Joker

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku Joker (Joker)

SkÅ ad:

substancja czynna: sildenafil;

1 ml zawiesiny doustnej zawiera 35,1 mg cytrynianu sildenafilu (co odpowiada 25,0 mg sildenafilu);

1 naciÅ niÄ cie wydobywa 0,5 ml zawiesiny zawierajÄ cej 12,5 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: benzoesan sodu (E 211), kwas cytrynowy bezwodny, sukraloza, acylofalm K (E 950), hydroksypropyloza, Å miÄ cka ksantanowa, aromat „MiÄ tkowy†(501500 TP05041), dodatkowy aromat (SC2411602), woda oczyszczona.

1Aromat „MiÄ tkowy†(501500 TP0504) zawiera skrobiÄ kukurydzianÄ modyfikowanÄ E 1450 (7,9 %), skÅ adniki smakowe (mentofuran 0,6 %, pulegon 0,2 %, estragol 0,09 %) i modyfikowanÄ skrobiÄ kukurydzianÄ E 1450 (7,9 %).

2 Dodatkowy aromat (SC241160) zawiera naturalne substancje smakowe, E-955 sukralozÄ (94,5 %), maltodekstrynÄ ziemniaczanÄ oraz glicyryzynian monoamoniowy (0,4 %).

PostaÄ leku. Zawiesina doustna.

GÅ Å wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: zawiesina od biaÅ ego do niemal biaÅ ego koloru, bez zanieczyszczeÅ , o miÄ tkowym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w dysfunkcji e r e k t y l n e j. Sildenafil.

Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sildenafil to lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia zaburzeń erekcji. W warunkach normalnych, czyli podczas pobudzenia seksualnego, lek przywraca zaburzoną funkcję erekcyjną, zwiększając przepływ krwi do prącia.

Fizjologiczny mechanizm powodujący erekcję obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniane NO aktywuje enzym guanylo cyklazę, co stymuluje wzrost poziomu cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając napływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie sildenafilu na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki.

Podczas aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie PDE5 przez sildenafil prowadzi do wzrostu poziomu cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransformacji w siatkówce. Przy zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek obserwowano selektywność 80-krotnie większą w porównaniu do PDE1 oraz ponad 700-krotnie większą w porównaniu do PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 i PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 przewyższa jego selektywność wobec PDE3 – izoenzymu cAMP-specyficznego fosfodiesterazy, uczestniczącego w regulacji kurczliwości serca – aż 4000-krotnie.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (średnio 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia całkowita biodostępność doustna wynosi 41 % (zakres: 25–63 %). Po doustnym przyjęciu sildenafilu pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz Cmax wzrastają proporcjonalnie do zwiększania dawki w ramach zalecanego zakresu dawkowania (25–100 mg).

Podczas przyjmowania sildenafilu razem z posiłkiem prędkość wchłaniania zmniejsza się, ze średnią opóźnioną wartością tmax o 60 minut oraz ze średnią redukcją Cmax o 29 %.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vd) dla sildenafilu wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu krwi wynosi około 440 ng/ml (CV 40 %). Ponieważ sildenafil (oraz jego główny metabolit N-demetylek w ogólnym krążeniu) wiąże się z białkami osocza krwi w 96 %, prowadzi to do średniego maksymalnego stężenia wolnego sildenafilu w osoczu krwi – 18 ng/ml (38 nM). Wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku.

U zdrowych ochotników przyjmujących sildenafil (100 mg – jednorazowa dawka), mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki było obecne w nasieniu po 90 minutach od podania.

Metabolizm

Sildenafil jest głównie przekształcany za pomocą mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny metabolit w ogólnym krążeniu powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Ten metabolit ma profil selektywności fosfodiesterazy podobny do sildenafilu oraz potęgę in vitro wobec PDE5 wynoszącą około 50 % potęgi leku pierwotnego. Stężenie tego metabolitu w osoczu krwi wynosi około 40 % stężeń obserwowanych dla sildenafilu. Metabolit N-demetylek jest dalej metabolizowany, z końcowym okresem półwydalenia wynoszącym około 4 godziny.

