Ivafast

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IVAFAST

Composición:

Principio activo: ivabradina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg o 7,5 mg de ivabradina (en forma de clorhidrato de ivabradina);

Excipientes: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento del comprimido:

Comprimidos de 5 mg: Opadry White 03G580014 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, estearato de magnesio);

Comprimidos de 7,5 mg: Opadry Tan 03G570019 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), estearato de magnesio).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Ivafast, comprimidos 5 mg:

Comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con una línea de división en ambos lados y marcado «V» en un lado y «9» y «1» separados por una línea en el otro lado.

Ivafast, comprimidos 7,5 mg:

Comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de color marrón amarillento, con marcado «V» en un lado y «92» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardíacos. Otros agentes cardíacos.
Código ATC C01EB17.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El ivabradina es una sustancia que reduce exclusivamente la frecuencia cardíaca (FC), actuando sobre el nodo sinusal mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If, que controla la despolarización diastólica espontánea a nivel del nodo sinusal, regulando así la FC. El ivabradina actúa únicamente sobre el nodo sinusal y no afecta la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, la contractilidad miocárdica ni la repolarización ventricular.

El ivabradina también puede interactuar con la corriente Ih de la retina, que es estructuralmente similar a la corriente If del nodo sinusal cardíaco. Esto subyace al desarrollo de alteraciones temporales de la percepción visual debidas a una disminución de la respuesta de la retina a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial por ivabradina de la corriente Ih puede provocar fenómenos visuales inesperados en los pacientes. Estos fenómenos visuales (fotopsias) se describen como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual (ver sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos

La propiedad farmacodinámica principal del ivabradina es la reducción selectiva y dependiente de la dosis de la FC. El análisis de la reducción de la FC con ivabradina en dosis < 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que reduce el riesgo de bradicardia grave < 40 lpm (ver sección «Reacciones adversas»).

Con el uso de ivabradina en las dosis terapéuticas recomendadas (5‒7,5 mg dos veces al día), la FC disminuye aproximadamente en 10 lpm en reposo y durante el ejercicio. Esto reduce el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio. El ivabradina no afecta la conducción intracardiaca, la contractilidad miocárdica (no hay efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular:

• en estudios electrofisiológicos clínicos, el ivabradina no afectó la conducción auriculoventricular ni intraventricular, ni el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 30‒45 %), el ivabradina no mostró ningún efecto negativo sobre los parámetros de FEVI.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia antianginosa y antiisquémica del ivabradina ha sido demostrada en cinco estudios aleatorizados doble ciego (tres comparados con placebo y uno con atenolol y amlodipino, respectivamente). En estos estudios participaron 4111 pacientes con angina estable crónica, de los cuales 2617 recibieron ivabradina.

El ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día demostró su eficacia en pruebas de esfuerzo durante 3‒4 semanas de tratamiento. Las ventajas adicionales del aumento de la dosis de ivabradina a 7,5 mg dos veces al día se demostraron en un estudio controlado comparativo con atenolol: la duración de la prueba de esfuerzo aumentó en 1 minuto tras un mes de tratamiento con ivabradina 5 mg dos veces al día; tras tres meses de incremento de la dosis a 7,5 mg dos veces al día, se observó un aumento adicional de la duración del esfuerzo de casi 25 segundos. En este estudio, las propiedades antianginosas y antiisquémicas del ivabradina se confirmaron en pacientes de ≥ 65 años. La eficacia del ivabradina en dosis de 5 mg y 7,5 mg dos veces al día fue constante en todos los estudios respecto a los parámetros de las pruebas de esfuerzo (duración total del esfuerzo, tiempo hasta el límite limitado por angina, tiempo hasta la aparición de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm) y se asoció con una reducción del número de episodios de angina en aproximadamente un 70 %. El régimen de dosificación de ivabradina dos veces al día aseguró una acción eficaz y estable durante 24 horas.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 889 pacientes, el ivabradina administrado adicionalmente al atenolol en dosis de 50 mg al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo durante el período interdosis (12 horas después de la administración).

