Carboplatino Medac
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KARBOPLATIN MEDAC (CARBOPLATIN MEDAC)
Composición:
Principio activo: carboplatino;
1 ml de concentrado contiene 10 mg de carboplatino;
Sustancia auxiliar: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.
Código ATC L01XA02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El carboplatino es un agente antineoplásico que constituye un compuesto inorgánico complejo de platino. La actividad antineoplásica del carboplatino es comparable a la del cisplatino frente a un amplio espectro de tumores, independientemente de su localización.
Mecanismo de acción.
Su mecanismo de acción antineoplásica está relacionado con la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte celular. La capacidad del fármaco para provocar la regresión de tumores primarios y metástasis también está asociada con su efecto sobre el sistema inmunitario del organismo.
Los estudios de análisis de unión al ADN han demostrado una similitud cualitativa entre los mecanismos de acción del carboplatino y el cisplatino. Al igual que el cisplatino, el carboplatino induce alteraciones en la conformación superespiral del ADN, asociadas con el acortamiento del ADN. Asimismo, provoca la formación de puentes intercadena e intracadena en el ADN.
Farmacocinética.
Reparto.
Tras la administración intravenosa, las concentraciones de carboplatino y de platino libre en plasma sanguíneo disminuyen según una cinética bifásica. El período inicial de semivida del platino libre es de aproximadamente 1–2 horas, mientras que el período terminal de semivida es de 3–6 horas; el platino total presenta un período inicial de semivida similar, pero un período terminal de semivida más prolongado (aproximadamente 24 horas). Tras la administración repetida de dosis durante cuatro días consecutivos, no se observa acumulación de platino en plasma sanguíneo. Aproximadamente el 87 % del platino en plasma sanguíneo se une a proteínas durante las 24 horas posteriores a la administración.
Eliminación.
El carboplatino se elimina por orina, recuperándose aproximadamente el 70 % de la platino administrado en las primeras 24 horas. La mayor parte de la sustancia se elimina en las primeras 6 horas.
El aclaramiento total y renal del platino libre ultrafiltrable se correlaciona con la velocidad de filtración glomerular, pero no con la tubular.
Linealidad/no linealidad.
Tras la administración de carboplatino existe una relación lineal entre la dosis administrada y las concentraciones plasmáticas de platino total y de platino libre ultrafiltrable. El área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» para el platino total también muestra una dependencia lineal respecto a la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer epitelial de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas: como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al carboplatino o a otros compuestos de platino.
- Alteración grave previa de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), excepto cuando, según el criterio del médico y del paciente, los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
- Mielosupresión grave.
- Tumores con hemorragia activa.
- Pérdida sanguínea significativa reciente.
- Administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla.
- Pacientes con antecedentes de reacción alérgica grave a componentes que contienen platino.
- Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales.
El tratamiento con carboplatino debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo con experiencia en el manejo de agentes quimioterapéuticos, preferiblemente en un entorno hospitalario con medios adecuados para el monitoreo del paciente. Las instalaciones diagnósticas y terapéuticas deben estar fácilmente disponibles para el tratamiento y manejo de posibles complicaciones. Si se detectan alteraciones en la función de la médula ósea y/o en la función renal o hepática, debe suspenderse la administración del medicamento.
Durante las manipulaciones con el medicamento, deben observarse las normas de seguridad para el manejo de citostáticos.
Al preparar y administrar la solución del medicamento, al igual que con otros agentes antineoplásicos, debe extremarse la precaución y utilizarse guantes. En caso de contacto del medicamento con la piel o membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente y con abundante agua y jabón la piel afectada, y enjuagarse con agua las membranas mucosas.
La preparación debe realizarse en un área especial y designada para este fin. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente con base plástica de un solo uso.
La eliminación de materiales (jeringas, agujas, contenido líquido, etc.) utilizados en la preparación del citostático debe realizarse con especial cuidado y siguiendo estrictamente las medidas de seguridad.
Los residuos del medicamento no utilizado o desechos deben destruirse de acuerdo con las regulaciones nacionales para la eliminación de residuos tóxicos.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El carboplatino se utiliza principalmente en combinación con otros fármacos antineoplásicos con actividad citotóxica similar. En tales circunstancias, puede ocurrir una toxicidad aditiva.
La combinación de carboplatino con otros medicamentos mielosupresores puede potenciar el efecto del carboplatino y/o de los fármacos administrados simultáneamente sobre la médula ósea. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otras sustancias nefrotóxicas, existe un mayor riesgo de mielotoxicidad más intensa y prolongada debido a la disminución del aclaramiento renal del carboplatino.
Durante la administración de anticoagulantes orales, debe intensificarse el monitoreo de la Relación Normalizada Internacional (INR) debido a la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y el carboplatino.
La administración concomitante está contraindicada con la vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal generalizada que puede provocar resultados fatales.
