono stati osservati casi di danno epatotossico associato a lesioni nefrotossiche.
Durante la preparazione e la somministrazione di carboplatino non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carboplatino nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Il carboplatino può arrecare danno al feto se somministrato durante la gravidanza. Il carboplatino ha dimostrato effetti embriotossici e teratogeni negli studi su ratti trattati durante l'organogenesi. Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento.
Allattamento
Non è completamente chiaro se il carboplatino o i suoi metaboliti contenenti platino passino nel latte materno. Tuttavia, a causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati con l'uso del latte materno, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con carboplatino (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Effetto sulla fertilità
Il carboplatino è genotossico; pertanto, pazienti in età fertile (donne e uomini) e i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia. Ai maschi è raccomandata la criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con carboplatino a causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Il carboplatino può causare nausea, vomito, disturbi visivi e ototossicità; pertanto, durante il trattamento non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari. A seconda della sensibilità individuale, il carboplatino può alterare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il carboplatino è destinato esclusivamente all'uso endovenoso dopo ricostituzione.
Ai pazienti adulti precedentemente non trattati, con funzionalità renale normale, il carboplatino deve essere somministrato alla dose di 400 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose di breve durata (15-60 minuti).
Le dosi possono anche essere calcolate utilizzando la formula di Calvert, basata sulla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) del paziente e sull'area desiderata sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC). Si deve prestare attenzione al fatto che le dosi calcolate con la formula di Calvert sono espresse in milligrammi, non in mg/m².
Dose (mg) = AUC desiderata (mg/ml × min) × [VFG (ml/min) + 25]
| PPC desiderata |
Chemioterapia |
Stato dei pazienti |
| 5–7 mg/ml × h |
Monoterapia con Carboplatino Medac |
Non precedentemente trattati |
| 4–6 mg/ml × h |
Monoterapia con Carboplatino Medac |
Precedentemente trattati |
| 4–6 mg/ml × h |
Carboplatino Medac + ciclofosfamide |
Non precedentemente trattati |
Non utilizzare la formula di Calvert per calcolare le dosi nei pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente prolungata con i seguenti agenti:
- mitomicina C;
- nitrosourea;
- terapia combinata con doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino;
- terapia combinata con 5 o più agenti;
- radioterapia ≥ 4500 rad, somministrata in un’area di 20×20 cm o in più di un’area.
È necessario interrompere la terapia con carboplatino se il tumore non risponde al trattamento, se la malattia progredisce o se compaiono reazioni avverse inaccettabili.
I cicli di trattamento possono essere ripetuti con intervalli di almeno 4 settimane, a condizione che i valori ematici siano: neutrofili ≥ 2000/mm³ e piastrine ≥ 100000/mm³ (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).
Si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 20–25% nei pazienti con fattori di rischio come terapia mielosoppressiva precedente (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego») e ridotto stato funzionale (ECOG-Zubrod 2–4 o performance status di Karnofsky inferiore all’80%).
Tutte le raccomandazioni sopra riportate relative al dosaggio si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento; le dosi successive devono essere adattate in base ai risultati degli esami ematici settimanali.
Alterazione della funzione renale
Un uso ottimale dell’iniezione di carboplatino nei pazienti con alterazione della funzione renale richiede un’adeguata correzione della dose e un costante monitoraggio degli emogrammi e della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min aumenta il rischio di sviluppare una forma grave di mielosoppressione.
La frequenza di forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia è stata mantenuta intorno al 25% con le seguenti raccomandazioni posologiche:
| Clearance di base della creatinina |
Dose iniziale (Giorno 1) |
| 41 – 59 ml/min |
250 mg/m², iniezione endovenosa |
| 16 – 40 ml/min |
200 mg/m², iniezione endovenosa |
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, prima dell'inizio della terapia con carboplatino è necessario effettuare una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso del carboplatino per via endovenosa in pazienti con clearance della creatinina pari o inferiore a 15 ml/min per poter fornire raccomandazioni terapeutiche.
Tutte le raccomandazioni sopra riportate relative al dosaggio si riferiscono al primo ciclo di trattamento. I cicli successivi devono essere adattati in base alla tollerabilità del paziente e al grado accettabile di mielosoppressione.
