Ivafast

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Ivafast IVAFAST

SkÅ ad:

substancja czynna: ivabradyna;

1 tabletka pokryta otoczkÄ , zawiera 5 mg lub 7,5 mg ivabradyny (w postaci chlorowodorku ivabradyny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, maltodekstryna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka tabletki:

tabletki 5 mg: Opadry White 03G580014 (hydroksypropylo metyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, gliceryna, stearynian magnezu);

tabletki 7,5 mg: Opadry Tan 03G570019 (hydroksypropylo metyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, gliceryna, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), stearynian magnezu).

Postać leku. Tabletki pokryte otoczkÄ .

GÅ owne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne:

Ivafast, tabletki 5 mg:

Tabletki o ksztaÅ cie owalnym, pokryte otoczkÄ , biaÅ e lub prawie biaÅ e, z ryflÄ rozdzielajÄ cÄ po obu stronach, z oznaczeniem wytÅ oczeniem «V» z jednej strony oraz «9» i «1» oddzielonymi ryflÄ Â– z drugiej strony.

Ivafast, tabletki 7,5 mg:

Tabletki o ksztaÅ cie owalnym, pokryte otoczkÄ , żółto-brÄ zowe, z oznaczeniem wytÅ oczeniem «V» z jednej strony oraz «92» – z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Inne leki kardiologiczne.
Kod ATX C01EB17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Iwabradyna to substancja, która wyłącznie obniża częstość skurczów serca (CSS), działając na węzeł zatokowy poprzez selektywne i specyficzne hamowanie prądu If, który kontroluje spontaniczną depolaryzację diastoliczną na poziomie węzła zatokowego, regulując w ten sposób CSS. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkątowe, kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih siatkówki oka, który strukturalnie przypomina prąd If węzła zatokowego serca. Jest to podstawa rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła wynikających ze zmniejszonej reakcji siatkówki na jasne bodźce świetlne. W przypadku wystąpienia wyzwalających czynników (nagła zmiana oświetlenia) częściowe hamowanie prądu Ih przez iwabradynę może prowadzić do nagłego pojawienia się u pacjentów zjawisk wzrokowych. Zjawiska wzrokowe (foczki) opisywane są jako tymczasowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Właściwości farmakodynamiczne

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabradyny jest wybiórcze, zależne od dawki obniżenie CSS. Analiza zmniejszenia CSS po podaniu iwabradyny w dawkach < 20 mg 2 razy na dobę wykazała tendencję do osiągnięcia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii < 40 uderzeń/min (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Po zastosowaniu iwabradyny w zalecanych dawkach terapeutycznych (5–7,5 mg 2 razy na dobę) CSS obniża się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas wysiłku. To zmniejsza obciążenie serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

• w badaniach elektrofizjologicznych klinicznych iwabradyna nie wpływała na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkątowe ani na skorygowany interwał QT;
• u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] 30–45 %) iwabradyna nie wykazywała żadnego negatywnego wpływu na parametry FWLK.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Antyanginalną i antyiszemiczną skuteczność iwabradyny potwierdzono w pięciu podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach (trzy porównujące z placebo oraz jedno z atenololem i amlodypiną). W badaniach uczestniczyło 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 przyjmowało iwabradynę.

Iwabradyna w dawce 5 mg 2 razy na dobę wykazała skuteczność w badaniach wysiłkowych w ciągu 3–4 tygodni leczenia. Dodatkowe korzyści z zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg 2 razy na dobę potwierdzono w kontrolowanym badaniu porównawczym z atenololem: czas trwania testu wysiłkowego w okresie międzypikowym wydłużył się o 1 minutę po miesiącu leczenia iwabradyną w dawce 5 mg 2 razy na dobę; po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 7,5 mg 2 razy na dobę zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu wysiłku o kolejne około 25 s. W trakcie tego badania właściwości antyanginalne i antyiszemiczne iwabradyny potwierdzono również u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Skuteczność iwabradyny w dawkach 5 mg i 7,5 mg 2 razy na dobę była stabilna we wszystkich badaniach pod względem wyników testów wysiłkowych (całkowity czas wysiłku, czas do pojawienia się dławicy ograniczającej wysiłek, czas do wystąpienia napadu dławicy, czas do rozwoju depresji odcinka ST o 1 mm) i wiązała się ze zmniejszeniem liczby napadów dławicy o około 70 %. Schemat dawkowania iwabradyny 2 razy na dobę zapewniał stabilny, skuteczny efekt przez 24 godziny.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 889 pacjentów iwabradyna podawana dodatkowo do atenololu w dawce 50 mg na dobę wykazała dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów wysiłkowych w okresie międzypikowym (12 godzin po podaniu).

