Ivafast

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale IVAFAST

Composizione:

principio attivo: ivabradina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 7,5 mg di ivabradina (in forma di ivabradina cloridrato);

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa:

compresse da 5 mg: Opadry White 03G580014 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, stearato di magnesio);

compresse da 7,5 mg: Opadry Tan 03G570019 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), stearato di magnesio).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Ivafast, compresse da 5 mg:

Compresse di forma ovale, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con linea di divisione su entrambi i lati, con impresso «V» su un lato e «9» e «1» separati da una linea sull'altro lato.

Ivafast, compresse da 7,5 mg:

Compresse di forma ovale, rivestite con film, di colore giallo-bruno, con impresso «V» su un lato e «92» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Altri agenti cardiologici.
Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

L'ivabradina è una sostanza che riduce esclusivamente la frequenza cardiaca (FC), agendo sul nodo del seno attraverso un'inibizione selettiva e specifica della corrente If, che regola la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo del seno, controllando così la FC. L'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, la contrattilità miocardica né la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può inoltre interagire con la corrente Ih della retina, strutturalmente simile alla corrente If del nodo del seno cardiaco. Questo meccanismo spiega il temporaneo disturbo della percezione luminosa dovuto alla ridotta reattività della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (cambi improvvisi di illuminazione), l'inibizione parziale della corrente Ih da parte dell'ivabradina può causare l'insorgenza improvvisa di fenomeni visivi nei pazienti. Tali fenomeni visivi (fosfeni) vengono descritti come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è la riduzione selettiva e dose-dipendente della FC. L'analisi della riduzione della FC con l'ivabradina alle dosi < 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all'effetto plateau, riducendo il rischio di bradicardia grave (FC < 40 bpm) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con l'ivabradina alle dosi terapeutiche raccomandate (5–7,5 mg due volte al giorno), la FC si riduce di circa 10 bpm a riposo e sotto sforzo. Ciò determina una riduzione del lavoro cardiaco e del consumo miocardico di ossigeno. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (assenza di effetto inotropo negativo) né la ripolarizzazione ventricolare:

• negli studi elettrofisiologici clinici, l'ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare né l'intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] compresa tra 30–45 %), l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sui valori di FEVS.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è stata dimostrata in cinque studi randomizzati in doppio cieco (tre confrontati con placebo e uno ciascuno con atenololo e amlodipina). Hanno partecipato 4111 pazienti con angina cronica stabile, di cui 2617 hanno assunto ivabradina.

L'ivabradina alla dose di 5 mg due volte al giorno ha dimostrato efficacia nei test sotto sforzo dopo 3–4 settimane di trattamento. I vantaggi aggiuntivi dell'aumento della dose di ivabradina a 7,5 mg due volte al giorno sono stati dimostrati in uno studio controllato comparativo con atenololo: la durata del test sotto sforzo è aumentata di 1 minuto dopo un mese di trattamento con ivabradina 5 mg due volte al giorno; dopo tre mesi dall'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno si è osservato un ulteriore aumento della durata dello sforzo di quasi 25 secondi. In questo studio, le proprietà antianginose e antiischemiche dell'ivabradina sono state confermate anche nei pazienti di età ≥ 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alle dosi di 5 mg e 7,5 mg due volte al giorno è stata costante in tutti gli studi per quanto riguarda i parametri dei test sotto sforzo (durata totale dello sforzo, tempo all'insorgenza di angina limitante, tempo all'insorgenza dell'angina, tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata associata a una riduzione di circa il 70 % degli episodi di angina. Lo schema posologico di ivabradina due volte al giorno garantisce un'azione efficace e stabile per 24 ore.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto 889 pazienti, l'ivabradina somministrata in aggiunta all'atenololo 50 mg al giorno ha mostrato un'efficacia aggiuntiva in tutti i parametri dei test sotto sforzo nel periodo interdose (12 ore dopo l'assunzione).

Gli studi hanno dimostrato che l'efficacia dell'ivabradina si mantiene costante per 3–4 mesi di trattamento. Durante questi studi non sono stati osservati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né di sindrome da sospensione dopo interruzione improvvisa della terapia. L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è correlata a una riduzione dose-dipendente della FC e a una significativa riduzione del doppio prodotto (DP), che riflette il fabbisogno miocardico di ossigeno, a riposo e sotto sforzo (DP = FC × pressione arteriosa sistolica [PAS]). L'effetto dell'ivabradina sulla pressione arteriosa (PA) e sulla resistenza vascolare periferica è stato minimo e privo di rilevanza clinica.