Terapia combinata
L'uso del carboplatino in combinazione con altri agenti antineoplastici richiede in ogni caso un'adeguata regolazione e deve essere stabilito in base allo schema e al programma di trattamento (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).
Popolazione pediatrica
L'esperienza sull'uso del carboplatino nei bambini è limitata; pertanto non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio in questa fascia d'età.
Pazienti anziani
Le dosi di carboplatino durante il primo e i successivi cicli terapeutici devono essere adattate in base alle condizioni generali di salute del paziente.
Diluizione
Prima dell'infusione, il medicinale deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione fisiologica (0,9% di cloruro di sodio) fino a una concentrazione di 0,5 mg/ml.
La soluzione diluita è stabile per 24 ore se conservata in frigorifero (4 °C). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente.
Il carboplatino può reagire con l'alluminio formando un precipitato nero. Aghi, siringhe, cateteri o set per somministrazione endovenosa contenenti parti in alluminio che possono venire a contatto con il carboplatino non devono essere utilizzati per la preparazione o la somministrazione del medicinale (vedere il paragrafo «Incompatibilità»). Il prelievo della soluzione dal flacone deve essere effettuato immediatamente prima dell'uso. È consentito un singolo prelievo di medicinale dal flacone. Durante le manipolazioni con il medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per l'uso di citostatici.
Bambini
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull'uso del medicinale nella popolazione pediatrica; pertanto non deve essere utilizzato nei bambini.
Sovradosaggio.
Sintomi da sovradosaggio. Nella fase iniziale di studio, il carboplatino è stato somministrato a dosi fino a 1600 mg/m² per ciclo. A tale dose sono state osservate reazioni avverse ematologiche potenzialmente letali, come granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. I valori più bassi di granulociti, piastrine ed emoglobina sono stati registrati tra il 9° e il 25° giorno (in media tra il 12° e il 17° giorno). I granulociti hanno raggiunto nuovamente un valore ≥ 500/µl dopo 8-14 giorni (in media dopo 11 giorni), le piastrine hanno raggiunto nuovamente un valore ≥ 25.000/µl dopo 3-8 giorni (in media dopo 7 giorni).
Inoltre, sono state osservate le seguenti reazioni avverse non ematologiche: alterazioni della funzionalità renale con riduzione del 50% della velocità di filtrazione glomerulare, neuropatie, ototossicità, perdita della vista, iperbilirubinemia, mucosite, diarrea, nausea e vomito con cefalea, eritema e infezioni gravi. I disturbi dell'udito sono stati nella maggior parte dei casi transitori e reversibili.
Trattamento del sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da carboplatino. Le complicazioni potenziali in caso di sovradosaggio possono includere soppressione del midollo osseo, nonché alterazioni della funzionalità epatica e renale. Nel trattamento delle reazioni avverse ematologiche, possono essere efficaci il trapianto di midollo osseo e le trasfusioni (piastrine, sangue).
Effetti indesiderati.
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:
molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 fino a <1/10), non frequente (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni.
Frequente – complicanze infettive*.
Frequenza non nota – polmonite.
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi).
Non frequente – sviluppo di tumori ricorrenti (inclusa leucemia promielocitica, sviluppatasi a 6 anni dopo terapia monoterapica con carboplatino e precedente radioterapia) osservato dopo la fine della monoterapia con carboplatino, nonché terapia combinata (nessun rapporto causale stabilito).
Frequenza non nota – tumori maligni secondari correlati al trattamento.
Patologie del sistema emolinfopoietico.
Molto frequente – trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia.
Frequente – emorragia*, complicanze infettive in pazienti con cattive condizioni generali (<1% con esito letale).
Raro – neutropenia febbrile, sepsi/shock settico.
Frequenza non nota – alterazioni ematopoietiche, sindrome emolitico-uremica.
L’inibizione della funzione del midollo osseo può essere più grave e prolungata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
La mielosoppressione rappresenta un fattore limitante la dose nel trattamento con carboplatino. Nella monoterapia con carboplatino alle massime dosi tollerate, trombocitopenia (numero di piastrine < 50000/mm³) si verifica nel 25% dei pazienti. Neutropenia (numero di granulociti < 1000/mm³) si verifica nel 18% dei pazienti. Leucopenia (numero di leucociti < 2000/mm³) si verifica nel 14% dei pazienti. Il livello minimo di piastrine, granulociti e leucociti si verifica generalmente al giorno 21 dall’inizio del trattamento. La mielosoppressione può essere accentuata quando il carboplatino viene somministrato in combinazione con altri agenti mielosoppressori.