No se recomienda la administración concomitante con fármacos nefrotóxicos u ototóxicos, tales como aminoglucósidos, vancomicina, capreomicina y diuréticos, ya que su uso combinado puede aumentar o potenciar la toxicidad debido a cambios inducidos por el carboplatino en el aclaramiento renal de estos fármacos, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.
No se recomienda la administración concomitante
- Con vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla): riesgo de enfermedad sistémica que puede provocar resultados fatales. Con vacuna inactivada (poliomielitis).
- Con fenitoína, fosfenitoína.
Fenitoína, fosfenitoína: riesgo de empeoramiento de convulsiones debido a la disminución de la absorción gastrointestinal de la sustancia citotóxica, o riesgo de toxicidad aumentada o pérdida de eficacia de la sustancia citotóxica por aumento del metabolismo hepático de la fenitoína.
Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente con las siguientes sustancias.
La administración concomitante con fármacos que tengan efecto mielodepresor, nefrotóxico, neurotóxico u ototóxico puede potenciar mutuamente sus efectos tóxicos. El cisplatino potencia la neuro- y ototoxicidad del carboplatino. Debe evitarse la administración simultánea con antibióticos aminoglucósidos.
- Ciclosporinas (también tacrolimus y sirolimus): la administración concomitante incrementa la inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación.
- Compuestos quelantes: debe evitarse la administración simultánea, ya que podría reducir el efecto antineoplásico del carboplatino.
Experimentalmente se ha demostrado que el carboplatino actúa sinérgicamente con etopósido y vindesina. No debe permitirse el contacto de las soluciones de carboplatino con agujas de inyección ni con otro equipo que contenga aluminio (el contacto del carboplatino con aluminio puede provocar la formación de un precipitado).
Características de uso.
Advertencias
Al utilizar carboplatino se deben seguir las instrucciones para el uso de agentes citotóxicos.
En caso de extravasación, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático local.
Se debe realizar análisis sanguíneo regularmente, así como pruebas funcionales para evaluar la función renal y hepática. Si se detecta una supresión significativa de la médula ósea o un funcionamiento anormal de los riñones o del hígado, el uso del medicamento debe suspenderse.
Los pacientes que ya han recibido un tratamiento previo intenso (especialmente con cisplatino), los pacientes con mal estado general de salud o mayores de 65 años, y aquellos que reciben tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos, al igual que los pacientes con alteración grave de la función renal, pueden sufrir mielosupresión grave o prolongada. En estos grupos de pacientes, la dosis inicial debe reducirse (véase la sección «Posología y forma de administración»).
La duración de los intervalos entre ciclos de carboplatino no debe ser inferior a 4 semanas.
Toxicidad hematológica
Se ha registrado anemia hemolítica con presencia de anticuerpos serológicos contra el fármaco en pacientes tratados con carboplatino. La aparición de estas reacciones puede tener consecuencias fatales.
La leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia son efectos dependientes de la dosis y constituyen un factor limitante de la dosis durante el tratamiento.
Durante y después del tratamiento con carboplatino, es necesario realizar un control frecuente de los parámetros sanguíneos periféricos. Si se detecta toxicidad, el tratamiento con carboplatino debe suspenderse hasta la normalización de los parámetros. En pacientes que reciben monoterapia con carboplatino, la disminución máxima de los parámetros ocurre generalmente alrededor del día 21, y en terapia combinada alrededor del día 15. No debe repetirse un ciclo de tratamiento con carboplatino hasta que los niveles de leucocitos y plaquetas se hayan normalizado (es decir, niveles de 2000 leucocitos/mm³ y 100000 plaquetas/mm³). La administración de carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia y anemia. La anemia que se produce es frecuente y acumulativa, y en algunos casos puede requerir transfusiones sanguíneas.
La gravedad de la mielosupresión, especialmente la trombocitopenia, aumenta en pacientes que ya han sido tratados previamente, particularmente con cisplatino, y/o que presentan alteración de la función renal. Las dosis iniciales de carboplatino para estos grupos de pacientes deben reducirse adecuadamente. La terapia combinada con inyecciones de carboplatino y otros tratamientos mielosupresores debe planificarse cuidadosamente en cuanto a dosis y cronograma para minimizar los efectos adversos aditivos. Los efectos mielosupresores pueden tener un carácter acumulativo cuando se asocian con quimioterapia concomitante. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente están en alto riesgo de complicaciones infecciosas, incluyendo consecuencias fatales. En caso de presentarse tales consecuencias, el tratamiento con carboplatino debe suspenderse inmediatamente.
Para minimizar los efectos aditivos, es necesario planificar cuidadosamente la terapia combinada que incluya carboplatino y otras sustancias mielosupresoras, especialmente en cuanto a dosificación y cronograma.
Los pacientes con supresión grave de la médula ósea pueden requerir terapia transfusional de apoyo. Es obligatorio el control continuo de posibles efectos tóxicos durante el tratamiento con carboplatino. Antes de iniciar cada ciclo de terapia con carboplatino, debe realizarse un examen neurológico para detectar signos de neurotoxicidad.
