Isentress

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Isentress (ISENTRESS)

Skład:

substancja czynna: raltegravir;

1 tabletka powlekana otrzymuje 400 mg raltegraviru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, laktoza jednowodna, wapń fosforan bezwodny, hydroksypropylometyloceluloza, poloksymer, stearylan sodu, stearynian magnezu;

powłoka tabletki: Opadray® II różowy, którego skład obejmuje: alkohol polowinylowy częściowo hydrolizowany, polietylenoglikol, talk, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172) oraz tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne cechy fizykochemiczne: tabletki różowego koloru, owalne, dwuwypukłe, z wyryciem „227” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łeki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Łeki przeciwwirusowe bezpośredniego działania. Inhibitory integrasy. Kod ATC J05A J01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Raltegravir to inhibitor transferu łańcucha integrazy, aktywny przeciwko wirusowi niedoboru odporności człowieka (HIV-1). Raltegravir hamuje aktywność katalityczną integrazy – enzymu kodowanego przez HIV, niezbędnego do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega kowalencyjnemu wprowadzeniu lub integracji genomu HIV do genomu komórki gospodarza. Genomy HIV, które nie mogą się zintegrować, nie są zdolne do produkowania nowych cząstek wirusowych, co prowadzi do hamowania procesu integracji oraz zapobiegania dalszemu rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej w organizmie.

Doświadczenie kliniczne

Dane potwierdzające skuteczność leku Isentress oparte są na analizie wyników po 96 tygodniach dwóch ciągłych, randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoły 018 i 019) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali terapię antyretrowirusową, oraz na analizie danych po 240 tygodniach ciągłego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania z aktywnym kontrolowaniem (STARTMRK, protokół 021) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii antyretrowirusowej.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo stwierdzono, że raltegravir jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie (t_max) po około 3 godzinach. Przy schemacie podawania leku 2 razy na dobę stan stacjonarny farmakokinetyczny osiągany jest szybko, w ciągu około 2 dni od rozpoczęcia leczenia.

Rozkład

Około 83 % raltegraviru wiąże się z białkami osocza we krwi w zakresie stężeń od 2 do 10 μmol.

Raltegravir łatwo przenikał przez barierę łożyskową u szczurów, ale nie przenikał w żadnym znaczącym stopniu do mózgu.

W dwóch badaniach u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali 400 mg raltegraviru 2 razy na dobę, lek szybko pojawiał się w płynie mózgowo-rdzeniowym. W pierwszym badaniu (n=18) średnie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 5,8 % (zakres od 1 % do 53,5 %) odpowiedniego stężenia w osoczu krwi. W drugim badaniu (n=16) średnie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 3 % (zakres od 1 % do 61 %) odpowiedniego stężenia w osoczu krwi. Te medianowe stosunki były 3–6 razy niższe niż frakcja wolna raltegraviru w osoczu krwi.

Biotransformacja i wydalanie

Wyglądałowy okres półtrwania raltegraviru wynosi około 9 godzin, z krótszą fazą alfa (około 1 godzina), która stanowi większą część AUC. Po doustnym przyjęciu radioaktywnie znakowanego raltegraviru około 51 % i 32 % całkowitej dawki wydalało się odpowiednio z kałem i moczem. Z kałem wydawany był wyłącznie raltegravir, którego większa część prawdopodobnie pochodziła z hydrolizy raltegraviru-glukuronidu wydzielanego do żółci, co obserwowano w badaniach przedklinicznych. Dwa składniki – raltegravir i raltegravir-glukuronid – wydalały się z moczem w ilości odpowiednio 9 % i 23 % dawki. Główną substancją krążącą był raltegravir, stanowiący około 70 % całkowitej radioaktywności; reszta znakowanego radioaktywnie leku w osoczu krwi to raltegravir-glukuronid. Badania wykorzystujące selektywne chemiczne inhibitory izoform oraz cDNA wyrażające UDP-glukuronozylotransferazy (UDP-GT) wykazały, że UDP-GT1A1 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za powstawanie raltegraviru-glukuronidu. Dane te wskazują zatem, że głównym mechanizmem klirensu raltegraviru u człowieka jest pośrednictwo UDP-GT1A1 w procesie glukuronidacji.