La mielotossicità è più grave nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino, nei pazienti con funzionalità renale compromessa e in quelli con condizioni somatiche più gravi. Questi effetti, sebbene generalmente reversibili, hanno causato complicanze infettive ed emorragiche rispettivamente nel 4% e nel 5% dei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. Tali complicanze hanno causato esito letale in meno dell’1% dei pazienti.
Anemia (livello di emoglobina < 8 g/dl) si verifica nel 15% dei pazienti con valori iniziali normali, la cui intensità aumenta in base alla dose cumulativa di carboplatino.
La mielosoppressione può essere più grave e prolungata nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, sottoposti a trattamenti intensivi precedenti, con ridotto stato di performance e di età superiore ai 65 anni.
Alle massime dosi tollerate di carboplatino somministrate come monoterapia, trombocitopenia con livello minimo di piastrine inferiore a 50 x 10⁹/l si verifica in circa un terzo dei pazienti. Il livello minimo si verifica tradizionalmente tra i giorni 14 e 21 con recupero entro 35 giorni dall’inizio del trattamento.
La leucopenia si è verificata anch’essa in circa il 20% dei pazienti, ma il suo recupero dal giorno più basso (giorni 14-28) può essere più lento e generalmente avviene entro 42 giorni dall’inizio del trattamento. Neutropenia con numero di granulociti inferiore a 1 x 10⁹/l si verifica in circa un quinto dei pazienti. Valori di emoglobina inferiori a 9,5 mg/100 ml sono stati osservati nel 48% dei pazienti con valori iniziali normali.
Nella monoterapia con carboplatino alle dosi raccomandate e con la frequenza di somministrazione indicata, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa.
Il numero di piastrine nel sangue si ripristina nella maggior parte dei casi entro 35 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
Il recupero del numero di leucociti avviene generalmente più lentamente rispetto a quello delle piastrine – entro 42 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
Il trattamento con carboplatino può essere proseguito solo se il numero di piastrine è ≥ 100000/µl e il numero di leucociti ≥ 4000/µl. Se il numero di cellule è inferiore a questi livelli, il trattamento deve essere interrotto fino al ripristino dei valori normali (generalmente entro 5-6 settimane). In casi gravi può essere necessaria una terapia trasfusionale di supporto o trasfusioni di sangue.
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.
Molto raro: fibrosi polmonare, manifestata da oppressione toracica e dispnea. Questo deve essere considerato se si esclude uno stato di ipersensibilità polmonare.
Patologie del sistema immunitario.
Frequente – reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee, orticaria, eritema, febbre senza cause evidenti o prurito), reazioni anafilattoidi, talvolta con esito letale, specialmente nei primi minuti dopo la somministrazione del farmaco (edema angioneurotico, dispnea, broncospasmo, orticaria, shock anafilattico, ipotensione arteriosa, vertigini, tachicardia).
Reazioni allergiche al carboplatino sono state registrate in meno del 2% dei pazienti.
Il trattamento è sintomatico (vedere sezione «Istruzioni particolari per l’uso»).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Molto frequente – dopo il trattamento con carboplatino è stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di elettroliti (magnesio, potassio, sodio, calcio), tuttavia questi effetti non sono stati abbastanza gravi da causare segni o sintomi clinici. In particolare sono stati riportati casi di iponatriemia precoce.
Raro – anoressia, iponatriemia.
Frequenza non nota – disidratazione, sindrome da lisi tumorale.
Patologie del sistema nervoso.
Frequente – neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei, disturbi sensoriali, alterazioni del gusto.
L’incidenza di neuropatia periferica dopo trattamento con carboplatino è del 4%. Nella maggior parte dei pazienti la neurotossicità si limita a parestesie e riduzione dei riflessi tendinei profondi. Nei pazienti di età ≥ 65 anni o dopo trattamento precedente con cisplatino, aumentano frequenza e gravità degli effetti indesiderati. Le parestesie presenti prima dell’inizio del trattamento con carboplatino, causate principalmente da precedente terapia con cisplatino, possono persistere o peggiorare durante il trattamento con carboplatino.