Se han notificado casos de leucemia promielocítica aguda y síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) varios años después del tratamiento con carboplatino y otros agentes antineoplásicos.
Síndrome hemolítico-urémico (SHU)
El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es un efecto adverso potencialmente mortal. La administración de carboplatino debe suspenderse ante los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, tales como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del tratamiento y puede requerir diálisis.
Reacciones alérgicas
Con el uso de carboplatino, ocasionalmente pueden ocurrir reacciones alérgicas, como eritema, fiebre sin causa aparente y prurito. En algunos casos, se han presentado anafilaxia, angioedema de Quincke y reacciones anafilactoides, incluyendo broncoespasmo, urticaria e hinchazón facial; muy raramente, el tratamiento también ha concluido con desenlace fatal. Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y comenzar las medidas terapéuticas adecuadas. Las reacciones son similares a las observadas con otros fármacos que contienen compuestos de platino. Pueden aparecer minutos después de la administración del fármaco. La frecuencia de reacciones alérgicas puede aumentar con exposiciones previas a compuestos de platino, incluso si estas reacciones solo se han observado tras la administración de carboplatino.
Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros compuestos de platino deben vigilarse por síntomas alérgicos y recibir tratamiento de apoyo, incluyendo administración de antihistamínicos, adrenalina y/o corticosteroides. No está indicado el uso posterior de carboplatino si se han desarrollado reacciones alérgicas. Se han registrado reacciones cruzadas de hipersensibilidad que progresaron al síndrome de Kounis (espasmo coronario alérgico agudo que puede conducir a infarto de miocardio, véase la sección «Reacciones adversas») con todos los compuestos de platino, a veces con desenlace fatal.
Toxicidad renal e influencia sobre la función hepática
El carboplatino puede provocar alteraciones en la función renal y hepática. Dosis muy altas de carboplatino (más de cinco veces la dosis recomendada en monoterapia) han provocado anomalías graves en la función hepática y renal. Hasta la fecha, no se ha determinado si una hidratación adecuada puede contrarrestar este efecto sobre la función renal. En caso de alteración de la función renal o hepática de grado moderado a grave, es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia y gravedad de la nefrotoxicidad pueden aumentar en pacientes con alteración de la función renal antes del tratamiento con carboplatino. No se sabe si un programa adecuado de hidratación puede contrarrestar este efecto, pero ante cambios moderados en la función renal, debe reducirse la dosis o suspenderse la terapia.
En pacientes con función renal limitada antes del inicio del tratamiento con carboplatino, el efecto nefrotóxico puede ocurrir con mayor frecuencia y ser más grave. Además, es más probable que ocurra alteración de la función renal en pacientes que experimentaron nefrotoxicidad durante el uso de cisplatino. Aunque actualmente no existen datos clínicos que demuestren un aumento de la nefrotoxicidad, no se recomienda combinar carboplatino con aminoglucósidos u otras sustancias nefrotóxicas.
En pacientes con función renal limitada, deben controlarse los parámetros de función renal antes del inicio y durante el tratamiento.
La acción mielosupresora del carboplatino depende en gran medida de su aclaramiento renal.
En pacientes con alteración de la función renal, el efecto del carboplatino sobre el sistema hematopoyético es más pronunciado y prolongado que en pacientes con función renal normal; por lo tanto, en este grupo de riesgo, el tratamiento con carboplatino debe realizarse con especial precaución.
Para estos grupos de pacientes, la dosis inicial debe reducirse (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Enfermedad venooclusiva hepática
Se han notificado casos de obstrucción de las venas hepáticas (síndrome de obstrucción sinusoidal hepática), algunos con desenlace fatal. Debe evaluarse a los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la función hepática o hipertensión portal que probablemente no sean resultado de metástasis hepáticas.
Toxicidad neurológica
Debe realizarse exámenes neurológicos y audiométricos regularmente, especialmente en pacientes que reciben dosis altas de carboplatino.
Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica tras finalizar el curso de tratamiento. Parastesias periféricas leves a moderadas con alteraciones funcionales pueden observarse hasta 3 años después de finalizar el tratamiento según el esquema de uso adyuvante del fármaco.
La frecuencia de toxicidad neurológica periférica aumenta en pacientes mayores de 65 años y en aquellos que ya han recibido tratamiento previo con fármacos que contienen compuestos de platino, o que han recibido previamente cisplatino u otros medicamentos que afectan negativamente la audición.
Alteraciones visuales, incluyendo pérdida de visión, se han registrado tras la administración de inyecciones de carboplatino en dosis superiores a las recomendadas en pacientes con insuficiencia renal. La visión se recupera completamente o en gran medida tras la suspensión del tratamiento. El monitoreo y el examen neurológico deben realizarse regularmente.