Badania wykazały, że skuteczność iwabradyny utrzymuje się stabilnie przez 3–4 miesiące leczenia. W trakcie tych badań nie zaobserwowano przypadków tolerancji farmakologicznej (utrata skuteczności) ani zespołu odstawienia po nagłym zakończeniu leczenia. Skuteczność antyanginalna i antyiszemiczna iwabradyny była związana z zależnym od dawki zmniejszeniem CSS i istotnym statystycznie obniżeniem podwójnego iloczynu (PI), który odzwierciedla zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (PI = CSS × ciśnienie tętnicze skurczowe [CTS]). Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze (CT) i opór naczyń obwodowych był minimalny i nie miał znaczenia klinicznego.

Badanie trwające 1 rok z udziałem 713 pacjentów potwierdziło trwały efekt iwabradyny w zakresie obniżenia CSS i wykazało brak wpływu iwabradyny na metabolizm glukozy i lipidów.

U chorych na cukrzycę (n = 457) potwierdzono skuteczność antyiszemiczną i antyanginalną oraz bezpieczeństwo stosowania iwabradyny.

W dużym badaniu BEAUTIFUL oceniającym zachorowalność i śmiertelność, w którym wzięło udział 10917 osób z chorobą niedokrwienną serca i dysfunkcją lewej komory (FWLK < 40 %), iwabradynę podawano w połączeniu z optymalną terapią podstawową (86,9 % pacjentów przyjmowało β-blokery). Głównym kryterium skuteczności (pierwotny punkt końcowy złożony) była całkowita liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego (ZMS) oraz hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (NS). Badanie wykazało brak istotnej różnicy w redukcji pierwotnego punktu końcowego złożonego między grupami iwabradyny i placebo zarówno w populacji ogólnej (względne ryzyko [WR] 1,00; p = 0,94), jak i w analizie podgrupy pacjentów z CSS ≥ 70 uderzeń/min (WR 0,91; p = 0,17). Jednak u pacjentów z CSS ≥ 70 uderzeń/min przyjmujących iwabradynę częstość hospitalizacji z powodu śmiertelnego i nieśmiertelnego ZMS zmniejszyła się o 36 % (p = 0,001), a rewaskularyzacji naczyń wieńcowych – o 30 % (p = 0,016).

Subanaliza danych w podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n = 1507) wykazała, że pierwotny punkt końcowy zmniejszył się o 24 % w grupie iwabradyny (p = 0,05). Korzyść ta wynikała głównie ze znacznego zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu ZMS (42 %; p = 0,021). Zmniejszenie częstości hospitalizacji ze względu na śmiertelny i nieśmiertelny ZMS było jeszcze bardziej istotne (73 %; p = 0,002) u pacjentów z dławicą ograniczającą wysiłek i CSS ≥ 70 uderzeń/min.

W dużym badaniu SIGNIFY oceniającym zachorowalność i śmiertelność, w którym wzięło udział 19102 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez objawów klinicznych niewydolności serca (FWLK > 40 %), iwabradynę podawano w połączeniu z optymalną terapią podstawową. W tym badaniu stosowano schemat terapeutyczny o wyższej dawce niż zalecana (dawka początkowa – 7,5 mg 2 razy na dobę [5 mg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku powyżej 75 lat] oraz tycję dawki do 10 mg 2 razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony pierwotny punkt końcowy, obejmujący całkowitą liczbę przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego między grupami iwabradyny i placebo (WR 1,08; p = 0,197). Bradykardia występowała u 17,9 % pacjentów w grupie iwabradyny (2,1 % w grupie placebo). Podczas badania 7,1 % pacjentów przyjmowało werapamil, dyltiazem lub silne inhibitory CYP3A4.