Los estudios demostraron que la eficacia del ivabradina se mantiene plenamente durante 3‒4 meses de tratamiento. Durante estos estudios no se observaron casos de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni síndrome de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento. La eficacia antianginosa y antiisquémica del ivabradina estuvo asociada con una reducción dependiente de la dosis de la FC y una disminución significativa del doble producto (DP), que refleja la demanda miocárdica de oxígeno, en reposo y durante el ejercicio (DP = FC × presión arterial sistólica [PAS]). El efecto del ivabradina sobre la presión arterial (PA) y la resistencia vascular periférica fue mínimo y sin relevancia clínica.

Un estudio de un año de duración con 713 pacientes confirmó el efecto sostenido del ivabradina sobre la reducción de la FC y demostró la ausencia de efecto sobre el metabolismo de glucosa y lípidos.

En pacientes con diabetes mellitus (n = 457) se confirmó la eficacia antiisquémica y antianginosa, así como la seguridad del uso de ivabradina.

En el amplio estudio BEAUTIFUL, que evaluó morbilidad y mortalidad con participación de 10917 personas con enfermedad coronaria e insuficiencia del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima (86,9 % de los pacientes recibieron betabloqueantes). El criterio principal de eficacia (punto final combinado primario) fue el número total de eventos de muerte cardiovascular, hospitalizaciones por infarto de miocardio (IM) y por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (IC). El estudio mostró ausencia de diferencia significativa en la reducción del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo, tanto en la población general (riesgo relativo [RR] 1,00; p = 0,94), como en el análisis de la subpoblación con FC ≥ 70 lpm (RR 0,91; p = 0,17). Sin embargo, en el grupo de pacientes con FC ≥ 70 lpm que recibieron ivabradina, la frecuencia de hospitalizaciones por IM letal y no letal disminuyó un 36 % (p = 0,001) y la revascularización coronaria un 30 % (p = 0,016).

Un subanálisis de datos en la subpoblación de pacientes con angina sintomática (n = 1507) mostró que el punto final primario disminuyó un 24 % en el grupo de ivabradina (p = 0,05). Esta ventaja se debió principalmente a una reducción significativa en la frecuencia de hospitalizaciones por IM (42 %; p = 0,021). La reducción en hospitalizaciones por IM letal y no letal fue aún más pronunciada (73 %; p = 0,002) en pacientes con angina limitante y FC ≥ 70 lpm.

En el amplio estudio SIGNIFY, que evaluó morbilidad y mortalidad con 19102 pacientes con enfermedad coronaria sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca (FEVI > 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima. En este estudio se utilizó un esquema terapéutico con dosis más altas que las aprobadas (dosis inicial: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día en pacientes de 75 años o más] y titulación hasta 10 mg dos veces al día). El criterio principal de eficacia fue un punto final combinado primario que incluyó el número total de eventos de muerte cardiovascular o IM no letal. El estudio no mostró diferencias en la frecuencia de aparición del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo (RR 1,08; p = 0,197). La bradicardia se observó en el 17,9 % de los pacientes del grupo de ivabradina (2,1 % en el grupo placebo). Durante el estudio, el 7,1 % de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes de CYP3A4.

Se observó un ligero aumento estadísticamente significativo en la frecuencia del punto final combinado primario en una subpoblación previamente definida de pacientes con angina clase II o superior según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % anual frente a 2,9 %, RR 1,18; p = 0,018), pero no se observó este efecto en la subpoblación general de pacientes con angina clase CCS ≥ I (n = 14 286) (RR 1,11; p = 0,110).

El uso en el estudio de dosis superiores a las aprobadas explica parcialmente los resultados obtenidos.

SHIFT fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre morbilidad y mortalidad, que incluyó a 6505 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica estable (IC) y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35 %). Participaron pacientes con IC sistólica de clase funcional II‒IV (según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) de duración ≥ 4 semanas y FC ≥ 70 lpm en reposo.

Los pacientes recibieron terapia estándar, incluyendo betabloqueantes (89 %), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y antagonistas de la aldosterona (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes recibieron el fármaco en dosis de 7,5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la FC de 15 lpm respecto al valor basal de 80 lpm. La diferencia en FC entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10,8 lpm tras 28 días de tratamiento, 9,1 lpm tras 12 meses y 8,3 lpm tras 24 meses.