Toxicidad gastrointestinal
El carboplatino provoca vómitos. La frecuencia y gravedad de los vómitos puede reducirse mediante tratamiento previo con antieméticos, infusión continua de carboplatino durante 24 horas, o infusión de dosis fraccionadas durante 5 días en lugar de una infusión única. Los inhibidores selectivos de los receptores serotoninérgicos de tipo 3 (5-HT3) (por ejemplo, ondansetrón) o las benzamidas sustituidas (por ejemplo, metoclopramida) pueden ser antieméticos particularmente eficaces, y para pacientes con vómitos refractarios o graves, puede considerarse una terapia combinada.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en pacientes que recibieron carboplatino en quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica rara, reversible tras la suspensión del tratamiento, que se desarrolla rápidamente y puede incluir convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. El diagnóstico de SLPR se confirma mediante estudios de imagen cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM).
Síndrome de lisis tumoral (SLT)
Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con carboplatino o con combinaciones de carboplatino y otros agentes quimioterapéuticos. Debe vigilarse a los pacientes con alto riesgo de desarrollar SLT, es decir, aquellos con tumores cuyas células presentan alta proliferación, alta carga tumoral y pacientes con alta sensibilidad a agentes citotóxicos, y deben tomarse medidas preventivas adecuadas.
Uso en pacientes de edad avanzada
Durante el uso de terapia combinada con carboplatino y ciclofosfamida, los pacientes de edad avanzada fueron más propensos a desarrollar trombocitopenia grave que los pacientes más jóvenes.
Dado que en pacientes de edad avanzada la función renal suele estar disminuida, este factor debe tenerse en cuenta al prescribir la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Dosificación del carboplatino
La determinación de la tasa de filtración glomerular según el método de Cockcroft-Gault, que es importante para el tratamiento, en ciertos subgrupos (por ejemplo, edad de 40 a 59 años o índice de masa corporal (IMC) de 20 a 25) debe realizarse mediante métodos estándar de medición, como inulina, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–iotalamato o iohexol, cuando sea posible.
Otro
La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes con sistema inmunitario debilitado durante la quimioterapia, incluyendo el uso de carboplatino, puede provocar infecciones graves, a veces con desenlace fatal. Por esta razón, debe evitarse la vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con carboplatino. Pueden administrarse vacunas inactivadas o no vivas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No existen datos sobre estudios del potencial carcinogénico del carboplatino. Sin embargo, hay informes sobre efectos carcinogénicos de sustancias con mecanismos de acción similares y mutagenicidad similar. Durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después, deben tomarse medidas adecuadas para prevenir el embarazo. Los hombres también deben tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después del tratamiento, ya que los cromosomas en los espermatozoides humanos pueden dañarse debido al potencial mutagénico del carboplatino. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda consultar sobre la conservación de esperma. Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con carboplatino.
La premedicación con antieméticos puede ayudar a reducir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos provocados por el carboplatino.
Con el tratamiento con dosis muy altas de carboplatino, se han observado casos de lesiones hepatotóxicas asociadas con lesiones nefrotóxicas.
Al preparar y administrar carboplatino, no deben usarse instrumentos que contengan aluminio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia del uso de carboplatino en niños y adolescentes no han sido establecidas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
El carboplatino puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. El carboplatino ha demostrado tener efectos embriotóxicos y teratógenos en estudios con ratas que recibieron el fármaco durante la organogénesis. No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. Si es necesario usarlo durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después del tratamiento.
Lactancia
No se ha determinado completamente si el carboplatino o sus metabolitos que contienen platino pasan a la leche materna. Sin embargo, debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes si se administra leche materna, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con carboplatino (véase la sección «Contraindicaciones»).
Efecto sobre la fertilidad
El carboplatino es genotóxico; por lo tanto, los pacientes en edad fértil (mujeres y hombres) y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizar la terapia. A los hombres se les recomienda la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento con carboplatino debido a la posibilidad de infertilidad irreversible.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El carboplatino puede provocar náuseas, vómitos, alteraciones visuales y ototoxicidad; por lo tanto, durante el tratamiento con este fármaco no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria. Dependiendo de la sensibilidad individual, el carboplatino puede afectar la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El carboplatino está indicado únicamente para administración intravenosa, tras dilución.
En pacientes adultos no tratados previamente, con función renal normal, la inyección de carboplatino debe administrarse en una dosis de 400 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas cortas (de 15 a 60 minutos de duración).
Las dosis también pueden calcularse mediante la fórmula de Calvert, basándose en la velocidad de filtración glomerular (VFG) del paciente y el área deseada bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC). Es importante tener en cuenta que las dosis calculadas mediante la fórmula de Calvert se expresan en miligramos, no en mg/m².