Uno studio della durata di 1 anno con 713 pazienti ha confermato l'effetto sostenuto dell'ivabradina sulla riduzione della FC e ha dimostrato l'assenza di effetti sul metabolismo dei glucidi e dei lipidi.

L'efficacia antiischemica e antianginosa e la sicurezza dell'ivabradina sono state confermate nei pazienti con diabete mellito (n = 457).

Nello studio ampio BEAUTIFUL, che ha valutato morbidità e mortalità in 10917 persone con cardiopatia ischemica e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS < 40 %), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale (86,9 % dei pazienti assumevano beta-bloccanti). Il criterio principale di efficacia (endpoint primario combinato) è stato il numero totale di eventi di morte cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto miocardico (IM) e per insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco (SC). Lo studio ha mostrato l'assenza di differenza significativa nella riduzione dell'endpoint primario combinato tra i gruppi ivabradina e placebo sia nella popolazione generale (rischio relativo [RR] 1,00; p = 0,94), sia nell'analisi del sottogruppo con FC ≥ 70 bpm (RR 0,91; p = 0,17). Tuttavia, nei pazienti con FC ≥ 70 bpm trattati con ivabradina, la frequenza di ospedalizzazioni per IM letale e non letale è diminuita del 36 % (p = 0,001) e la rivascolarizzazione coronarica del 30 % (p = 0,016).

Un'analisi sottogruppo dei pazienti con angina sintomatica (n = 1507) ha mostrato una riduzione del 24 % dell'endpoint primario nel gruppo ivabradina (p = 0,05). Questo vantaggio è stato principalmente dovuto alla significativa riduzione delle ospedalizzazioni per IM (42 %; p = 0,021). La riduzione delle ospedalizzazioni per IM letale e non letale è stata ancora più marcata (73 %; p = 0,002) nei pazienti con angina limitante e FC ≥ 70 bpm.

Nello studio ampio SIGNIFY, che ha valutato morbidità e mortalità in 19102 pazienti con cardiopatia ischemica senza segni clinici di scompenso cardiaco (FEVS > 40 %), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale. In questo studio è stato utilizzato uno schema terapeutico con dosi superiori a quelle approvate (dose iniziale: 7,5 mg due volte al giorno [5 mg due volte al giorno per pazienti di età ≥ 75 anni], con titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). L'endpoint primario combinato era costituito dal numero totale di eventi di morte cardiovascolare o IM non letale. Lo studio non ha evidenziato differenze nella frequenza dell'endpoint primario combinato tra i gruppi ivabradina e placebo (RR 1,08; p = 0,197). Bradicardia è stata osservata nel 17,9 % dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1 % nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1 % dei pazienti assumeva verapamil, diltiazem o inibitori forti del CYP3A4.

È stato osservato un lieve aumento statisticamente significativo della frequenza dell'endpoint primario combinato in un sottogruppo predefinito di pazienti con angina di classe II o superiore secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % all'anno contro 2,9 %, RR 1,18; p = 0,018), ma non è stato osservato alcun effetto in un sottogruppo della popolazione generale con angina di classe CCS ≥ I (n = 14 286) (RR 1,11; p = 0,110).

L'uso, nello studio, di una dose superiore a quella approvata spiega parzialmente i risultati ottenuti.

SHIFT è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato morbidità e mortalità in 6505 pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico stabile (SCC) e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 35 %). Hanno partecipato pazienti con SCC sistolico di classe funzionale II–IV (secondo la classificazione NYHA) da almeno 4 settimane e FC ≥ 70 bpm a riposo.

I pazienti assumevano terapia standard, compresi beta-bloccanti (89 %), inibitori dell'ACE e/o antagonisti dell'angiotensina II (91 %), diuretici (83 %) e antagonisti dell'aldosterone (60 %). Nel gruppo ivabradina, il 67 % dei pazienti assumeva il farmaco alla dose di 7,5 mg due volte al giorno. La mediana del tempo di osservazione è stata di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della FC di 15 bpm rispetto al valore basale di 80 bpm. La differenza di FC tra i gruppi ivabradina e placebo è stata di 10,8 bpm dopo 28 giorni, 9,1 bpm dopo 12 mesi e 8,3 bpm dopo 24 mesi.