Niewielki, istotny statystycznie wzrost częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego zaobserwowano w wcześniej określonej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według klasyfikacji Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % przypadków rocznie vs. 2,9 %, WR 1,18; p = 0,018), jednak w podgrupie populacji ogólnej pacjentów z dławicą klasy CCS ≥ I nie stwierdzono takiego efektu (n = 14 286) (WR 1,11; p = 0,110).

Zastosowanie w badaniu dawki wyższej niż zalecana częściowo wyjaśnia otrzymane wyniki.

SHIFT – to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, w którym wzięło udział 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (PNS) i dysfunkcją lewej komory (FWLK ≤ 35 %). W badaniu uczestniczyli pacjenci z niewydolnością serca typu skurczowego II–IV klasy funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) trwającą ≥ 4 tygodnie i CSS ≥ 70 uderzeń/min w stanie spoczynku.

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym β-blokery (89 %), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91 %), diuretyki (83 %) oraz antagonistów aldosteronu (60 %). W grupie iwabradyny 67 % pacjentów otrzymywało lek w dawce 7,5 mg 2 razy na dobę. Mediana czasu obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnią redukcją CSS o 15 uderzeń/min w porównaniu z wartością wyjściową 80 uderzeń/min. Różnica w CSS między grupami iwabradyny i placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach przyjmowania, 9,1 uderzeń/min – po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min – po 24 miesiącach.

Badanie to wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacja z powodu nasilenia PNS) o 18 % (WR 0,82, 95 % przedział ufności [PU] 0,75–0,90; p < 0,0001). Bezwzględne zmniejszenie WR wyniosło 4,2 %. Efekt leczenia iwabradyną był widoczny już w pierwszych 3 miesiącach terapii. Wyniki złożonego pierwotnego punktu końcowego były głównie wynikiem punktów końcowych związanych z PNS, hospitalizacji z powodu nasilenia PNS (bezwzględne zmniejszenie WR – 4,7 %) oraz zgonów z powodu PNS (bezwzględne zmniejszenie WR – 1,1 %).

Wpływ terapii iwabradyną na złożony pierwotny punkt końcowy, jego składowe oraz wtórne punkty końcowe

Zmniejszenie częstości występowania połączonego punktu końcowego pierwotnego obserwowano niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii ischemicznej lub nieischemicznej niewydolności serca oraz obecności chorób współistniejących (cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego) w wywiadzie pacjenta.

W podgrupie pacjentów z częstością skurczów serca (CSS) ≥ 75 uderzeń/min (n = 4150) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego o 24 % (HR 0,76, 95 % CI 0,68–0,85; p < 0,0001) oraz innych punktów końcowych wtórnych, w tym śmierci z dowolnej przyczyny (HR 0,83, 95 % CI 0,72–0,96; p < 0,0109) i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,83, 95 % CI 0,71–0,97; p < 0,0166). Profil bezpieczeństwa ivabradyny w tej podgrupie pacjentów odpowiadał profilowi w populacji ogólnej.

Badanie to wykazało istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania połączonego punktu końcowego pierwotnego w ogólnej grupie pacjentów otrzymujących terapię β-blokerami (HR 0,85, 95 % CI 0,76–0,94). W podgrupie pacjentów z CSS ≥ 75 uderzeń/min przyjmujących β-blokery w dawkach zalecanych nie stwierdzono istotnego wpływu na połączony punkt końcowy pierwotny (HR 0,97, 95 % CI 0,74–1,28) ani inne punkty końcowe wtórne, w tym hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (HR 0,79, 95 % CI 0,56–1,10) lub śmierć z powodu niewydolności serca (HR 0,69, 95 % CI 0,31–1,53).

U 887 (28 %) pacjentów w grupie ivabradyny zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie klasy czynnościowej (według klasyfikacji NYHA) w porównaniu z 776 (24 %) pacjentami w grupie placebo (p = 0,001).