Dosis (mg) = AUC deseada (mg/ml × h) × [VFG (ml/min) + 25]
| PPK deseada |
Quimioterapia |
Estado de los pacientes |
| 5–7 mg/ml × h |
Monoterapia con carboplatino |
No tratados previamente |
| 4–6 mg/ml × h |
Monoterapia con carboplatino |
Tratados previamente |
| 4–6 mg/ml × h |
Carboplatino + ciclofosfamida |
No tratados previamente |
No se debe utilizar la fórmula de Calvert para calcular las dosis en pacientes que hayan recibido previamente tratamiento prolongado con los siguientes agentes:
- mitomicina C;
- nitrosourea;
- terapia combinada con doxorubicina/ciclofosfamida/cisplatino;
- terapia combinada con 5 o más agentes;
- radioterapia ≥ 4500 rad, administrada en un área de 20×20 cm o más, en más de una zona.
Debe interrumpirse el tratamiento con carboplatino si el tumor no responde, si la enfermedad progresa o si aparecen reacciones adversas inaceptables.
Los ciclos de tratamiento pueden repetirse con intervalos de no menos de 4 semanas, siempre que los parámetros sanguíneos sean: neutrófilos ≥ 2000/mm³ y plaquetas ≥ 100000/mm³ (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Se recomienda reducir la dosis inicial en un 20–25 % en pacientes con factores de riesgo como tratamiento mielosupresor previo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso») y bajo estado funcional (ECOG-Zubrod 2–4 o puntuación de Karnofsky inferior al 80 %).
Todas las recomendaciones anteriores sobre dosificación se refieren al ciclo inicial de tratamiento; las dosis subsiguientes deben ajustarse según los resultados del análisis sanguíneo semanal.
Alteración de la función renal
El uso óptimo de inyecciones de carboplatino en pacientes con alteración de la función renal requiere un ajuste adecuado de la dosis y una vigilancia continua de los parámetros hematológicos y de la función renal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Si en los pacientes el aclaramiento de creatinina es inferior a 60 ml/min, aumenta el riesgo de desarrollar mielosupresión grave.
La frecuencia de leucopenia grave, neutropenia o trombocitopenia se mantuvo aproximadamente en un 25 % con las siguientes recomendaciones de dosificación:
| Clíren basal de creatinina |
Dosis inicial (Día 1) |
| 41 – 59 ml/min |
250 mg/m², inyección intravenosa |
| 16 – 40 ml/min |
200 mg/m², inyección intravenosa |
En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, se debe realizar una evaluación individual de la relación beneficio/riesgo antes de iniciar la terapia con carboplatino.
No existen suficientes datos sobre el uso de inyecciones de carboplatino en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15 ml/min o menos para poder emitir recomendaciones sobre el tratamiento.
Todas las recomendaciones de dosificación anteriores se refieren al primer ciclo de tratamiento. Las dosis posteriores deben ajustarse según la tolerancia del paciente y el nivel aceptable de mielosupresión.
Terapia combinada
El uso de carboplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos requiere ajustes específicos en cada caso y debe decidirse de acuerdo con el régimen y el esquema establecido (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Población pediátrica
No se dispone de experiencia suficiente en el uso de carboplatino en niños, por lo que no existen recomendaciones de dosificación para esta población por edades.
Pacientes de edad avanzada
Las dosis de carboplatino durante el primer y los siguientes ciclos terapéuticos deben ajustarse según el estado general de salud del paciente.
Reconstitución
Antes de la administración, el medicamento debe diluirse con solución glucosada al 5 % o con solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta una concentración de 0,5 mg/ml.
La solución reconstituida es estable durante 24 horas si se conserva en refrigeración (4 °C). Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe administrarse inmediatamente.
El carboplatino puede reaccionar con el aluminio formando un precipitado negro. No deben utilizarse agujas, jeringas, catéteres o kits para administración intravenosa que contengan componentes de aluminio que puedan entrar en contacto con el carboplatino, para la preparación o administración del medicamento (ver sección «Incompatibilidades»). El contenido del vial debe extraerse inmediatamente antes de su uso. Está permitida una única extracción del medicamento del vial. Durante la manipulación del medicamento se deben seguir las normas de manejo de citostáticos.
Niños
No existe información suficiente sobre el uso del medicamento en la población pediátric, por lo que no debe administrarse a niños.
Sobredosificación.
Síntomas de sobredosificación. En una fase inicial del estudio, el carboplatino se administró en dosis de hasta 1600 mg/m² por ciclo. Con esta dosis se observaron reacciones adversas hematológicas graves, como granulocitopenia, trombocitopenia y anemia. Los valores más bajos de granulocitos, plaquetas y hemoglobina se registraron entre los días 9 y 25 (en promedio entre los días 12 y 17). Los granulocitos volvieron a alcanzar niveles ≥ 500/µl entre los 8 y 14 días (en promedio a los 11 días), y las plaquetas volvieron a alcanzar niveles ≥ 25 000/µl entre los 3 y 8 días (en promedio a los 7 días).
Además, se observaron las siguientes reacciones adversas no hematológicas: alteraciones renales con reducción del 50 % en la velocidad de filtración glomerular, neuropatías, ototoxicidad, pérdida de la visión, hiperbilirrubinemia, mucositis, diarrea, náuseas y vómitos con cefalea, eritema e infección grave. Las alteraciones auditivas fueron en su mayoría transitorias y reversibles.