Questo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa dell'endpoint primario combinato (morte per malattie cardiovascolari e ospedalizzazione per peggioramento dello SC) del 18 % (RR 0,82, intervallo di confidenza [IC] 95 % 0,75–0,90; p < 0,0001). La riduzione assoluta del rischio relativo è stata del 4,2 %. L'effetto del trattamento con ivabradina è stato evidente già nei primi 3 mesi di terapia. I risultati dell'endpoint primario combinato sono stati principalmente determinati dagli endpoint relativi allo SC: ospedalizzazioni per peggioramento dello SC (riduzione assoluta del rischio relativo − 4,7 %) e morti per SC (riduzione assoluta del rischio relativo − 1,1 %).

Effetto del trattamento con ivabradina sull'endpoint primario combinato, sui suoi componenti e sugli endpoint secondari.

	Ivafast (N = 3241) n (%)	Placebo (N = 3264) n (%)	HR (95 % CI)	valore p
Punto finale primario combinato	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 (0,75‒0,90)	< 0,0001
Componenti del punto finale primario: morte per patologia cardiovascolare; ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 (0,80‒1,03) 0,74 (0,66‒0,83)	0,128 < 0,0001
Altri punti finali secondari: morte per qualsiasi causa; morte causata da scompenso cardiaco; ospedalizzazione per qualsiasi causa; ospedalizzazione per patologia cardiovascolare	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 (0,80‒1,02) 0,74 (0,58‒0,94) 0,89 (0,82‒0,96) 0,85 (0,78‒0,92)	0,092 0,014 0,003 0,0002

La riduzione della frequenza dell’insorgenza del punto finale primario combinato è stata osservata indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall’eziologia ischemica o non ischemica dello scompenso cardiaco e dalla presenza di patologie concomitanti (diabete mellito o ipertensione arteriosa) nella storia clinica del paziente.

Nel sottogruppo di pazienti con FC ≥ 75 bpm (n = 4150) si è osservata una significativa riduzione del 24% della frequenza di insorgenza del punto finale primario (HR 0,76, IC 95% 0,68–0,85; p < 0,0001) e degli altri punti finali secondari, inclusa la mortalità per qualsiasi causa (HR 0,83, IC 95% 0,72–0,96; p < 0,0109) e la mortalità per cause cardiovascolari (HR 0,83, IC 95% 0,71–0,97; p < 0,0166). Il profilo di sicurezza dell’ivabradina in questo sottogruppo di pazienti corrisponde a quello osservato nella popolazione generale.

Questo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza di insorgenza del punto finale primario combinato nel gruppo generale di pazienti trattati con terapia a base di beta-bloccanti (HR 0,85, IC 95% 0,76–0,94). Nel sottogruppo di pazienti con FC ≥ 75 bpm che assumevano beta-bloccanti alle dosi raccomandate, non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo sul punto finale primario combinato (HR 0,97, IC 95% 0,74–1,28) né sugli altri punti finali secondari, inclusi il ricovero ospedaliero per peggioramento dello scompenso cardiaco (HR 0,79, IC 95% 0,56–1,10) o la morte per scompenso cardiaco (HR 0,69, IC 95% 0,31–1,53).

In 887 (28%) pazienti del gruppo ivabradina si è osservato un miglioramento statisticamente significativo della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto ai 776 (24%) pazienti del gruppo placebo (p = 0,001).