Este estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del 18 % en la frecuencia del punto final combinado primario (muerte por enfermedad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de IC) (RR 0,82, intervalo de confianza [IC] 95 %: 0,75‒0,90; p < 0,0001). La reducción absoluta del RR fue del 4,2 %. El efecto del tratamiento con ivabradina fue evidente ya en los primeros 3 meses de terapia. Los resultados del punto final combinado primario se debieron principalmente a los eventos relacionados con IC, hospitalizaciones por empeoramiento de IC (reducción absoluta del RR − 4,7 %) y muertes por IC (reducción absoluta del RR − 1,1 %).

Efecto del tratamiento con ivabradina sobre el punto final combinado primario, sus componentes y puntos finales secundarios.

La reducción en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado se observó independientemente del sexo, la clase NYHA, la etiología isquémica o no isquémica de la IC y la presencia de enfermedades concomitantes (diabetes mellitus o hipertensión arterial) en la historia clínica del paciente.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n = 4150) se observó una reducción significativa del 24 % en la frecuencia de aparición del punto final primario (HR 0,76; IC 95 % 0,68-0,85; p < 0,0001) y otros puntos finales secundarios, incluyendo la muerte por cualquier causa (HR 0,83; IC 95 % 0,72-0,96; p < 0,0109) y la muerte por enfermedades cardiovasculares (HR 0,83; IC 95 % 0,71-0,97; p < 0,0166). El perfil de seguridad de ivabradina en este subgrupo de pacientes fue consistente con el de la población general.

Este estudio demostró una reducción significativa en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado en el grupo general de pacientes que recibían terapia con betabloqueantes (HR 0,85; IC 95 % 0,76-0,94). En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm que recibían betabloqueantes en dosis recomendadas, no se observó un efecto estadísticamente significativo sobre el punto final primario combinado (HR 0,97; IC 95 % 0,74-1,28) ni sobre otros puntos finales secundarios, incluyendo la hospitalización por empeoramiento de la IC (HR 0,79; IC 95 % 0,56-1,10) o la muerte por IC (HR 0,69; IC 95 % 0,31-1,53).

En 887 (28 %) pacientes del grupo de ivabradina se observó una mejora significativa en la clase funcional (según la clasificación NYHA) en comparación con 776 (24 %) pacientes del grupo placebo (p = 0,001).

En un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes, los datos obtenidos mediante exámenes oftalmológicos especiales destinados a documentar la función de los sistemas de conos y bastones y de la vía visual ascendente (mediante análisis de electroretinograma, campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color y agudeza visual) en pacientes que recibieron ivabradina para el tratamiento de la angina estable crónica durante 3 años no confirmaron ninguna toxicidad retiniana.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, ivabradina se libera rápidamente y tiene una alta solubilidad en agua (> 10 mg/ml). Ivabradina es el enantiómero S, que no mostró bioconversión in vivo. El principal metabolito activo de ivabradina es el derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, ivabradina se absorbe rápidamente y casi completamente. Tras la administración en ayunas, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de ivabradina es de aproximadamente el 40 %, debido al efecto de primer paso en el tracto gastrointestinal y en el hígado. La ingesta del medicamento junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración plasmática en un 20-30 %. Para evitar fluctuaciones intra-individuales en la concentración plasmática de ivabradina, se recomienda administrar el medicamento durante las comidas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. Aproximadamente el 70 % de ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 l. Tras la administración prolongada de la dosis inicial recomendada de 5 mg dos veces al día, la Cmax en plasma es de aproximadamente 22 ng/ml (CV = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación. Ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino mediante oxidación por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo de ivabradina es su derivado N-desmetilado (S18982), cuya concentración representa aproximadamente el 40 % de la concentración de clorhidrato de ivabradina. El principal metabolito activo también se metaboliza mediante el sistema del citocromo CYP3A4. Ivabradina tiene baja afinidad por CYP3A4, no lo activa ni lo inhibe, por lo que probablemente no alterará el metabolismo de CYP3A4 ni su concentración plasmática. Sin embargo, los inhibidores y estimuladores de CYP3A4 pueden afectar significativamente la concentración plasmática de ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. El período de semieliminación principal de ivabradina es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva en la gráfica de concentración plasmática frente al tiempo [AUC]), y el período de semieliminación efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total de ivabradina es de 400 ml/min, y el aclaramiento renal es de 70 ml/min. La excreción de los metabolitos ocurre en igual medida por orina y heces. Aproximadamente el 4 % del principio activo se excreta inalterado por orina.