Polimorfizm UDP-GT1A1

W porównaniu danych 30 dorosłych osób z genotypem *28/*28 i 27 dorosłych osób z niemutowanym typem genotypu średni geometryczny wskaźnik (90 % CI) AUC wyniósł 1,41 (0,96; 2,09), a średni geometryczny wskaźnik AUC_0-12h wyniósł 1,91 (1,43; 2,55). Nie uważa się za konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z obniżoną aktywnością UDP-GT1A1 z powodu polimorfizmu genetycznego.

Grupy specjalne

Osoby starsze

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę raltegraviru w całym badanym zakresie wieku (od 19 do 71 roku życia, w tym kilku (8) osób w wieku powyżej 65 lat).

Płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI)

U dorosłych nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu płci, rasy ani BMI na farmakokinetykę raltegraviru.

Zaburzenia funkcji nerek

Na klirens nerek przypada niewielki udział w eliminacji niezmienionego raltegraviru z organizmu. U dorosłych nie zaobserwowano klinicznie istotnych odchyleń parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ponieważ skuteczność dializy w usuwaniu raltegraviru jest nieznana, nie zaleca się przyjmowania leku przed sesją dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Raltegravir jest usuwany głównie poprzez glukuronidację w wątrobie. U dorosłych nie wykazano klinicznie istotnych odchyleń parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi pacjentami. Wpływ ciężkich zaburzeń funkcji wątroby na parametry farmakokinetyczne raltegraviru nie był badany.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg zakażonych wirusem HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy wymieniony w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że raltegravir nie jest substratem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, nie indukuje CYP3A4 oraz nie hamuje transportu opartego na glikoproteinie P. Na podstawie tych danych nie oczekuje się, że raltegravir będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami wymienionych enzymów lub glikoproteiny P.

Na podstawie badań in vitro i in vivo, raltegravir jest wydalany z organizmu głównie poprzez metabolizm w procesie glukuronidacji przez UDP-GT1A1.

Chociaż badania in vitro sugerowały, że raltegravir nie hamuje uracylodifosforo-UDP-glukuronozylotransferaz (UDP-GT) – 1A1, 2B7, jedno badanie kliniczne wskazuje na możliwe pewne hamowanie UDP-GT1A1 in vivo, biorąc pod uwagę efekty obserwowane podczas glukuronidacji bilirubiny. Jednak częstość występowania tego efektu raczej nie prowadzi do klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Obserwowano istotną między- i wewnątrzosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych raltegraviru. Poniższa informacja dotycząca interakcji lekowych oparta jest na średnich geometrycznych wartościach; nie można dokładnie przewidzieć efektu u każdego pojedynczego pacjenta.

Wpływ raltegraviru na farmakokinetykę innych leków

W badaniach interakcji raltegravir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etywiryyny, marawiroku, tenowofiru, środków antykoncepcyjnych hormonalnych, metadonu, midazolamu ani bocepreviru.

W niektórych badaniach jednoczesne stosowanie leku Isentress z dawuranim prowadziło do umiarkowanego obniżenia stężenia dawuranu w osoczu; mechanizm tego efektu jest nieznany. Jednak wpływ raltegraviru na stężenie dawuranu w osoczu nie jest uważany za klinicznie istotny.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę raltegraviru

Ze względu na to, że raltegravir jest metabolizowany głównie przez UDP-GT1A1, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Isentress z lekami, które są silnymi induktorami UDP-GT1A1 (np. ryfampycyna). Ryfampycyna obniża stężenie raltegraviru w osoczu; wpływ na skuteczność raltegraviru jest nieznany. Jeśli jednak nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z ryfampycyną, u dorosłych można rozważyć podwojenie dawki leku Isentress. Brak danych umożliwiających udzielenie zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania leku Isentress z ryfampycyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Wpływ innych silnych induktorów enzymów metabolizujących lek, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UDP-GT1A1 jest nieznany. Mniej potężne induktory (np. efawirenz, nevirapina, etywiryyna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, naparstnica, pioglitazon) można stosować jednoczesnie z zalecaną dawką leku Isentress.