In uno studio randomizzato controllato con placebo coinvolgente 97 pazienti, i dati ottenuti da esami oculistici specializzati volti a documentare la funzionalità dei sistemi dei coni e dei bastoncelli e del percorso visivo ascendente (mediante analisi dell’elettroretinogramma, campi visivi statici e cinetici, visione dei colori e acuità visiva), nei pazienti che avevano assunto ivabradina per il trattamento della cardiopatia ischemica cronica stabile per 3 anni, non hanno evidenziato alcuna tossicità retinica.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l’ivabradina si libera rapidamente ed ha un’elevata solubilità in acqua (> 10 mg/ml). L’ivabradina è l’enantiomero S, che non ha mostrato bioconversione in vivo. Il principale metabolita attivo dell’ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, l’ivabradina viene rapidamente ed in modo quasi completo assorbita. Quando assunta a digiuno, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dell’ivabradina è di circa il 40%, a causa dell’effetto di primo passaggio intestinale e epatico. L’assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo rallenta l’assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione nel plasma del 20–30%. Per evitare fluttuazioni intrapaziente della concentrazione di ivabradina nel plasma, si raccomanda di assumere il farmaco durante i pasti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione. Circa il 70% dell’ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 l. Con l’uso prolungato della dose raccomandata iniziale di 5 mg due volte al giorno, la Cmax nel plasma è di circa 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione media nel plasma allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione. L’ivabradina viene ampiamente metabolizzata nel fegato e nell’intestino attraverso l’ossidazione mediata dal sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell’ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella dell’ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo viene a sua volta metabolizzato dal sistema del citocromo CYP3A4. L’ivabradina ha una bassa affinità per CYP3A4, non lo attiva né lo inibisce, quindi probabilmente non altera il metabolismo di CYP3A4 né la sua concentrazione nel plasma. Tuttavia, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’emivita principale dell’ivabradina è di 2 ore (70–75% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC]), mentre l’emivita effettiva è di 11 ore. Il clearance totale dell’ivabradina è di 400 ml/min, mentre il clearance renale è di 70 ml/min. L’escrezione dei metaboliti avviene in misura uguale attraverso urine e feci. Circa il 4% della sostanza attiva viene escreta inalterata nelle urine.

Linearità/non linearità. La cinetica dell’ivabradina per dosi comprese tra 0,5 e 24 mg è lineare.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (età compresa tra 65 e 75 anni): i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) in questa fascia d’età non differiscono da quelli osservati nella popolazione generale di pazienti.

Insufficienza renale: l’impatto dell’insufficienza renale (clearance della creatinina 15–60 ml/min) sulla cinetica dell’ivabradina è minimo, considerando la piccola quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto al clearance totale dell’ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve, l’AUC non legata dell’ivabradina e del principale metabolita attivo era del 20% superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. I dati disponibili sulla farmacocinetica dell’ivabradina nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono insufficienti; non esistono dati per pazienti con insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. L’analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica ha dimostrato una relazione lineare tra la riduzione della FC e l’aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e del suo metabolita attivo per dosi di 15–20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della FC diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Un’elevata concentrazione plasmatica di ivabradina può essere causata dall’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4, il che può portare ad una riduzione significativa della FC, anche se il rischio è ridotto quando l’ivabradina viene assunta in combinazione con inibitori di CYP3A4 di intensità moderata (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della cardiopatia anginosa cronica stabile

L’ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico della cardiopatia anginosa cronica stabile negli adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Il medicinale deve essere prescritto:

• agli adulti che non tollerano o hanno controindicazioni all’uso di β-bloccanti;
• oppure in associazione ai β-bloccanti, negli adulti il cui stato non è adeguatamente controllato con la dose ottimale di β-bloccante.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica

L’ivabradina è indicata nell’insufficienza cardiaca cronica di classe II-IV secondo la classificazione NYHA con disfunzione sistolica, negli adulti con ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 75 bpm, in associazione alla terapia standard che comprende β-bloccanti oppure quando vi sia intolleranza o controindicazioni all’uso di β-bloccanti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell’inizio del trattamento.

• Shock cardiogeno.

• Infarto miocardico acuto.

• Grave ipotensione arteriosa (PA < 90/50 mmHg).

• Grave insufficienza epatica.

• Sindrome del nodo del seno.

• Blocco seno-atriale.

• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.

• Presenza di pacemaker impiantato nel paziente (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).

• Angina instabile.

• Blocco atrioventricolare di III grado.

• Associazione con inibitori forti del CYP3A4: farmaci antifungini derivati dall’azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell’HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Associazione con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Gravidanza, periodo di allattamento e donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Combinazioni non raccomandate

Medicinali che prolungano l’intervallo QT:

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

È necessario evitare l’associazione contemporanea di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l’intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca potrebbe accentuare la prolungazione dell’intervallo QT. In caso di necessità di tale associazione, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Diuretici (tiazidici e dell’ansa). L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L’ivabradina può indurre bradicardia, la cui associazione con ipokaliemia potrebbe provocare aritmie gravi, specialmente nei pazienti con sindrome da prolungamento dell’intervallo QT, sia congenita che indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L’ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. È stato confermato che l’ivabradina non influenza il metabolismo né la concentrazione plasmatica di altri substrati del CYP3A4 (deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l’ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull’interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. L’aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva (vedi sezione «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»).