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów dane uzyskane podczas specjalistycznych badań okulistycznych mających na celu dokumentacyjne potwierdzenie funkcji układu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (za pomocą analizy elektroretynogramu, statycznych i kinetycznych pól widzenia, widzenia barwnego i ostrości wzroku) u pacjentów stosujących ivabradynę w leczeniu przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej przez 3 lata nie potwierdziły żadnej toksyczności siatkówki.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych ivabradyna szybko uwalnia się i charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie (> 10 mg/ml). Ivabradyna jest S-enancjomerem, który in vivo nie wykazuje biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny jest pochodna N-demetylowana.

Wchłanianie i dostępność biologiczna. Po podaniu doustnym ivabradyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie (Cmax) we krwi osiągane jest po około 1 godzinie. Biologiczna dostępność absolutna ivabradyny wynosi około 40 %, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę. Podawanie leku razem z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie we krwi o 20–30 %. Aby uniknąć wewnątrzosobniczych wahań stężenia ivabradyny we krwi, zaleca się podawanie leku podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład. Oколо 70 % ivabradyny wiąże się z białkami osocza krwi. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi około 100 l. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki początkowej 5 mg 2 razy dziennie Cmax we krwi wynosi około 22 ng/ml (CV = 29 %). Średnie stężenie we krwi w stanie stacjonarnym wynosi 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformacja. Ivabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny jest jej pochodna N-demetylowana (S18982), której stężenie wynosi 40 % stężenia chlorowodorku ivabradyny. Główny aktywny metabolit jest również metabolizowany przez układ cytochromu CYP3A4. Ivabradyna ma niską powinowactwo do CYP3A4, nie aktywuje ani nie hamuje tego enzymu, a zatem prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm CYP3A4 ani na jego stężenie we krwi. Jednak inhibitory i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie ivabradyny we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Główny okres półtrwania ivabradyny wynosi 2 godziny (70–75 % wskaźnika pola pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu obserwacji [AUC]), efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens ivabradyny wynosi 400 ml/min, a klirens nerkowy ivabradyny – 70 ml/min. Wydalanie metabolitów odbywa się w równym stopniu z moczem i kałem. Około 4 % substancji czynnej wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka ivabradyny w zakresie dawek 0,5–24 mg jest liniowa.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (65–75 lat): parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) u pacjentów tej grupy wiekowej nie różnią się od parametrów farmakokinetycznych w populacji ogólnej pacjentów.

Niewydolność nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na kinetykę ivabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20 %) w całkowitym klirensie ivabradyny i jej głównego metabolitu S18982 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Niewydolność wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim stopniu nasilenia AUC niezwiązana ivabradyny i głównego aktywnego metabolitu była o 20 % wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dane dotyczące farmakokinetyki ivabradyny u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są niewystarczające; brakuje danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób podania i dawki”).

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika. Analiza zależności farmakokinetyki i farmakodynamiki wykazała liniową zależność zmniejszenia CSS od wzrostu stężenia ivabradyny i jej aktywnego metabolitu we krwi dla dawek 15–20 mg 2 razy dziennie. Przy stosowaniu wyższych dawek zmniejszenie CSS staje się niewspółmierne do stężenia ivabradyny we krwi i ma tendencję do osiągnięcia plateau. Wysokie stężenie ivabradyny we krwi może być spowodowane stosowaniem ivabradyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia CSS, jednak ryzyko to maleje przy stosowaniu ivabradyny w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min.

Lek należy stosować:

• u dorosłych pacjentów, którzy nie tolerują lub mają przeciwwskazania do stosowania blokerów β-adrenergicznych;
• lub w połączeniu z blokerami β-adrenergicznymi u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany mimo stosowania optymalnej dawki blokerów β-adrenergicznych.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu przewlekłej niewydolności serca klasy II–IV według klasyfikacji NYHA z dysfunkcją skurczową, u dorosłych pacjentów z rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń/min, w połączeniu z leczeniem standardowym obejmującym blokery β-adrenergiczne lub w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania blokerów β-adrenergicznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

• Częstość akcji serca (FAS) w spoczynku < 70 uderzeń/min przed rozpoczęciem leczenia.

• Ostrze wstrząśnienie kardiogenne.