Jednoczesne stosowanie leku Isentress z silnymi inhibitorami UDP-GT1A1 (np. atazanawir) może zwiększyć stężenie raltegraviru w osoczu. Mniej potężne inhibitory UDP-GT1A1 (np. indynawir, sakwinaryr) mogą również zwiększyć stężenie raltegraviru we krwi, jednak w mniejszym stopniu niż atazanawir. Ponadto tenofowir może zwiększać stężenie raltegraviru we krwi, jednak mechanizm tego efektu jest nieznany (patrz tabela 1 „Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych”). Wyniki badań klinicznych wskazują, że większość pacjentów stosowała atazanawir i/lub tenofowir – oba leki powodujące wzrost stężenia raltegraviru we krwi – w ramach zoptymalizowanych schematów terapii podstawowej. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów stosujących atazanawir i/lub tenofowir był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów nie stosujących tych leków. Dlatego nie jest konieczna korekta dawkowania.

Jednoczesne stosowanie Isentress z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi dwuwartościowe jony metali może zmniejszać wchłanianie raltegraviru z powodu tworzenia chelatów, co prowadzi do obniżenia stężenia raltegraviru w osoczu. Podawanie leków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez w ciągu 6 godzin po przyjęciu Isentress znacząco obniża stężenie raltegraviru w osoczu. Dlatego jednoczesne stosowanie Isentress z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin i/lub magnez nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie Isentress z lekiem przeciwwskazowym zawierającym węglan wapnia zmniejsza stężenie raltegraviru we krwi; jednak ta interakcja nie jest klinicznie istotna. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu Isentress z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi węglan wapnia nie ma potrzeby korygowania dawki.

Jednoczesne stosowanie Isentress z innymi lekami podnoszącymi pH żołądka (np. omeprazol, famotydyna) może zwiększać szybkość wchłaniania raltegraviru i prowadzić do podwyższonych stężeń raltegraviru we krwi (patrz tabela 1 „Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych”). Profile bezpieczeństwa w podgrupach pacjentów w badaniach fazy III, którzy przyjmowali inhibitory pompy protonowej lub blokery receptorów H2, były porównywalne z profilami bezpieczeństwa u tych, którzy nie przyjmowali tych leków. Dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki przy stosowaniu inhibitorów pompy protonowej ani blokerów receptorów H2.

Wszystkie badania prowadzono u dorosłych pacjentów.

Tabela 1. Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjentów należy poinformować, że obecna terapia przeciwwirusowa nie wylecza zakażenia HIV i nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV innym osobom poprzez krew.

Ogólnie obserwowano znaczną między- i wewnątrzosubiektową zmienność farmakokinetyczną parametrów raltegraviru.

Raltegravir charakteryzuje się stosunkowo niskim progiem genetycznym oporności. Dlatego, jeśli to możliwe, raltegravir należy stosować w połączeniu z dwoma innymi aktywnymi lekami przeciwwirusowymi (ART – terapia przeciwwirusowa), aby zminimalizować możliwość niepowodzenia terapii wirusologicznej oraz rozwój oporności.

W odniesieniu do pacjentów, u których wcześniej nie prowadzono leczenia, istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegraviru w połączeniu z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) (emtrycytabiną i tenofowirem disoproksylu fumaranem).