Linealidad/no linealidad. La cinética de ivabradina para dosis de 0,5-24 mg es lineal.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (65-75 años): los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) en pacientes de este grupo etario no difieren de los parámetros farmacocinéticos en la población general de pacientes.

Insuficiencia renal: el impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 ml/min) sobre la cinética de ivabradina es mínimo debido a la pequeña fracción de aclaramiento renal (aproximadamente 20 %) del aclaramiento total de ivabradina y de su principal metabolito S18982 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de leve gravedad, el AUC libre de ivabradina y del metabolito activo principal fue un 20 % mayor que en pacientes con función hepática normal. La cantidad de datos sobre la farmacocinética de ivabradina en pacientes con insuficiencia hepática moderada es insuficiente; no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica. El análisis de la relación farmacocinética/farmacodinámica demostró una dependencia lineal entre la reducción de la FC y el aumento de la concentración plasmática de ivabradina y su metabolito activo para dosis de 15-20 mg dos veces al día. Con dosis más altas, la reducción de la FC se vuelve desproporcionada respecto a la concentración plasmática de ivabradina y tiende a alcanzar un plateau. Una concentración plasmática elevada de ivabradina puede deberse a su administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A4, lo que puede provocar una reducción significativa de la FC, aunque el riesgo disminuye cuando ivabradina se administra junto con inhibidores de CYP3A4 de intensidad moderada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable

Ivabradina está indicada para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca (FC) ≥ 70 latidos/min.

El medicamento debe administrarse:

• a pacientes adultos que no toleran o tienen contraindicaciones para el uso de betabloqueantes;
• o en combinación con betabloqueantes a pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de betabloqueantes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

Ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II-IV según la clasificación NYHA con disfunción sistólica, en pacientes adultos con ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 75 latidos/min, en combinación con la terapia estándar que incluye betabloqueantes, o cuando exista intolerancia o contraindicaciones al uso de betabloqueantes.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• FC en reposo < 70 latidos/min antes del inicio del tratamiento.

• Shock cardiogénico.

• Infarto agudo de miocardio.

• Hipotensión arterial grave (PA < 90/50 mmHg).

• Insuficiencia hepática grave.

• Síndrome del seno enfermo.

• Bloqueo sinoauricular.

• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.

• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la FC está controlada exclusivamente mediante marcapasos artificial).

• Angina de pecho inestable.

• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.

• Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4: antifúngicos derivados del azol (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada y que tienen propiedades para reducir la FC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

• Embarazo, período de lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Combinaciones no recomendadas

Medicamentos que alargan el intervalo QT:

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Debe evitarse la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que alarguen el intervalo QT, ya que la reducción de la FC puede acentuar la prolongación del intervalo QT. Si fuera necesaria dicha combinación, debe garantizarse un monitoreo cuidadoso de la actividad cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Diuréticos (tiazidas y de asa). La hipokalemia puede aumentar el riesgo de arritmias. Ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipokalemia puede desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT prolongado, ya sea congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ivabradina se metaboliza exclusivamente mediante el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha confirmado que ivabradina no afecta al metabolismo ni a la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (débiles, moderados o potentes). Los inhibidores y los inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente relevante sobre su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos derivados del azol (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver sección «Contraindicaciones»). Dichos inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol (200 mg/día) y josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media plasmática de ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada. Estudios específicos en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con fármacos que reducen la FC, como diltiazem y verapamilo, provoca un aumento de la concentración de ivabradina (2-3 veces el valor del AUC) y una reducción adicional de la FC de 5 latidos/min. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas

Zumo de pomelo. La administración simultánea de zumo de pomelo e ivabradina duplica la concentración plasmática de este último. Por lo tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Otros inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (por ejemplo, fluconazol). La administración concomitante con ivabradina puede iniciarse con una dosis de 2,5 mg dos veces al día si la FC en reposo es > 70 latidos/min. Es necesario realizar un monitoreo de la FC.