Wydalanie

Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co determinuje jego okres półwydalenia trwający 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) obserwowano zmniejszenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu sildenafilu oraz jego aktywnego metabolitu N-demetylekowego o około 90 % w porównaniu do odpowiednich stężeń u młodszych zdrowych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek

U ochotników z upośledzoną funkcją nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu pozostawała niezmieniona po jego jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie wartości AUC oraz Cmax metabolitu N-demetylekowego wzrastały maksymalnie o 126 % i 73 % odpowiednio, w porównaniu z wartościami u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były istotne statystycznie. U ochotników z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio, w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylekowego istotnie wzrastały – odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby

U ochotników z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) oraz Cmax (o 47 %) w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zaleca się stosowanie u dorosłych mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżycia.

Dla skutecznego działania leku wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie donatorów NO (np. nitrytu amylu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na szlaki metabolizmu NO/cGMP (patrz sekcja „Farmakodynamika”) i potencjuje działanie hipotensyjne nitratów.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stadium).
• Utrata wzroku w jednym oku spowodowana niezatokową przednią neuropatią nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy choroba ta była związana z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obecność chorób takich jak ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawny udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopatia pigmentowa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na sildenafil

Badania in vitro

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga uboczna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens sildenafilu.

Badania in vivo

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cyklosporyną). Chociaż u tych pacjentów nie obserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg (2 aktywacje dawkownika).

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV – rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg 2 razy na dobę) i sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC sildenafilu w osoczu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia sildenafilu w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml, w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznego dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Biorąc pod uwagę te dane farmakokinetyczne, jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg (2 aktywacje dawkownika) w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV – saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg 3 razy na dobę) i sildenafilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 140% i zwiększenia AUC sildenafilu o 210%. Nie stwierdzono wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagowym (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC sildenafilu o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax i Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu i jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia sildenafilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskrzepowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznej interakcji z wszystkimi lekami, wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, moczopędnych pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapniowych, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny – bosentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagowym (125 mg 2 razy na dobę) i sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy na dobę) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Wpływ sildenafilu na inne leki

Badania in vitro

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50>150 µM). Ponieważ szczytowe stężenia w osoczu sildenafilu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny. Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu i takich niespecyficznych inhibitorów fosfodiesterazy, jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo

Ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na metabolizm NO/cGMP (patrz sekcja „Farmakodynamika”), ustalono, że sildenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami NO lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat wzmaga działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z sildenafilem, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów. Reakcja ta najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trzech badaniach specyficznej interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów – doksazozyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) – stosowano jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny.

W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój hipotensji objawowej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie powoduje wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego kwasem acetylosalicylowym (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwhypertensyjnych (rozprężających naczynia i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specyficznym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg.

Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była porównywalna do tych obserwowanych przy stosowaniu samego sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy na dobę) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg 2 razy na dobę) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Dodanie pojedynczej dawki sildenafilu do sacubitrylu/valsartanu w stanie równowagowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie silniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z przyjmowaniem samego sacubitrylu/valsartanu. Dlatego należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania sildenafilu u pacjentów leczonych sacubitrylem/valsartanem.

Szczególne środki ostrożności.

W celu postawienia diagnozy zaburzeń erekcji, ustalenia możliwych przyczyn choroby oraz doboru odpowiedniego leczenia należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta oraz przeprowadzić dokładne badanie medyczne.

Tylko do użytku doustnego. Nie podawać żadnymi innymi drogami.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Sildenafil wykazuje działanie rozkurczowe naczyń, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed zastosowaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z określonymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą pacjenci z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Lek potęguje działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie po wprowadzeniu sildenafilu do powszechnego użytku medycznego zgłaszano poważne powikłania sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienie do mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z zastosowaniem sildenafilu. Większość, choć nie wszystkie, z tych pacjentów miała wcześniejsze czynniki ryzyka sercowo-naczyniowe. Większość takich przypadków wystąpiła podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka miało miejsce krótko po zastosowaniu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Zespół stany.