• Ostry zawał mięśnia serca.

• Ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg).

• Ciężka niewydolność wątroby.

• Zespół słabości węzła zatokowego.

• Blokada śródsionkowo-komorowa.

• Niestabilna lub ostra niewydolność serca.

• Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (FAS kontrolowana wyłącznie przez stymulator serca).

• Niestabilna dławica piersiowa.

• Blokada AV III stopnia.

• Połączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna doustnie, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

• Jednoczesne stosowanie z werapamylem lub dyltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanym działaniu, które mają właściwości obniżania FAS (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

• Ciąża, okres karmienia piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Niezalecane kombinacje

Leki wydłużające odcinek QT:

• Kardiowaskularne: chinidyna, dysopiramid, beprydyl, sotalol, ibutilid, amiodaron.
• Niekardiowaskularne: pimozyd, ziprazidon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapid, erytromycyna dożylne.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami kardiowaskularnymi i niekardiowaskularnymi wydłużającymi odcinek QT, ponieważ obniżenie FAS może nasilić wydłużenie odcinka QT. W razie konieczności takiej kombinacji należy zapewnić dokładne monitorowanie czynności serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Moczopędne (tiazydowe i pętlowe). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Iwabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować arytmie ciężkiego stopnia, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużonego odcinka QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym lekami.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Potwierdzono, że iwabradyna nie wpływa na metabolizm i stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do interakcji z iwabradyną, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, podczas gdy induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu może podnieść ryzyko nadmiernej bradykardii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane kombinacje

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwgrzybicze należące do pochodnych azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna doustnie, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Takie silne inhibitory CYP3A4, jak ketoconazol (200 mg/dobę) i dżozamycyna (1 g 2 razy dziennie) zwiększają średnie stężenie iwabradyny w osoczu 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu. Specjalne badania przeprowadzone u zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że połączenie iwabradyny z lekami obniżającymi FAS, takimi jak dyltiazem i werapamil, prowadzi do zwiększenia stężenia iwabradyny (2–3-krotnie według parametru AUC) oraz dodatkowego obniżenia FAS o 5 uderzeń/min. Jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane kombinacje

Sok grejpfrutowy. Jednoczesne przyjmowanie soku grejpfrutowego i iwabradyny dwukrotnie zwiększa stężenie tego ostatniego w osoczu. Dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (np. fluconazol). Jednoczesne stosowanie z iwabradyną można rozpocząć od dawki 2,5 mg 2 razy dziennie, jeśli FAS w spoczynku przekracza 70 uderzeń/min. Konieczne jest monitorowanie FAS.

Induktory CYP3A4 – ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, ziele św. Jana (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną może prowadzić do zmniejszenia stężenia i skuteczności tego ostatniego, co może wymagać korekty dawki iwabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny w dawce 10 mg 2 razy dziennie i zioła św. Jana stężenie iwabradyny zmniejsza się dwukrotnie. Dlatego należy unikać stosowania zioła św. Jana podczas leczenia iwabradyną.

Inne kombinacje

Specjalne badania dotyczące interakcji leków wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA reduktazy (symwatyna), blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe (amlodypina, lacidypina), cyfoglikozydy (digoksyna) i warfaryna. Badania potwierdziły również, że iwabradyna nie wywiera żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwatyny, amlodypiny, lacidypiny, na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, jak również na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego.

Badania kliniczne fazy III potwierdziły możliwość stosowania iwabradyny w połączeniu z inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, blokerami β, moczopędymi, antagonistami aldosteronu, nitratami krótko- i długodziałającymi, inhibitorami HMG-CoA reduktazy, fibrami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Szczególne ostrzeżenia