Inductores del CYP3A4: rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante de estos fármacos con ivabradina puede provocar una reducción de la concentración y eficacia de este último, lo que puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Cuando se administra ivabradina a dosis de 10 mg dos veces al día junto con hipérico, la concentración de ivabradina se reduce a la mitad. Por lo tanto, debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones

Estudios específicos sobre interacciones medicamentosas han mostrado la ausencia de un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de ivabradina por parte de los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Los estudios también han demostrado que ivabradina no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica del ácido acetilsalicílico.

Los ensayos clínicos de fase III han confirmado la posibilidad de utilizar ivabradina junto con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas de la aldosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros medicamentos antitrombóticos.

Características de aplicación.

Precauciones especiales

Ningún efecto favorable insuficiente sobre los resultados clínicos de la enfermedad en pacientes con angina estable crónica sintomática. Ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado un efecto favorable sobre la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares, tales como infarto de miocardio o muerte por enfermedades cardiovasculares (véase la sección «Farmacodinamia»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC). Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas en la FC, se recomienda realizar mediciones seriadas de la FC en reposo, así como ECG o monitorización ambulatoria continua durante 24 horas antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario ajustar la dosis en pacientes que toman ivabradina. Esto también se aplica a pacientes con frecuencia cardíaca baja, especialmente si la FC disminuye por debajo de 50 latidos/min o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Arritmias. Ivabradina no está indicada para la prevención ni el tratamiento de arritmias. Si durante el tratamiento con ivabradina aparece una taquiarritmia (ventricular o supraventricular), continuar con ivabradina ya no es adecuado. Por esta razón, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también reciben amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I. Durante el tratamiento con ivabradina, se recomienda un control clínico regular de los pacientes para detectar oportunamente la aparición de arritmia auricular (paroxística o persistente), con monitorización ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de la fibrilación auricular y sobre la necesidad de informar a su médico si estos aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar con ivabradina considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), alteraciones en la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben mantenerse bajo observación estrecha.

Pacientes con bloqueo AV de segundo grado. No se recomienda ivabradina en estos pacientes.

Pacientes con FC baja. No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya frecuencia cardíaca en reposo antes del inicio del tratamiento sea inferior a 70 latidos/min (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante el tratamiento la FC en reposo disminuye por debajo de 50 latidos/min o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), se debe reducir gradualmente la dosis o suspender el medicamento si la FC permanece por debajo de 50 latidos/min o los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Combinación con bloqueadores de canales de calcio. Está contraindicado el uso concomitante de ivabradina con bloqueadores de canales de calcio que reduzcan la FC, como verapamilo o diltiazem (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han notificado casos de peligro con el uso de ivabradina junto con nitratos de acción corta o prolongada ni con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino). No se ha estudiado la eficacia adicional de ivabradina en combinación con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (véase la sección «Farmacodinamia»).

Insuficiencia cardíaca crónica. Al tomar la decisión de iniciar el tratamiento con ivabradina en IC, debe evaluarse cuidadosamente el estado del paciente. El tratamiento solo es posible si la IC es estable. Ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con IC clase funcional IV (según la clasificación NYHA) debido a la limitada cantidad de datos disponibles en esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV). No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Función visual. Ivabradina afecta la función de la retina. No hay evidencia de toxicidad retiniana con el tratamiento prolongado con ivabradina (véase la sección «Farmacodinamia»). Si aparece cualquier alteración inesperada de la función visual, el tratamiento debe suspenderse. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con retinosis pigmentaria.