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, w tym sildenafil, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z anatomicznymi wadami prącia (takimi jak jego ugięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi stanu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka). Po wprowadzeniu sildenafilu na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i stanu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia stan może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5, lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego zawierającymi sildenafil (np. lek Revatio) lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały przebadane, dlatego nie zaleca się stosowania takich kombinacji.

Wpływ na wzrok.

Zaburzenia wzroku oraz przypadki niezatorowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego obserwowano w związku z przyjmowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia oraz badania nadzorujące zgłaszały przypadki rzadkiego stanu – niezatorowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego, związanego z zastosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafilu i rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów.

Sildenafil należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują α-adrenoblokery, ponieważ w niektórych przypadkach może to prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych wrażliwych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Objawowa hipotensja zwykle pojawia się w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów przyjmujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (2 aktywacje dawkownika) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto należy poinformować pacjentów o działaniach w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia.

Badania in vitro płytek krwi człowieka wskazują, że sildenafil wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe sodu nitroprusyku. Brak informacji o bezpieczeństwie stosowania sildenafilu u pacjentów z tendencją do krwawień lub z ostrym wrzodem żołądka, dlatego grupie tej sildenafil należy przepisywać wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Utrata słuchu.

Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu, oraz natychmiastową konsultację medyczną w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasowym związku z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu. Niemożliwe jest ustalenie, czy zjawiska te są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami hipotensyjnymi.

Sildenafil wykazuje ogólnoustrojowe działanie rozkurczowe naczyń i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne. W jednym z badań nad interakcją leków, przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu doustnie, zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową.

Stosowanie sildenafilu nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków zapobiegawczych w celu ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Plodność.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Preparat może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. W trakcie badań klinicznych po zastosowaniu sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządów wzroku, dlatego przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwanie urządzeń mechanicznych pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Odmładzi

Zalecana dawka wynosi 2 ml (4 aktywacje dawkownika), co odpowiada 50 mg syldefanilu, przyjmowanego w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. Ze względu na skuteczność i tolerancję, dawkę można zmniejszyć do 1 ml (2 aktywacje dawkownika), co odpowiada 25 mg syldefanilu. Ponadto lekarz będzie zalecał dawkę odpowiednio dostosowaną do każdego pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 ml (4 aktywacje dawkownika), co odpowiada 50 mg syldefanilu. Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania to 1 raz na dobę. Skuteczność leku po spożyciu pokarmu może wystąpić później w porównaniu z przyjmowaniem na czczo (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Każde naciśnięcie dawkownika uwalnia 0,5 ml zawiesiny, która zawiera 12,5 mg syldefanilu.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dla pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej) nie jest wymagana zmiana dawkowania.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w punkcie „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens syldefanilu jest obniżony, należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg (2 aktywacje dawkownika). W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć w razie potrzeby do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldefanilu jest obniżony, należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg (2 aktywacje dawkownika). W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć w razie potrzeby do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.

Jeśli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 1 ml (2 aktywacje dawkownika), co odpowiada 25 mg syldefanilu (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldefanilem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldefanilu. Należy również rozważyć zastosowanie dawki początkowej 1 ml (2 aktywacje dawkownika), co odpowiada 25 mg syldefanilu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania.

Podawać doustnie. W żadnym wypadku nie podawać leku w inny sposób.

Zaleca się stosowanie na czczo, ponieważ wchłanianie może być opóźnione po podaniu z posiłkiem.

Przed pierwszym użyciem należy trzykrotnie nacisnąć aktywator dawkownika, aby odprowadzić zawartość w celu napełnienia dawkownika. Nieprawidłowe napełnienie dawkownika może prowadzić do podania niższej dawki przy pierwszym stosowaniu.