Combinazioni controindicate

È controindicata l’associazione contemporanea di ivabradina con forti inibitori del CYP3A4 come antifungini derivati dall’azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell’HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedi sezione «Controindicazioni»). Tali inibitori forti del CYP3A4, come il ketoconazolo (200 mg al giorno) e la josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati del CYP3A4. Studi specifici condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l’associazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, determina un aumento della concentrazione di ivabradina (da 2 a 3 volte per l’AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’associazione contemporanea di ivabradina con questi medicinali è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate

Succo di pompelmo. L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione plasmatica di quest’ultima. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, fluconazolo). L’associazione con ivabradina può essere iniziata con una dose di 2,5 mg due volte al giorno, se la frequenza cardiaca a riposo è > 70 bpm. È necessario effettuare un monitoraggio della frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4 – rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L’associazione contemporanea di questi medicinali con ivabradina può portare a una riduzione della concentrazione e dell’efficacia di quest’ultima, rendendo necessaria una eventuale modifica della dose di ivabradina. L’associazione di ivabradina (10 mg due volte al giorno) con erba di San Giovanni riduce della metà la concentrazione di ivabradina. Pertanto, è necessario evitare l’uso di erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina.

Altre combinazioni

Studi specifici sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato l’assenza di effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica di ivabradina da parte dei seguenti medicinali: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Gli studi hanno inoltre dimostrato che ivabradina non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e del warfarin, né sulla farmacodinamica dell’acido acetilsalicilico.

Studi clinici di fase III hanno confermato la possibilità di utilizzare ivabradina in associazione con inibitori dell’ECA, antagonisti dell’angiotensina II, β-bloccanti, diuretici, antagonisti dell’aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d’azione, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, ipoglicemizzanti orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antitrombotici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari

Inadeguato effetto benefico sui risultati clinici della malattia in pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché il trattamento con ivabradina non ha dimostrato un effetto benefico sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, come infarto del miocardio o morte per cause cardiovascolari (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Misurazione della frequenza cardiaca (FC). A causa della possibile marcata variabilità della FC, nei pazienti che assumono ivabradina, prima dell'inizio del trattamento e ogni qualvolta sia necessaria una titolazione della dose, si raccomandano misurazioni seriali della FC a riposo, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo. Ciò vale anche per i pazienti con bassa frequenza cardiaca, specialmente se la FC scende al di sotto di 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie. Ivabradina non è indicata per la prevenzione o il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare), la prosecuzione del trattamento con ivabradina non è più appropriata. Pertanto, ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie che influenzano la funzione del nodo del seno.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o potenti antiaritmici di classe I. Durante il trattamento con ivabradina si raccomanda un controllo clinico regolare dei pazienti per una diagnosi precoce di aritmia atriale (parossistica o persistente), con monitoraggio ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi anginosi, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della fibrillazione atriale e devono essere avvertiti di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare la convenienza di proseguire la terapia con ivabradina, considerando il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC), alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra del fascio di His, blocco di branca destra del fascio di His) e disincronia ventricolare devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con blocco AV di secondo grado. L’uso di ivabradina non è raccomandato in questi pazienti.

Pazienti con bassa FC. Ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 bpm prima dell'inizio del trattamento (vedere sezione «Controindicazioni»). Se durante la terapia la FC a riposo scende al di sotto di 50 bpm o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o il trattamento deve essere interrotto se la FC rimane inferiore a 50 bpm o i sintomi di bradicardia persistono (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione con calcio antagonisti. L’uso concomitante di ivabradina con calcio antagonisti che riducono la FC, come verapamil o diltiazem, è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non sono stati riportati pericoli nell’uso concomitante di ivabradina con nitrati a breve e lunga durata d’azione o con calcio antagonisti diidropiridinici (amlodipina). L’efficacia aggiuntiva di ivabradina in combinazione con calcio antagonisti diidropiridinici non è stata studiata (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Insufficienza cardiaca cronica. Prima di iniziare la terapia con ivabradina in caso di insufficienza cardiaca, è necessario valutare lo stato del paziente. Il trattamento è possibile solo se l’insufficienza cardiaca è stabile. Ivabradina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA IV, a causa della limitata disponibilità di dati in questa popolazione.