Tratamiento de la sobredosificación.
No existe antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con carboplatino. Las complicaciones posibles tras una sobredosificación pueden incluir supresión de la médula ósea, así como alteraciones hepáticas y renales. En el tratamiento de las reacciones adversas hematológicas, pueden ser eficaces la trasplante de médula ósea y las transfusiones (plaquetas, sangre).
Reacciones adversas.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera:
muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede calcularse la frecuencia con los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones.
Frecuente: complicaciones infecciosas*.
Frecuencia no conocida: neumonía.
Neoplasias benignas, malignas y de localización desconocida (incluidos quistes y pólipos).
Poco frecuente: desarrollo de tumores recidivantes (incluido el leucemia promielocítica que se desarrolló 6 años después de la monoterapia con carboplatino y radioterapia previa), observado tras finalizar la monoterapia con carboplatino, así como terapia combinada (relación causal no establecida).
Frecuencia no conocida: neoplasias malignas secundarias relacionadas con el tratamiento.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia.
Frecuente: hemorragia*, complicaciones infecciosas en pacientes con mal estado general (< 1 % con resultado letal).
Rara: neutropenia febril, sepsis/shock séptico.
Frecuencia no conocida: alteraciones en la hematopoyesis, síndrome hemolítico urémico.
La supresión de la médula ósea puede ser más grave y prolongada en pacientes de 65 años o más.
La mielosupresión es un factor limitante de la dosis en el tratamiento con carboplatino. En monoterapia con carboplatino a dosis máximas toleradas, la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50000/mm³) se observa en el 25 % de los pacientes. La neutropenia (recuento de granulocitos < 1000/mm³) se observa en el 18 % de los pacientes. La leucopenia (recuento de leucocitos < 2000/mm³) se observa en el 14 % de los pacientes. El nivel más bajo de plaquetas, granulocitos y leucocitos generalmente se registra al día 21 desde el inicio del tratamiento. La mielosupresión puede intensificarse cuando el carboplatino se combina con otros fármacos mielosupresores.
La toxicidad mielógena es más grave en pacientes que previamente recibieron cisplatino, en pacientes con función renal alterada y en aquellos con estado somático más grave. Estos efectos, aunque generalmente reversibles, condujeron a complicaciones infecciosas y hemorrágicas en el 4 % y 5 % de los pacientes tratados con inyecciones de carboplatino, respectivamente. Dichas complicaciones condujeron a resultados letales en menos del 1 % de los pacientes.
La anemia (nivel de hemoglobina < 8 g/dl) se observa en el 15 % de los pacientes con valores iniciales normales, cuya intensidad aumenta según la dosis acumulada de carboplatino.
La mielosupresión puede ser más grave y prolongada en pacientes con alteración de la función renal, que previamente recibieron tratamiento intensivo, con bajo nivel de funcionalidad y mayores de 65 años.
Con las dosis máximas toleradas de carboplatino administradas como monoterapia, la trombocitopenia con el nivel más bajo de plaquetas inferior a 50 x 10⁹/l se observa aproximadamente en un tercio de los pacientes. El nivel más bajo suele ocurrir entre los días 14 y 21, con recuperación en un plazo de 35 días desde el inicio del tratamiento.
La leucopenia también se presentó en aproximadamente el 20 % de los casos, pero su recuperación desde el nivel más bajo (días 14-28) puede ser más lenta y generalmente ocurre dentro de los 42 días desde el inicio del tratamiento. La neutropenia con recuento de granulocitos inferior a 1 x 10⁹/l se observa en aproximadamente una quinta parte de los pacientes. Los valores de hemoglobina inferiores a 9,5 mg/100 ml se observaron en el 48 % de los pacientes con valores iniciales normales.
Cuando se utiliza carboplatino como monoterapia en las dosis recomendadas y con la periodicidad recomendada, la mielosupresión es generalmente reversible y no acumulativa.
El recuento de plaquetas en la mayoría de los casos se recupera dentro de los 35 días tras la administración del fármaco.
La recuperación del recuento de leucocitos generalmente es algo más lenta que la de las plaquetas, y ocurre dentro de los 42 días tras la administración del fármaco.
El tratamiento con carboplatino solo puede continuar si el recuento de plaquetas es de al menos 100000 por µl y el recuento de leucocitos de al menos 4000 por µl. Si el recuento celular está por debajo de estos niveles, debe suspenderse el tratamiento hasta la recuperación de valores normales (generalmente tras 5-6 semanas). En casos graves, puede ser necesaria terapia transfusional de apoyo o transfusión de sangre.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Muy rara: fibrosis pulmonar, que se manifiesta con opresión torácica y disnea. Esto debe considerarse si se excluye el estado de hipersensibilidad pulmonar.
Trastornos del sistema inmunitario.