Depresja. Opisywano przypadki depresji, w tym myśli i zachowania samobójcze, szczególnie u pacjentów z historią depresji lub choroby psychiatrycznej. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z historią depresji lub choroby psychiatrycznej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania raltegraviru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie są ustalone. Dlatego Isentress należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej doświadczają działań niepożądanych ze strony wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej; ich stan należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku pojawienia się u takich pacjentów objawów pogorszenia przebiegu choroby wątroby należy rozważyć tymczasowe przerwanie lub odstawienie leku.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy stosują kombinowaną terapię przeciwwirusową, są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Nekroza kości. Choć uważa się, że etiologia choroby ma charakter wieloczynnikowy (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, znaczna immunosupresja, wyższy wskaźnik masy ciała), opisywano przypadki rozwoju nekrozy kości u pacjentów z postępującym zakażeniem HIV i/lub przy długotrwałej kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie się do lekarza w przypadku pojawienia się bólu lub dolegliwości stawów, sztywności stawów lub utrudnień w ruchu.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe bakterie oportunistyczne, co może spowodować poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle takie reakcje obserwuje się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są retinitis cytomagalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (wcześniej znane jako Pneumocystis carinii). Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Opisywano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa) na tle reaktywacji układu odpornościowego; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów był różny, a te zjawiska mogą występować nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii.

Interakcje z innymi lekami.

Antacida. Jednoczesne stosowanie Isentress z antacydami zawierającymi glin i/lub magnez prowadzi do obniżenia stężenia raltegraviru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Isentress z antacydami zawierającymi glin i/lub magnez (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryfampicyna. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu Isentress z silnymi induktorami urydynodifosfato-glukuronosylotransferazy (UDP-GT) 1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna obniża stężenia raltegraviru w osoczu; wpływ na skuteczność raltegraviru jest nieznany. Jeśli jednak jednoczesne stosowanie z ryfampicyną u dorosłych pacjentów jest nieuniknione, należy rozważyć podwojenie dawki Isentress (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie ma danych pozwalających na udzielenie zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania Isentress i ryfampicyny u pacjentów w wieku do 18 roku życia.

Miopatia i rabdomioliza. Opisywano przypadki rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z historią miopatii lub rabdomiolizy lub pacjentom z czynnikami ryzyka, takimi jak stosowanie leków, które mogą wywoływać te stany.

Ciężkie reakcje skórne i alergiczne. Zarejestrowano ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu i śmiertelne reakcje skórne u pacjentów przyjmujących Isentress w połączeniu z innymi lekami związanymi z takimi reakcjami. Do tych przypadków należą zespoły Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Zarejestrowano również reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wysypką, objawami ogólnymi i czasem zaburzeniami funkcji narządów, w tym niewydolnością wątroby. Należy natychmiast przerwać stosowanie Isentress i innych podejrzanych leków w przypadku pojawienia się objawów lub objawów ciężkich reakcji skórnych lub alergicznych (w tym silnej wysypki lub wysypki towarzyszonej dreszczami, ogólnym niedowolstwem, zmęczeniem, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w jamie ustnej, zapaleniem spojówek, obrzękiem twarzy, zapaleniem wątroby, eozynofilią, obrzękiem naczynioruchowym). Należy monitorować stan kliniczny, w tym stężenia aminotransferaz wątrobowych, oraz rozpocząć odpowiednią terapię. Opóźnienie w odstawieniu leczenia Isentress lub innych podejrzanych leków po pojawieniu się silnej wysypki może prowadzić do zagrażającej życiu reakcji.

Wysypka. Wysypka występuje częściej u pacjentów leczonych schematami zawierającymi Isentress + darunawir w porównaniu z pacjentami przyjmującymi Isentress bez darunawiru lub darunawir bez Isentress (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Laktoza. Ten lek zawiera laktozę. Nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, pełnym niedoborem laktozy lub zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Duża liczba danych uzyskanych od ciężarnych kobiet przyjmujących raltegravir w dawce 400 mg dwa razy dziennie w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 1000 wyników ciąży w badaniach prospektywnych) wskazuje na brak wad wrodzonych spowodowanych toksycznością. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Umiarkowana liczba danych uzyskanych od ciężarnych kobiet przyjmujących raltegravir w dawce 400 mg dwa razy dziennie w drugim i/lub trzecim trymestrze ciąży (od 300 do 1000 oczekiwanych wyników ciąży) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka toksyczności dla płodu lub noworodka. Raltegravir w dawce 400 mg można stosować w czasie ciąży, jeśli istnieje konieczność kliniczna.