W żadnym wypadku nie podawać leku do nosa ani podskórnie.

1. Przed każdym zastosowaniem wstrząśnij energicznie fiolkę, aby rozpuścić osad leku. (patrz rys. 1).

1. Obróć dawkownik do pozycji otwartej (patrz rys. 2).

1. Tylko przy pierwszym użyciu: trzykrotnie naciśnij aktywator dawkownika, aby go napełnić, i nie używaj pierwszej dawki leku, która wydostaje się z dawkownika po trzecim naciśnięciu (z powodu budowy dawkownika produkt nie pojawia się przy dwóch pierwszych aktywacjach dawkownika).
2. Nieco odchyl głowę do tyłu. Umieść dawkownik w ustach. Naciskaj na dawkownik tyle razy, ile jest to konieczne zgodnie z dawką zaleconą przez lekarza, i nałóż zawiesinę na język, a następnie natychmiast połknij ją ze śliną. Unikaj bezpośredniego kontaktu końcówki dawkownika z wewnętrzną częścią ust i językiem (patrz rys. 3).

1. Obróć dawkownik do pozycji zamkniętej (patrz rys. 4).

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ochotników, po podaniu jednorazowej dawki syldefanilu do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu syldefanilu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldefanilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, niestrawność, zatkany nos, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się w razie potrzeby standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldefanilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak eliminacji syldefanilu z moczem.

Efekty uboczne.

Krótkie podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Profil bezpieczeństwa syldenafili opiera się na danych z 9 570 pacjentów zgromadzonych w 74 podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych. Najczęstszymi efektami ubocznymi syldenafili obserwowanymi w trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących syldenafilił były: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, dyspepsja, kongestia nosa, ból pleców, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zaciemnienie pola widzenia.

Informacje dotyczące efektów ubocznych zgromadzone w okresie nadzoru pogwarancyjnego po wprowadzeniu syldenafiliłu na rynek obejmują ponad 10 lat obserwacji. Ponieważ nie wszystkie efekty uboczne są zgłaszane właścicielowi pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i włączane do bazy danych bezpieczeństwa, częstość występowania tych reakcji nie może być dokładnie ustalona.

Tabela efektów ubocznych.

Poniżej wymieniono wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne, które występowały w badaniach klinicznych częściej niż po podaniu placebo, pogrupowane według układów organizmu i częstości:

• bardzo często (≥1/10);
• często (≥1/100, <1/10);
• rzadko (≥1/1000, <1/100);
• bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000);
• bardzo rzadko (<1/10000);
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych), zgłaszane w okresie pogwarancyjnym.

W każdej grupie według częstości efekty uboczne są uporządkowane według malejącej ciężkości.

Klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych z częstością wyższą niż po podaniu placebo oraz klinicznie istotne efekty uboczne zgłaszane w okresie pogwarancyjnym.

Choroby zakaźne i pasożytnicze

Rzadko: rinit.

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość.

Układ nerwowy

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne, drgawki*, nawrotowe drgawki*, omdlenie.

Układ wzroku

Często: zaburzenia percepcji koloru**, zaburzenia wzroku, zaciemnienie pola widzenia.

Rzadko: zaburzenia łzawienia***, ból oka, fotofobia, fotopsje, nadżerki oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezatokowa przednia neuropatia nerwu wzrokowego*, obturacja naczyń siatkówki*, krwotok siatkówkowy, retinopatia z arteriosklerozą, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawienie się świecących kół wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oka, obrzęk powiek, zaburzenia oka, nadżerka spojówek, podrażnienie oka, nieprawidłowe odczucia w oku, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki.

Układ słuchu i przedsionkowy

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Układ sercowo-naczyniowy

Rzadko: tachykardia, kołatania serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Układ naczyniowy

Często: zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca.

Rzadko: nadciśnienie, nadciśnienie.

Układ oddechowy, płuca i opłucna

Często: kongestia nosa.