Frecuente: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, eritema, fiebre sin causa aparente o prurito), reacciones anafilactoides, a veces con resultados letales, especialmente en los primeros minutos tras la administración del fármaco (edema angioneurótico, disnea, broncoespasmo, urticaria, shock anafiláctico, disminución de la presión arterial, mareo, taquicardia).
Las reacciones alérgicas al carboplatino se han registrado en menos del 2 % de los pacientes.
El tratamiento es sintomático (ver sección «Instrucciones de uso»).
Trastornos del metabolismo y nutrición.
Muy frecuente: tras el tratamiento con carboplatino se ha registrado disminución de los niveles séricos de electrolitos (magnesio, potasio, sodio, calcio), aunque estos efectos no fueron lo suficientemente graves como para causar signos o síntomas clínicos. Entre ellos, se han notificado casos de hiponatremia temprana.
Rara: anorexia, hiponatremia.
Frecuencia no conocida: deshidratación, síndrome de lisis tumoral.
Trastornos del sistema nervioso.
Frecuente: neuropatía periférica, parastesia, disminución de los reflejos tendinosos, alteraciones sensoriales, alteraciones del gusto.
La frecuencia de aparición de neuropatía periférica tras el tratamiento con carboplatino es del 4 %. En la mayoría de los pacientes, la neurotoxicidad se limita a parestesias y disminución de los reflejos tendinosos profundos. En pacientes de 65 años o más, o tras tratamiento previo con cisplatino, aumenta la frecuencia e intensidad de los efectos adversos. Las parestesias presentes antes del inicio del tratamiento con carboplatino, principalmente causadas por terapia previa con cisplatino, pueden persistir o empeorar durante el tratamiento con carboplatino.
En casos aislados, se han notificado síntomas del sistema nervioso central, que a menudo pueden explicarse por el uso concomitante de antieméticos. En el 1 % de los pacientes se observaron alteraciones sensoriales clínicamente significativas (por ejemplo, alteraciones visuales, cambios del gusto). La frecuencia de efectos adversos neurológicos fue mayor en pacientes que recibieron carboplatino como parte de terapia combinada. Esto puede estar relacionado con un efecto acumulativo.
Poco frecuente: síntomas del sistema nervioso central (a menudo relacionados con el uso de antieméticos).
Frecuencia no conocida: trastornos cerebrovasculares*, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), posibles alucinaciones, ansiedad y pesadillas, encefalopatía.
Trastornos oculares.
Frecuente: alteraciones de la función visual. Casos aislados de pérdida de la visión.
Empeoramiento temporal de la visión, incluyendo pérdida temporal de la visión, se han registrado durante el tratamiento con agentes que contienen compuestos de platino. Estas alteraciones ocurren generalmente solo con dosis elevadas en pacientes con función renal alterada.
Frecuencia no conocida: neuritis óptica.
Trastornos auditivos.
Muy frecuente: disminución de la agudeza auditiva detectada en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz) en el 15 % de los pacientes.
Frecuente: ototoxicidad.
Solo en el 1 % de los pacientes se observaron síntomas clínicos, principalmente manifestados como acúfenos.
En pacientes con disminución de la audición debido al tratamiento con cisplatino, los trastornos auditivos pueden persistir o empeorar. La pérdida auditiva clínicamente significativa se observó en niños que recibieron dosis más altas de carboplatino de las recomendadas, en combinación con otros fármacos con efectos ototóxicos.
Trastornos cardíacos.
Frecuente: trastornos cardiovasculares*.
Muy rara: se han notificado casos aislados de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia), así como enfermedades cerebrovasculares (ictus) (relación causal con el uso de carboplatino no establecida), arritmia. Se han registrado casos aislados de hipertensión.
Frecuencia no conocida: insuficiencia cardíaca*, enfermedad isquémica del corazón (por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardíaco, angina de pecho, isquemia miocárdica), síndrome de Kounis.
Trastornos vasculares.
Frecuencia no conocida: embolia*, hipertensión arterial, hipotensión arterial.
Pueden ocurrir complicaciones hemorrágicas.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.
Frecuente: fibrosis pulmonar con dolor opresivo en el pecho y disnea, enfermedades intersticiales pulmonares, broncoespasmo.
Trastornos gastrointestinales.
Muy frecuente: vómitos, náuseas, dolor abdominal.
Los vómitos ocurren en el 65 % de los pacientes, siendo graves en un tercio de ellos. Además, el 15 % de los pacientes experimentan náuseas. Los pacientes que previamente recibieron cisplatino son más propensos a presentar síntomas de alteración funcional del tracto gastrointestinal. Estos síntomas generalmente desaparecen con el uso de antieméticos y desaparecen dentro de las primeras 24 horas tras la administración de carboplatino. Un cuarto de los pacientes no experimentan ni náuseas ni vómitos. Solo en el 1 % de los pacientes se observaron vómitos refractarios al tratamiento medicamentoso. Asimismo, el 17 % de los pacientes notificaron sensaciones dolorosas en la región gastrointestinal.