Rejestr zastosowań leków przeciwwirusowych w czasie ciąży.

W celu monitorowania wpływu leku Isentress na matkę i płód utworzono Rejestr zastosowań leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (APR). Lekarzy zachęca się do rejestracji takich pacjentek w tym rejestrze.

Ogólnie przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u ciężarnych kobiet, a także w celu zmniejszenia ryzyka pionowego przeniesienia HIV na noworodka, należy uwzględnić zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne ze stosowania u ciężarnych kobiet.

Karmienie piersią.

Raltegravir/metabolity wydzielają się z mlekiem matki w takim stopniu, że możliwy jest wpływ na noworodków/dzieci karmione piersią. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne uzyskane w badaniach na zwierzętach potwierdziły wydzielanie raltegraviru/metabolitów z mlekiem matki. Z tego względu nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na niemowlęta.

Plodność.

Nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy dawkach do 600 mg/kg/dzień, co prowadziło do 3-krotnego przekroczenia ekspozycji w porównaniu z zalecaną dawką dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

U niektórych pacjentów podczas stosowania schematu leczenia zawierającego Isentress wystąpiły zawroty głowy. Zawroty głowy mogą wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. Leczenie lekiem Isentress powinien prowadzić lekarz posiadający wystarczające doświadczenie w terapii zakażenia HIV. Isentress należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaleca się żucia, kruszenia ani dzielenia tablet na części. Isentress należy przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Dawka Isentress wynosi 1 tabletę 400 mg dwa razy dziennie w leczeniu następujących grup pacjentów zakażonych HIV-1:

• dorośli;

• dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg.

Jeśli dziecko nie może połknąć tablet pokrytych powłoką, możliwe jest stosowanie innej postaci leku – tablet żujących o odpowiednim dawkowaniu.

Isentress jest również dostępny w postaci leku w formie tablet żujących.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących dawkowania należy odnieść się do instrukcji do leku Isentress, tabletki żujące.

Maksymalna dawka tablet żujących wynosi 300 mg dwa razy dziennie. Ponieważ różne postaci leku Isentress charakteryzują się różnymi profilami farmakokinetycznymi, nie można zastępować tablet żujących tabletami pokrytymi powłoką o dawce 400 mg.

Tablety żujące nie były badane w leczeniu zakażenia HIV u nastolatków (12–18 lat) oraz u dorosłych.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegraviru u pacjentów w wieku podeszłym. Dlatego u tej grupy populacyjnej Isentress należy stosować z ostrożnością.

Upośledzenie funkcji nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek.

Upośledzenie funkcji wątroby.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania raltegraviru nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. Dlatego Isentress należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Dzieci.

Isentress należy stosować dzieciom o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tablet raltegraviru 400 mg nie zostały ustalone u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku Isentress.

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe środki wspierające, np. usunięcie nie wchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, monitorowanie kliniczne (w tym EKG) oraz, w razie potrzeby, podawanie terapii wspierającej. Należy wziąć pod uwagę, że raltegravir jest stosowany klinicznie w postaci soli potasowej. Brak danych dotyczących skuteczności dializy w eliminacji raltegraviru.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa leku Isentress opiera się na połączonych danych bezpieczeństwa uzyskanych w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej leczonych oraz jednym badaniu klinicznym fazy III z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych. Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi podczas leczenia były ból głowy i nudności, występujące z częstością 5% lub wyższą. Najczęściej zgłaszanym poważnym efektem ubocznym był zespół reaktywacji immunologicznej.