In singoli casi sono stati riportati sintomi a carico del sistema nervoso centrale, spesso attribuibili all’uso concomitante di farmaci antiemetici. Nel 1% dei pazienti si sono verificati disturbi neurologici clinicamente rilevanti (ad esempio alterazioni visive, alterazioni del gusto). L’incidenza degli effetti indesiderati neurologici è stata maggiore nei pazienti trattati con carboplatino in terapia combinata. Ciò può essere correlato a un effetto cumulativo.
Non frequente – sintomi a carico del sistema nervoso centrale (spesso correlati all’assunzione di farmaci antiemetici).
Frequenza non nota – disturbi cerebrovascolari*, sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES), possibili allucinazioni, ansia e incubi, encefalopatia.
Patologie della vista.
Frequente – alterazioni della funzione visiva. Casi isolati di perdita della vista.
Peggioramento temporaneo della vista, inclusa talvolta perdita temporanea della vista, è stato osservato durante il trattamento con farmaci contenenti composti di platino. Tali alterazioni si verificano di solito solo con dosi elevate in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Frequenza non nota – neurite ottica.
Patologie dell’orecchio e del labirinto.
Molto frequente – riduzione dell’acuità uditiva è stata osservata nell’intervallo di alte frequenze (4000–8000 Hz) nel 15% dei pazienti.
Frequente – ototossicità.
Solo nell’1% dei pazienti sono stati osservati sintomi clinici, prevalentemente manifestati da acufeni.
Nei pazienti con ridotta acuità uditiva dovuta al trattamento con cisplatino, i disturbi dell’udito possono persistere o peggiorare. Perdita dell’udito clinicamente significativa è stata osservata in bambini trattati con dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate, in combinazione con altri farmaci ototossici.
Patologie cardiache.
Frequente – disturbi cardiovascolari*.
Molto raro – sono stati riportati casi isolati di malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), nonché malattie cerebrovascolari (ictus) (nessun rapporto causale con l’uso di carboplatino è stato stabilito), aritmia. Sono stati registrati casi isolati di ipertensione.
Frequenza non nota – insufficienza cardiaca*, malattia coronarica (ad esempio infarto miocardico, arresto cardiaco, angina pectoris, ischemia miocardica), sindrome di Kounis.
Patologie vascolari.
Frequenza non nota – embolia*, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.
Possono verificarsi complicanze emorragiche.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.
Frequente – fibrosi polmonare con dolore costrittivo toracico e dispnea, malattie interstiziali polmonari, broncospasmo.
Patologie gastrointestinali.
Molto frequente – vomito, nausea, dolore addominale.
Il vomito si verifica nel 65% dei pazienti, di cui un terzo in forma grave. Inoltre, la nausea si verifica nel 15% dei pazienti. I pazienti precedentemente trattati con cisplatino sono più suscettibili ai sintomi gastrointestinali. Tali sintomi generalmente regrediscono con l’uso di antiemetici e scompaiono entro le prime 24 ore dopo la somministrazione di carboplatino. Un quarto dei pazienti non presenta né nausea né vomito. Solo nell’1% dei pazienti si è verificato vomito refrattario al trattamento farmacologico. Inoltre, il 17% dei pazienti ha riferito dolore addominale.
Frequente – diarrea (8%), costipazione (6%), mucosite, infiammazione della mucosa orale ed esofagea.
Frequenza non nota – stomatite, pancreatite.
Patologie epatobiliari.
Molto frequente – sono stati riportati cambiamenti della funzionalità epatica di lieve o moderata entità in circa un terzo dei pazienti con valori iniziali normali trattati con carboplatino. L’incremento della fosfatasi alcalina si verifica più spesso (nel 24% dei pazienti) rispetto all’incremento della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (nel 15% dei pazienti), all’alanina aminotransferasi nel siero o alla bilirubina totale (nel 5% dei pazienti). La maggior parte delle anomalie si normalizza spontaneamente durante il trattamento. Nella metà dei pazienti tali alterazioni sono state principalmente lievi e reversibili.