Frecuente: diarrea (8 %), estreñimiento (6 %), mucositis, inflamación de la mucosa oral y esofágica.
Frecuencia no conocida: estomatitis, pancreatitis.
Trastornos del sistema hepatobiliar.
Muy frecuentes: se han notificado alteraciones de la función hepática de leve a moderada en aproximadamente un tercio de los pacientes con valores iniciales normales que recibieron tratamiento con carboplatino. La fosfatasa alcalina aumenta con más frecuencia (en el 24 % de los pacientes) que la transaminasa glutámico-oxalacética sérica (en el 15 % de los pacientes), la alanina aminotransferasa en suero o la bilirrubina total (en el 5 % de los pacientes). La mayoría de las desviaciones de la normalidad se normalizaron espontáneamente durante el curso del tratamiento. En la mitad de los pacientes, estos cambios fueron principalmente leves y reversibles.
En un grupo limitado de pacientes que recibieron dosis altas de carboplatino para inyección y tras trasplante autólogo de médula ósea, se observaron alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos.
Frecuencia no conocida: alteración grave de la función hepática (incluyendo necrosis hepática aguda), que ocurre tras la administración de dosis más altas de carboplatino de las recomendadas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuente: alopecia, enfermedades de la piel.
Rara: dermatitis exfoliativa.
Frecuencia no conocida: urticaria, erupciones cutáneas, enrojecimiento, prurito.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.
Frecuente: trastornos del aparato locomotor.
Frecuencia no conocida: astenia, mialgia, artralgia.
Trastornos renales y urinarios.
Muy frecuente: toxicidad renal.
La toxicidad renal generalmente no requiere limitación de dosis en pacientes que reciben carboplatino, ni medidas preventivas como hidratación con grandes volúmenes de líquidos o diuresis forzada. Sin embargo, puede aumentar el nivel de urea en sangre y el nivel de creatinina en suero.
Puede observarse insuficiencia renal, definida como disminución del aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min. La probabilidad y gravedad de la nefrotoxicidad pueden aumentar en pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento con carboplatino. No se sabe si este efecto adverso puede evitarse con un programa adecuado de hidratación, pero ante desviaciones en las pruebas renales (aclaramiento de creatinina 30–59 ml/min), debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con carboplatino. El carboplatino está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
Frecuente: trastornos urogenitales, hiperuricemia.
Durante la administración de dosis habituales del fármaco, rara vez se desarrolló función renal anormal, a pesar de que las inyecciones de carboplatino se administraron sin hidratación con grandes volúmenes de líquidos ni diuresis forzada. Se registró un aumento del nivel de creatinina en suero en el 6 % de los pacientes, del nitrógeno ureico en sangre en el 14 % y del ácido úrico en el 5 % de los pacientes. Estas alteraciones fueron generalmente moderadas y reversibles en aproximadamente la mitad de los pacientes. La determinación del aclaramiento de creatinina resultó ser la prueba más precisa de función renal en pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino. El 27 % de los pacientes con un valor basal de 60 ml/min o superior tuvieron disminución del aclaramiento de creatinina durante el tratamiento con inyecciones de carboplatino.
La hiperuricemia se observa en aproximadamente el 25 % de los pacientes. Para reducir la concentración de ácido úrico en suero, puede administrarse alopurinol.
Poco frecuente: insuficiencia renal.
Trastornos del sistema reproductivo.
Frecuencia no conocida: azoospermia y amenorrea.
Efectos adversos generales y reacciones en el lugar de administración.
Frecuente: astenia.
Frecuencia no conocida: fiebre y escalofríos sin signos evidentes de infección, cefalea, malestar general, reacciones en el lugar de inyección, como eritema, edema, urticaria, necrosis por extravasación.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio.
Muy frecuente: disminución del aclaramiento de creatinina renal, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, alteraciones en las pruebas hepáticas, disminución del nivel de sodio, potasio, calcio y/o magnesio en sangre.
Frecuente: aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de ácido úrico en sangre.
Otros efectos adversos.
Neoplasias malignas agudas secundarias tras terapia citostática combinada con carboplatino. Leucemia promielocítica aguda 6 años después de la monoterapia con carboplatino y radioterapia previa.
Alopecia, sudoración, inflamación de la mucosa, astenia, malestar general, disgeusia, ansiedad, pérdida de peso, taquicardia.
En casos aislados, se ha notificado el síndrome hemolítico urémico.
Casos aislados de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia), casos aislados de accidentes cerebrovasculares. Se han observado casos de aumento de la presión arterial.
*Resultados letales < 1 %, resultados cardiovasculares letales < 1 %, incluyendo insuficiencia cardíaca, embolia y enfermedades cerebrovasculares.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
Informar sobre reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 24 meses.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidad.
No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase.
Concentrado para solución para perfusión 10 mg/ml en viales de 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml, 100 ml. Un vial por envase de cartón.
Categoría de dispensación. Con receta médica.
Fabricante.
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania
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Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Alemania
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