W ramach dwóch randomizowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, zalecaną dawkę Isentress 400 mg dwa razy dziennie w połączeniu z optymalizowaną terapią podstawową (OPT) stosowano u 462 pacjentów w porównaniu do 237 pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z OPT. W okresie podwójnie ślepego leczenia całkowity czas obserwacji wyniósł 708 pacjentolat w grupie otrzymującej Isentress (400 mg dwa razy dziennie) i 244 pacjentolata w grupie otrzymującej placebo.

Pacjentom wcześniej nieleczonym w badaniu klinicznym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym aktywnie, podawano dawkę 400 mg Isentress dwa razy dziennie w połączeniu z ustaloną dawką emtrycytabiny 200 mg (+) 245 mg tenofoviru u 281 pacjentów w porównaniu do 282 pacjentów, którym podawano 600 mg efawirenzu (EFV) wieczorem w połączeniu z emtrycytabiną (+) tenofovir. W okresie podwójnie ślepego leczenia całkowity czas obserwacji w grupie otrzymującej 400 mg Isentress dwa razy dziennie wyniósł 1104 pacjentolata, a w grupie otrzymującej 600 mg efawirenzu wieczorem – 1036 pacjentolata.

W analizie złożonej dotyczącej pacjentów wcześniej nieleczonych, wskaźniki przerwania terapii z powodu efektów ubocznych wynosiły 3,9% u pacjentów otrzymujących Isentress + OPT oraz 4,6% u pacjentów otrzymujących placebo + OPT.

U pacjentów wcześniej nieleczonych wskaźniki przerwania terapii z powodu efektów ubocznych wynosiły 5% u pacjentów otrzymujących Isentress + emtrycytabinę (+) tenofovir oraz 10% u pacjentów otrzymujących efawirenz + emtrycytabinę (+) tenofovir.

Efekty uboczne uznane przez badaczy za powiązane przyczynowo z raltegravirem (monoterapia lub w połączeniu z ART), jak również efekty uboczne zgłoszone podczas obserwacji pozamarketingowych, przedstawiono poniżej według klasy układów narządów. Częstość występowania określono jako: często – od ≥ 1/100 do <1/10, rzadko – od ≥ 1/1000 do <1/100, nieznana – nie można ustalić na podstawie dostępnych danych.

Tabela 2. Efekty uboczne (EU).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Rak obserwowano u pacjentów z doświadczeniem leczenia oraz u pacjentów bez doświadczenia leczenia, którzy otrzymywali Isentress w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Typy i częstość występowania konkretnych nowotworów były takie, jakich można się spodziewać w grupie pacjentów z ciężkim niedoborem odporności. Ryzyko rozwoju nowotworów w tych badaniach było podobne w grupach stosujących lek Isentress i w grupach stosujących leki porównawcze.

Obserwowano nasilenie stężenia kinazy kreatynowej II–IV stopnia u pacjentów przyjmujących Isentress. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z miopatią lub rabdomiolizą w wywiadzie, lub u pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka, w tym stosujących inne leki prowadzące do rozwoju takich stanów (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Opisano przypadki rozwoju martwicy kości, szczególnie u osób z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, postępującej infekcji HIV lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość występowania tej reakcji niepożądanej jest nieznana (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (ART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub utrzymujące się infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów był różny i te zjawiska mogą występować wiele miesięcy po rozpoczęciu terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dla każdej z poniższych klinicznych reakcji niepożądanych odnotowano co najmniej jeden przypadek ciężkiego przebiegu: opryszcz pachwinowy, anemia, zespół reaktywacji immunologicznej, depresja, zaburzenia psychiczne, próba samobójstwa, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, wysypka niezależnie od przyczyny występowała częściej u pacjentów otrzymujących Isentress + darunawir w porównaniu z pacjentami otrzymującymi Isentress bez darunawiru lub darunawir bez Isentress. Częstość występowania wysypki uznanej przez badacza za spowodowaną leczeniem była podobna w obu grupach. Skorygowane względem ekspozycji procenty występowania wysypki (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentów-roku; natomiast dla wysypki związanej z lekiem odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjentów-roku. W badaniach klinicznych nasilenie wysypki było od lekkiego do umiarkowanego i nie prowadziło do przerwania terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci jednoczenie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub typu C