Niewystarczający korzystny wpływ na kliniczne następstwa choroby u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną chorobą wieńcową. Ivabradyna wskazana jest wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej, ponieważ leczenie ivabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych wahań HR, przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby dobowania dawki u pacjentów przyjmujących ivabradynę należy wykonać serię pomiarów HR, EKG lub ambulatoryjne monitorowanie 24-godzinne. Dotyczy to również pacjentów z niskim poziomem HR, szczególnie jeśli HR spada poniżej 50 uderzeń/min, lub po zmniejszeniu dawki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia rytmu serca. Ivabradyna nie jest stosowana w celu zapobiegania ani leczenia zaburzeń rytmu serca. Jeśli podczas leczenia ivabradyną u pacjenta wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), przyjmowanie ivabradyny nie jest już uzasadnione. Dlatego ivabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami zaburzeń rytmu serca wpływającymi na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących ivabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz dział „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów jednoczesnie przyjmujących amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia ivabradyną zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów w celu wczesnej diagnostyki rozwoju arytmii migotaniowej (przerywanej lub utrzymującej się) z przeprowadzeniem monitorowania EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów choroby wieńcowej, kołatanie serca, nieregularny puls). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach migotania przedsionków oraz o konieczności powiadomienia lekarza o ich wystąpieniu. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii ivabradyną, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością serca (HF), zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddani ścisłej kontroli.

Pacjenci z blokiem przewodnictwa II stopnia. Ivabradyna nie jest zalecana tym pacjentom.

Pacjenci z niskim HR. Nie należy przepisywać ivabradyny pacjentom, u których HR w stanie spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi poniżej 70 uderzeń/min (patrz dział „Przeciwwskazania”). Jeśli podczas terapii HR w stanie spoczynku spadnie poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać przyjmowanie leku, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Łączenie z blokerami kanałów wapniowych. Stosowanie ivabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR, takimi jak werapamil lub dyltiazem, jest przeciwwskazane (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zgłoszono niebezpieczeństwa stosowania ivabradyny z nitratami krótko- i długodziałającymi ani z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych (amlodypina). Dodatkowa skuteczność ivabradyny w połączeniu z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych nie była badana (patrz dział „Farmakodynamika”).

Przewlekła niewydolność serca. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu terapii ivabradyną w niewydolności serca należy ocenić stan pacjenta. Leczenie jest możliwe wyłącznie w przypadku, gdy niewydolność serca jest stabilna. Pacjentom z niewydolnością serca klasy IV funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) ivabradynę należy stosować ostrożnie ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej grupy.

Udar mózgu. Ivabradyna nie jest zalecana do stosowania bezpośrednio po przebytym udarze mózgu, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Funkcja wzroku. Ivabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Nie ma dowodów na toksyczny wpływ długotrwałego leczenia ivabradyną na siatkówkę (patrz dział „Farmakodynam游戏副本

Sposób stosowania i dawki.

Lek Ivafast przepisuje się dorosłym.

Tabletki przyjmuje się doustnie 2 razy dziennie: rano i wieczorem podczas jedzenia.

Tabletkę leku Ivafast 5 mg można podzielić na równe dawki.

Tabletka leku Ivafast 7,5 mg nie podlega dzieleniu.

Leczenie przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub o dobowej dawkowaniu zaleca się podejmować na podstawie wyników serii pomiarów tętna, EKG lub dobowego monitorowania ambulatoryjnego.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg 2 razy dziennie. Jeśli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 mg lub 5 mg 2 razy dziennie objawy stabilnej choroby wieńcowej utrzymują się po 3–4 tygodniach leczenia, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej i jeśli tętno w spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg 2 razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeśli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie występuje klinicznie istotne zmniejszenie tętna w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia tętno spada do < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym możliwość zastosowania najniższej dawki 2,5 mg 2 razy dziennie (1/2 tabletu leku Ivafast 5 mg 2 razy dziennie). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować tętno (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli tętno pozostaje na poziomie < 50 uderzeń/min lub jeśli objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać wyłącznie u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca na receptę lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg 2 razy dziennie. Po 2 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg 2 razy dziennie, jeśli podczas leczenia iwabradyną tętno w spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min; lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg 2 razy dziennie (½ tabletu leku Ivafast 5 mg 2 razy dziennie), jeśli tętno w spoczynku pozostaje na poziomie < 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli tętno mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg 2 razy dziennie pozostawia się bez zmian.