Rzadko: krwawienie z nosa, kongestia zatok przysionkowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy

Często: nudności, dyspepsja.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Układ moczowy

Rzadko: hematuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Bardzo rzadko: krwawienie z prącia, priapizm*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczliwość, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania

Rzadko: zwiększona częstość skurczów serca.

*Zgłoszone wyłącznie w okresie pogwarancyjnym.

**Zaburzenia percepcji koloru: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

***Zaburzenia łzawienia: suchość oczu, zaburzenia łzawienia i zwiększone łzawienie.

Poniżej wymienione efekty uboczne obserwowano u <2% pacjentów w trakcie kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy z zastosowaniem syldenafiliłu jest niepewny. Wymieniono efekty uboczne, które mogły mieć prawdopodobny związek z lekiem. Nie wymieniono efektów ubocznych o lekkim nasileniu ani tych, o których zgłoszenia były zbyt nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensytywne, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie serca, zaburzenia EKG, kardiomiopatia.

Układ pokarmowy: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników testów wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Układ krwi i układ limfatyczny: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywianie: pragnienie, obrzęk, dycha, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Układ mięśniowo-szkieletowy: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgnistej, ból kości, miastenia, zapalenie mazi.

Układ nerwowy: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, niepokojące sny, obniżenie odruchów.

Układ oddechowy: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Skóra: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, zwiększona potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzfoliatywne zapalenie skóry.

Specyficzne odczucia: nagłe obniżenie lub utrata słuchu, ból w uchu, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Układ moczowo-płciowy: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie pogwarancyjne. Poniżej wymienione efekty uboczne zostały zidentyfikowane po rejestracji leku. Ponieważ zgłaszane są one dobrowolnie, a liczba osób w populacji jest nieznana, częstość tych reakcji nie może być dokładnie oszacowana, a związek przyczynowy z ekspozycją na lek nie zawsze może być potwierdzony. Te efekty uboczne zostały uwzględnione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak wyraźnej alternatywnej przyczyny oraz kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwotok podpajęczynówkowy i wewnątrz mózgowy oraz krwawienie płucne, które były czasowo powiązane z zastosowaniem syldenafiliłu. Większość, ale nie wszystkie pacjentów, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wiele z tych zdarzeń wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka pojawiało się bezpośrednio po podaniu syldenafiliłu bez aktywności seksualnej. Inne zdarzenia pojawiały się w ciągu kilku godzin lub dni po podaniu syldenafiliłu i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zdarzenia są związane z lekiem, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Układ krwionośny i układ limfatyczny: kryz wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu leku Revatio (syldenafilił) u pacjentów z pierwotną nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, po zastosowaniu syldenafiliłu częściej zgłaszano rozwój kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż po podaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów przyjmujących lek Joker w celu leczenia zaburzeń erekcji jest nieznane.

Układ nerwowy: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne odczucia.

Słuch. Po rejestracji syldenafiliłu odnotowano przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu, powiązane czasowo z zastosowaniem leku. W niektórych przypadkach zgłaszano stan medyczny lub inne czynniki, które mogły przyczynić się do rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem leku, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Wzrok. Tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienia, odklejenie ciała szklistego. Po rejestracji syldenafiliłu rzadko zgłaszano przypadki niezatokowej przedniej neuropatii ischemicznej nerwu wzrokowego, powodującej obniżenie wzroku, w tym trwałą utratę wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldenafiliłu. Wielu pacjentów miało anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatokowej przedniej neuropatii ischemicznej nerwu wzrokowego, w tym: niski stosunek średnicy zagłębienia do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Okres ważności.

Okres ważności – 3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki – 12 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

30 ml w butelce z dawkownikiem; 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent(ów).

FARMALIDER, S.A.

oraz

EDEFARM, S.L.

Miejsce produkcji i adres działalności.

S/Aragoneses, 2, Alcobendas, 28108 Madryt, Hiszpania.

oraz

Poligono Przemysłowy Enchilagar del Rullo, 117, Villamarchante, 46191 Walencja, Hiszpania.