Precauciones para la aplicación

Pacientes con hipotensión arterial. Debido a la falta de datos suficientes sobre el uso de ivabradina en pacientes con hipotensión arterial leve o moderada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial grave (PA < 90/50 mmHg) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fibrilación auricular. Arritmias cardíacas. No hay evidencia de riesgo de bradicardia grave tras la recuperación del ritmo sinusal durante la cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se recomienda que la cardioversión DC (no de emergencia) no se realice antes de 24 horas tras la última dosis de ivabradina.

Pacientes con prolongación congénita del intervalo QT o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se debe evitar el uso de ivabradina en estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario administrar ivabradina a estos pacientes, se recomienda un monitoreo cardiológico cuidadoso. La reducción de la FC con ivabradina puede acentuar la prolongación del intervalo QT, lo que se asocia con el riesgo de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento. En el estudio SHIFT, se observaron más episodios de aumento de la PA (7,1 %) en pacientes que recibieron ivabradina en comparación con aquellos que recibieron placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron principalmente poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron transitorios y no afectaron el efecto terapéutico de ivabradina. Si se realizan cambios en el tratamiento de pacientes con IC durante el uso de ivabradina, se debe controlar la PA periódicamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo. No existen o son limitados los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos de ivabradina sobre la función reproductiva, así como efectos embriotóxicos y teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, el uso de ivabradina durante el embarazo está contraindicado.

Período de lactancia. Los estudios en animales han demostrado que ivabradina pasa a la leche materna. Por tanto, el uso de ivabradina durante la lactancia está contraindicado.

Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben suspender la lactancia y elegir otro método de alimentación del niño.

Fertilidad. En estudios en ratas, no se observó efecto de ivabradina sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En un estudio específico con voluntarios sanos se demostró que ivabradina no afecta la capacidad para conducir vehículos ni operar maquinaria. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad para conducir automóviles debido a síntomas visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales transitorios, principalmente en forma de fosfenos, que generalmente aparecen tras un cambio brusco en la intensidad de la luz. Esto debe tenerse en cuenta al conducir, especialmente por la noche, y al operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Ivasfast se administra a adultos.

Los comprimidos se toman por vía oral 2 veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas.

El comprimido del medicamento Ivasfast de 5 mg puede dividirse en dosis iguales.

El comprimido del medicamento Ivasfast de 7,5 mg no debe dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable

La decisión sobre el inicio del tratamiento o la realización de la titulación de la dosis se recomienda tomarla tras disponer de los resultados de mediciones seriadas del FC, ECG o monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg 2 veces al día. Si en pacientes que toman ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 veces al día persisten los síntomas de angina estable tras 3-4 semanas de tratamiento, la dosis de ivabradina puede aumentarse a la siguiente, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y mientras la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 latidos/min. La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg 2 veces al día.

Si no se observa mejoría de los síntomas de angina de pecho durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, el uso de ivabradina debe interrumpirse.

Además, debe considerarse la posibilidad de interrumpir la terapia si la respuesta al tratamiento sintomático es escasa y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 latidos/min en reposo o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja, 2,5 mg 2 veces al día (1/2 comprimido del medicamento Ivasfast 5 mg 2 veces al día). Tras la reducción de la dosis, debe controlarse la frecuencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»). El medicamento debe suspenderse si la frecuencia cardíaca permanece < 50 latidos/min o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

El tratamiento debe iniciarse únicamente en pacientes con IC estable y bajo prescripción médica por un médico con experiencia en el tratamiento de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg 2 veces al día. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg 2 veces al día si durante el tratamiento con ivabradina la frecuencia cardíaca permanece > 60 latidos/min en reposo; o debe reducirse a 2,5 mg 2 veces al día (½ comprimido del medicamento Ivasfast 5 mg 2 veces al día) si la frecuencia cardíaca permanece < 50 latidos/min en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 latidos/min, la dosis de ivabradina de 5 mg 2 veces al día se mantiene sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 latidos/min en reposo o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia, al administrar ivabradina a dosis de 7,5 mg o 5 mg 2 veces al día, debe reducirse progresivamente la dosis a la siguiente inferior. Si la frecuencia cardíaca permanece constantemente > 60 latidos/min en reposo, en pacientes que toman ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 veces al día, debe aumentarse progresivamente la dosis a la siguiente superior.