Jeśli podczas leczenia tętno spada do < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 mg lub 5 mg 2 razy dziennie, należy stopniowo zmniejszyć dawkę do następnej niższej. Jeśli tętno w spoczynku jest stale > 60 uderzeń/min, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 mg lub 5 mg 2 razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Należy przerwać stosowanie leku, jeśli podczas leczenia tętno pozostaje < 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie rozpoczyna się od niższej dawki początkowej (2,5 mg 2 razy dziennie, tj. ½ tabletu leku Ivafast 5 mg 2 razy dziennie). W razie potrzeby dalszego zmniejszenia tętna dawkę można stopniowo zwiększyć.

Naruszenie funkcji nerek. Pacjenci z klirem kreatyniny > 15 ml/min nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Z powodu braku wystarczającej liczby danych iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z klirem kreatyniny < 15 ml/min.

Naruszenie funkcji wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań z udziałem tej grupy chorych oraz możliwość znacznego wzrostu stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci (< 18 lat) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie iwabradyny może prowadzić do ciężkiej i długotrwałej bradykardii (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ciężkie postacie bradykardii wymagają terapii objawowej w placówkach specjalistycznych. W przypadku wystąpienia bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie dożylnej terapii β-stymulującej, takiej jak izoprenalina. W bardzo ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie stymulatora elektrycznego serca.

Efekty uboczne.

Iwabradyna była badana w badaniach klinicznych z udziałem około 45 000 osób.

Najczęstsze efekty uboczne iwabradyny – zjawiska wzrokowe (fosfeny) oraz bradykardia – są zależne od dawki i wynikają z jej mechanizmu działania farmakologicznego.

Podczas stosowania leku mogą wystąpić następujące efekty uboczne, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – eozynofilia.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: rzadko – podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zwykle w pierwszym miesiącu leczenia; zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią; rzadko* – omdlenia, prawdopodobnie związane z bradykardią.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – zjawiska wzrokowe (fosfeny); często – rozmyte widzenie; rzadko* – podwójne widzenie (diplopia), zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i układu przedsionkowego: rzadko – zawroty głowy (wirygo).

Zaburzenia serca: często – bradykardia; blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (na EKG – wydłużenie odcinka PQ); ekstrasystolia komorowa; migotanie przedsionków; rzadko – kołatanie serca, ekstrasystolia nadkomorowa; niezwykle rzadko – blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia, zespół słabej pracy węzła zatokowego.

Zaburzenia naczyniowe: często – niekontrolowane ciśnienie tętnicze; rzadko* – hipotensja tętnicza, prawdopodobnie związana z bradykardią.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: rzadko – duszność (dyspnia).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: rzadko: nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko* – obrzęk naczynioruchowy (angioedem); wysypka; bardzo rzadko* – rumień, świąd, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni.

Ogólne zaburzenia: rzadko* – osłabienie (astenia), prawdopodobnie związane z bradykardią; zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią; bardzo rzadko* – niedobór samopoczucia, prawdopodobnie związany z bradykardią.

Badania: rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi; wydłużenie odcinka QT w EKG.

* Częstość występowania efektów ubocznych, wykrytych na podstawie doniesień spontanicznych, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis niektórych efektów ubocznych

Zjawiska wzrokowe (fosfeny) obserwowano u 14,5 % pacjentów w postaci przejściowego zwiększenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zazwyczaj ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą natężenia światła. Fosfeny opisywane są również jako aureole, rozkład obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (persistence siatkówki). Fosfeny pojawiają się głównie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia i mogą powtarzać się później. Zazwyczaj były lekkiego lub umiarkowanego nasilenia. Wszystkie fosfeny ustępowały podczas leczenia lub po jego zakończeniu – większość (77,5 %) podczas terapii. Mniej niż 1 % pacjentów wymagało zmiany aktywności życiowej lub odstawienia leku z powodu fosfenów.

Bradykardia występowała u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ciężką formę bradykardii (HR ≤ 40 uderzeń/min) stwierzono u 0,5 % pacjentów.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Uogólniona analiza wyników wszystkich podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych II i III fazy trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 4,08 % w grupie placebo, co odpowiada względnemu ryzyku 1,26 (95 % CI 1,15–1,39).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Annora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State – 502313, India / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State – 502313, India.