Ictus. Ivabradina non è raccomandata per l’uso immediatamente dopo un ictus, poiché studi in questa popolazione di pazienti non sono stati condotti.

Funzione visiva. Ivabradina influenza la funzione della retina. Non ci sono evidenze di effetti tossici della terapia prolungata con ivabradina sulla retina (vedere sezione «Farmacodinamica»). In caso di insorgenza di qualsiasi disturbo imprevisto della funzione visiva, il trattamento deve essere interrotto. Ivabradina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con retinite pigmentosa.

Precauzioni per l’uso

Pazienti con ipotensione arteriosa. A causa della mancanza di dati sufficienti sull’uso di ivabradina nei pazienti con ipotensione arteriosa di grado lieve o moderato, si raccomanda cautela in questi pazienti. Ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione arteriosa grave (PA < 90/50 mmHg) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fibrillazione atriale. Aritmie cardiache. Non ci sono evidenze di rischio di bradicardia grave in caso di ripristino del ritmo sinusale durante una cardioversione farmacologica in pazienti trattati con ivabradina. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti, si raccomanda di effettuare una cardioversione DC (non di emergenza) non prima di 24 ore dopo l’ultima dose di ivabradina.

Pazienti con prolungamento congenito dell’intervallo QT o che assumono farmaci che prolungano l’intervallo QT. In questi pazienti si deve evitare l’uso di ivabradina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l’uso di ivabradina è necessario in questi pazienti, si raccomanda un attento monitoraggio cardiologico. La riduzione della FC indotta da ivabradina può accentuare il prolungamento dell’intervallo QT, associato al rischio di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che necessitano modifiche terapeutiche. Nello studio SHIFT, nei pazienti trattati con ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della pressione arteriosa (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più frequentemente poco dopo modifiche nella terapia dell’ipertensione arteriosa, sono stati transitori e non hanno influenzato l’effetto terapeutico di ivabradina. In caso di modifiche terapeutiche nei pazienti con ICC durante il trattamento con ivabradina, la pressione arteriosa deve essere monitorata a intervalli regolari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile. Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.

Gravidanza. I dati sull’uso di ivabradina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un effetto tossico di ivabradina sulla funzione riproduttiva, nonché un’azione embriotossica e teratogena. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Pertanto, l’uso di ivabradina durante la gravidanza è controindicato.

Periodo di allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ivabradina passa nel latte materno. Pertanto, l’uso di ivabradina durante l’allattamento è controindicato.

Le donne che necessitano di trattamento con ivabradina devono interrompere l’allattamento e scegliere un altro metodo di alimentazione del bambino.

Fertilità. Negli studi su ratti non è stato osservato alcun effetto di ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

In uno studio mirato condotto su volontari sani è stato dimostrato che ivabradina non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di alterazione della capacità di guida dovuta a sintomi visivi. L’uso di ivabradina può causare fenomeni visivi transitori, principalmente fosfeni, che si manifestano solitamente in seguito a un brusco cambiamento dell’intensità della luce. Ciò deve essere tenuto in considerazione durante la guida, specialmente di notte, e nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Ivafast è indicato per adulti.

Le compresse devono essere assunte per via orale 2 volte al giorno: al mattino e alla sera, durante i pasti.

La compressa di Ivafast 5 mg può essere divisa in dosi uguali.

La compressa di Ivafast 7,5 mg non deve essere frazionata.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile

La decisione di iniziare il trattamento o di effettuare la titolazione della dose deve essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca (FC), dell'ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare i 5 mg 2 volte al giorno. Se nei pazienti che assumono ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 volte al giorno, dopo 3-4 settimane di trattamento i sintomi di angina stabile persistono, la dose di ivabradina può essere aumentata alla successiva, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 battiti/min. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg 2 volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi di angina entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, l'assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve considerare l'interruzione della terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si verifichi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende a < 50 battiti/min a riposo o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, anche ricorrendo alla dose minima di 2,5 mg 2 volte al giorno (1/2 compressa di Ivafast 5 mg 2 volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardi combustibile deve essere monitorata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica

Il trattamento deve essere avviato solo in pazienti con insufficienza cardiaca stabile, su prescrizione di un medico esperto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg 2 volte al giorno. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg 2 volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 battiti/min durante il trattamento con ivabradina; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg 2 volte al giorno (½ compressa di Ivafast 5 mg 2 volte al giorno) se la frequenza cardiaca a riposo rimane < 50 battiti/min o se il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si trova nell'intervallo 50-60 battiti/min, la dose di ivabradina di 5 mg 2 volte al giorno deve rimanere invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende a < 50 battiti/min a riposo o il paziente manifesta sintomi di bradicardia durante l'assunzione di ivabradina a 7,5 mg o 5 mg 2 volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla successiva inferiore. Se la frequenza cardiaca rimane costantemente > 60 battiti/min a riposo, nei pazienti che assumono ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 volte al giorno, la dose deve essere aumentata gradualmente alla successiva superiore.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve iniziare con una dose iniziale più bassa (2,5 mg 2 volte al giorno, cioè ½ compressa di Ivafast 5 mg 2 volte al giorno). Se necessario, per ulteriore riduzione della frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

Compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcuna correzione della dose. Ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione e del rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza di ivabradina nei bambini (< 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di ivabradina può causare bradicardia grave e prolungata (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l'uso di agenti β-stimolanti per via endovenosa, come l'isoprenalina. In casi molto gravi, si può prendere in considerazione l'uso temporaneo di un pacemaker elettrico.

Effetti indesiderati.

L'ivabradina è stata studiata in studi clinici che hanno coinvolto circa 45.000 persone.

Gli effetti indesiderati più comuni dell'ivabradina – fenomeni visivi (fosfeni) e bradicardia – sono dipendenti dalla dose e determinati dal suo meccanismo d'azione farmacologico.

Durante l'uso del medicinale possono manifestarsi gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati secondo la frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: non comune – eosinofilia.

Dal punto di vista del metabolismo e nutrizione: non comune – aumento del livello di acido urico nel plasma ematico.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento; vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia; non comune* – sincope, probabilmente correlata alla bradicardia.

Organi della vista: molto comune – fenomeni visivi (fosfeni); comune – visione offuscata; non comune* – diplopia, disturbi della vista.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: non comune – vertigini.

Disturbi cardiaci: comune – bradicardia; blocco AV di I grado (nell'ECG – allungamento dell'intervallo PQ); extrasistolia ventricolare; fibrillazione atriale; non comune – palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare; molto raro – blocco AV di II e III grado, sindrome da bradicardia sinusale.

Dal punto di vista vascolare: comune – pressione arteriosa non controllata; non comune* – ipotensione arteriosa, probabilmente correlata alla bradicardia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – dispnea.

Tubo digerente: non comune: nausea, stitichezza, diarrea, dolore addominale*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune* – angioedema; eruzioni cutanee; raro* – eritema, prurito, orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari.

Disturbi generali: non comune* – astenia, probabilmente correlata alla bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia; raro* – malessere, probabilmente correlato alla bradicardia.

Esami di laboratorio: non comune – aumento del livello di creatinina nel plasma ematico; allungamento dell'intervallo QT nell'ECG.

* Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

I fenomeni visivi (fosfeni) si sono verificati nel 14,5% dei pazienti, caratterizzati da un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo. Solitamente si manifestano in seguito a un improvviso cambiamento nell'intensità della luce. I fosfeni sono stati descritti anche come aloni, decomposizione dell'immagine (effetti stroboscopici e caleidoscopici), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistence retinica). I fosfeni si verificano prevalentemente nei primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. Nella maggior parte dei casi sono stati riportati come di intensità lieve o moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante il trattamento o dopo l'interruzione dello stesso, nella maggioranza dei casi (77,5%) durante la terapia. Meno dell'1% dei pazienti ha richiesto modifiche alle normali attività quotidiane o l'interruzione del trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia si è verificata nel 3,3% dei pazienti, soprattutto nei primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤ 40 bpm si è verificata nello 0,5% dei pazienti.

Nello studio SIGNIFY, la fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. Un'analisi combinata dei risultati di tutti gli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di Fase II e III, della durata di almeno 3 mesi e con il coinvolgimento di oltre 40.000 pazienti, ha dimostrato che l'incidenza di fibrillazione atriale è stata del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nei pazienti del gruppo placebo, corrispondente a un rischio relativo di 1,26 (IC 95%: 1,15-1,39).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Annora Pharma Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.