El uso del medicamento debe interrumpirse si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca permanece < 50 latidos/min o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Precauciones de uso»).

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg 2 veces al día, es decir, ½ comprimido del medicamento Ivasfast 5 mg 2 veces al día). Si es necesario un mayor descenso de la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min no requieren ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»). Debido a la falta de datos suficientes, ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren ajuste de dosis. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la falta de estudios en este grupo de pacientes, así como por el posible aumento significativo de la concentración del fármaco en sangre (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Niños.

No se ha investigado la seguridad y eficacia del uso de ivabradina en niños (< 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis.

La sobredosis de ivabradina puede provocar bradicardia grave y prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda el uso de agentes β-estimulantes intravenosos, como la isoproterenol. En casos muy graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos eléctrico.

Reacciones adversas.

El ivabradina ha sido estudiado en el marco de ensayos clínicos con la participación de aproximadamente 45 000 personas.

Las reacciones adversas más frecuentes del ivabradina —fenómenos visuales (fosfenos) y bradicardia— son dependientes de la dosis y están relacionadas con su mecanismo farmacológico de acción.

Durante el uso del medicamento pueden presentarse las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente – eosinofilia.

Del metabolismo y nutrición: poco frecuente – aumento del nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuente – cefalea, generalmente durante el primer mes de tratamiento; mareo, probablemente relacionado con bradicardia; poco frecuente* – síncope, probablemente relacionado con bradicardia.

Del ojo: muy frecuente – fenómenos visuales (fosfenos); frecuente – visión borrosa; poco frecuente* – diplopía, alteración de la visión.

Del oído y del aparato vestibular: poco frecuente – vértigo.

Alteraciones cardíacas: frecuente – bradicardia; bloqueo auriculoventricular de primer grado (en ECG: prolongación del intervalo PQ); extrasístoles ventriculares; fibrilación auricular; poco frecuente – palpitaciones, extrasístoles supraventriculares; muy raro – bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, síndrome del seno enfermo.

Del sistema vascular: frecuente – presión arterial no controlada; poco frecuente* – hipotensión arterial, probablemente relacionada con bradicardia.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: poco frecuente – disnea.

Del tracto gastrointestinal: poco frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal*.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente* – angioedema; erupción cutánea; raro* – eritema, prurito, urticaria.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: poco frecuente – espasmos musculares.

Trastornos generales: poco frecuente* – astenia, probablemente relacionada con bradicardia; fatiga, probablemente relacionada con bradicardia; raro* – malestar general, probablemente relacionado con bradicardia.

Estudios: poco frecuente – aumento del nivel de creatinina en plasma sanguíneo; prolongación del intervalo QT en el ECG.

* Frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada según datos de ensayos clínicos.

Descripción de algunas reacciones adversas

Los fenómenos visuales (fosfenos) se observaron en el 14,5 % de los pacientes, manifestándose como un aumento temporal del brillo en una zona limitada del campo visual. Su aparición suele estar relacionada con cambios bruscos en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópico y caleidoscópico), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos aparecen principalmente durante los dos primeros meses de tratamiento y pueden reaparecer posteriormente. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada. Todos los fosfenos desaparecieron durante el tratamiento o tras su interrupción, siendo la mayoría (77,5 %) durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron cambios en sus actividades habituales o la suspensión del tratamiento debido a los fosfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses de tratamiento. El 0,5 % de los pacientes presentó bradicardia grave con una frecuencia cardíaca ≤ 40 lpm.

En el estudio SIGNIFY, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes que recibieron ivabradina, en comparación con el 3,8 % en el grupo placebo. Un análisis combinado de todos los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de fase II y III, con una duración mínima de 3 meses y más de 40 000 pacientes, demostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en los pacientes que recibieron ivabradina, frente al 4,08 % en el grupo placebo, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,26 (IC del 95 %: 1,15-1,39).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del mismo. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Anhora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.