In un gruppo limitato di pazienti trattati con alte dosi di carboplatino per iniezione e dopo trapianto autologo di midollo osseo, sono stati osservati alterazioni dei parametri funzionali epatici.
Frequenza non nota – grave alterazione della funzionalità epatica (inclusa necrosi epatica acuta), che si verifica dopo somministrazione di dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.
Frequente – alopecia, malattie della pelle.
Raro – dermatite esfoliativa.
Frequenza non nota – orticaria, eruzioni cutanee, arrossamento, prurito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.
Frequente – disturbi del sistema muscoloscheletrico.
Frequenza non nota – astenia, mialgia, artralgia.
Patologie renali e urinarie.
Molto frequente – tossicità renale.
La tossicità renale generalmente non richiede limitazione della dose nei pazienti trattati con carboplatino e non richiede misure preventive come idratazione con grandi volumi di liquidi o diuresi forzata. Tuttavia, può aumentare il livello ematico di urea e il livello sierico di creatinina.
Può verificarsi insufficienza renale, definita come riduzione del clearance della creatinina al di sotto di 60 ml/min. La probabilità e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con alterazione della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento con carboplatino. Non è noto se questo effetto indesiderato possa essere evitato con un’appropriata idratazione, ma in caso di alterazioni dei test renali (clearance della creatinina 30–59 ml/min) è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con carboplatino. Il carboplatino è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.
Frequente – disturbi urogenitali, iperuricemia.
Con dosi normali del farmaco, alterazioni della funzione renale si sono sviluppate raramente, nonostante le iniezioni di carboplatino siano state somministrate senza idratazione con grandi volumi di liquidi e/o diuresi forzata. È stato osservato un aumento del livello sierico di creatinina nel 6% dei pazienti, aumento dell’azoto ureico nel sangue nel 14% e aumento dell’acido urico nel 5% dei pazienti. Tali alterazioni sono state generalmente moderate e reversibili in circa la metà dei pazienti. La determinazione del clearance della creatinina si è dimostrata il test più accurato della funzionalità renale nei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. Il 27% dei pazienti con valore basale ≥ 60 ml/min ha mostrato riduzione del clearance della creatinina durante il trattamento con iniezioni di carboplatino.
L’iperuricemia si verifica in circa il 25% dei pazienti. Per ridurre la concentrazione di acido urico nel siero si può usare allopurinolo.
Non frequente – insufficienza renale.
Patologie del sistema riproduttivo e mammarie.
Frequenza non nota – azoospermia e amenorrea.
Effetti indesiderati generali e reazioni nel sito di somministrazione.
Frequente – astenia.
Frequenza non nota – febbre e brividi senza segni evidenti di infezione, cefalea, malessere; nel sito di iniezione possono verificarsi reazioni come eritema, edema, orticaria, necrosi dovuta a extravasazione.
Alterazioni degli esami di laboratorio.
Molto frequente – riduzione del clearance della creatinina renale, aumento del livello ematico di urea, aumento del livello ematico di fosfatasi alcalina, aumento del livello ematico di aspartato aminotransferasi, alterazioni degli esami epatici, riduzione del livello ematico di sodio, potassio, calcio e/o magnesio.
Frequente – aumento del livello ematico di bilirubina, aumento del livello ematico di creatinina, aumento del livello ematico di acido urico.
Altri effetti indesiderati.
Neoplasie maligne acute secondarie dopo terapia citostatica combinata con carboplatino. Leucemia promielocitica acuta a 6 anni dopo monoterapia con carboplatino e precedente radioterapia.
Alopecia, calvizie, infiammazione della mucosa, astenia, malessere, disgeusia, ansia, perdita di peso, tachicardia.
In singoli casi è stata osservata sindrome emolitico-uremica.
Casi isolati di malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), casi isolati di ictus. Sono stati osservati casi di aumento della pressione arteriosa.
*Esiti letali < 1%, esiti letali cardiovascolari < 1%, inclusi insufficienza cardiaca, embolia e malattie cerebrovascolari.
Segnalazione di sospette reazioni avverse.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 24 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Non mescolare in un unico contenitore con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».
Confezione.
Concentrato per soluzione per infusione 10 mg/ml in flaconi da 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml, 100 ml. Un flacone per confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germania
Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Germania