W badaniach fazy III dopuszczono do udziału pacjentów z doświadczeniem leczenia (N = 114/699 lub 16 %; HBV=6 %, HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) oraz bez doświadczenia leczenia (N = 34/563 lub 6 %; HBV=4 %, HCV=2 %, HBV+HCV=0,2 %) z jednoczesnym przewlekłym (ale nie ostrym) aktywnym zapaleniem wątroby typu B i/lub typu C, pod warunkiem, że wyniki badań czynności wątroby na etapie włączenia nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa leku Isentress był podobny u pacjentów bez jednoczesnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub typu C oraz u pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B i/lub C, choć odchylenia od normy AST i ALT były nieco wyższe w podgrupie pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B i/lub typu C w obu grupach leczenia. W 96. tygodniu u pacjentów z doświadczeniem leczenia odchylenia laboratoryjne II stopnia lub wyższe, reprezentujące pogorszenie od wartości wyjściowych AST, ALT lub bilirubiny ogólnej, występowały odpowiednio u 29 %, 34 % i 13 % pacjentów z jednoczesnym zakażeniem leczonych lekiem Isentress, w porównaniu z 11 %, 10 % i 9 % pozostałych pacjentów leczonych lekiem Isentress. W ciągu 240 tygodni stosowania leku u pacjentów bez doświadczenia leczenia odchylenia laboratoryjne II stopnia lub wyższe, reprezentujące pogorszenie od wartości wyjściowych AST, ALT lub bilirubiny ogólnej, występowały odpowiednio u 22 %, 44 % i 17 % pacjentów z jednoczesnym zakażeniem leczonych lekiem Isentress, w porównaniu z 13 %, 13 % i 5 % pozostałych pacjentów leczonych lekiem Isentress.

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, ale nie były zgłaszane jako powiązane z przyjmowaniem leku w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych Fazy III (protokoły 018, 019 i 021): trombocytopenia, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (w szczególności u pacjentów z istniejącą chorobą psychiatryczną w wywiadzie), niewydolność wątroby, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka z eozynofilią i objawami ogólnymi związanymi z lekami (DRESS), rabdomioliza.

Dzieci

Raltegravir badano u 126 dzieci i nastolatków w wieku od 2 do 18 lat zakażonych HIV-1 z doświadczeniem leczenia lekami przeciwwirusowymi, w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w badaniu IMPAACT P1066. Spośród 126 pacjentów, 96 otrzymywało zalecaną dawkę leku Isentress. U 96 dzieci i nastolatków częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem w 48. tygodniu były takie same, jak u dorosłych.

U jednego pacjenta z klinicznymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem obserwowano nadmierną aktywność psychomotoryczną III stopnia, zachowanie patologiczne i bezsenność; u jednego pacjenta wystąpiła związana z lekiem wysypka alergiczna II stopnia. U jednego pacjenta zaobserwowano związane z leczeniem odchylenia wyników badań laboratoryjnych – AST IV stopnia i ALT III stopnia, które uznano za poważne.

Niemowlęta i dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat.

Raltegravir badano również u 26 niemowląt i dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat zakażonych HIV-1, w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w badaniu IMPAACT P1066. U tych 26 niemowląt i dzieci częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem w 48. tygodniu były takie same jak u dorosłych. U jednego pacjenta wystąpiła związana z lekiem wysypka alergiczna III stopnia, która doprowadziła do przedwczesnego przerwania terapii.

Okres ważności. 2,5 roku.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek powlekanych, w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości, zapieczętowanej ochronną membraną i zamkniętej plastikowym korkiem z mechanizmem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Jedna butelka w tekturowym pudełku razem z instrukcją dla lekarza.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.