Isentress

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ISENTRESS (ISENTRESS)

Composizione:

Principio attivo: raltegravir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di raltegravir;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, fosfato di calcio idrogeno anidro, idrossipropilmetilcellulosa, polossamero, stearilfumarato sodico, magnesio stearato;

Rivestimento della compressa: Opadry® II rosa, contenente: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172) e ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rosa, ovali, biconvesse, con incisione «227» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori dell'integrasi. Codice ATC J05A J01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Raltegravir è un inibitore dell'integrase, attivo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l'attività catalitica dell'integrase, un enzima codificato dall'HIV necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrase previene l'inserimento covalente o l'integrazione del genoma dell'HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell'HIV che non possono integrarsi non sono in grado di produrre nuove particelle virali, determinando così l'inibizione del processo di integrazione e la prevenzione della successiva diffusione dell'infezione virale nell'organismo.

Esperienza clinica

L'efficacia del medicinale Isentress si basa sull'analisi dei dati a 96 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in modo continuativo (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, protocolli 018 e 019), che hanno coinvolto pazienti adulti infetti da HIV-1 precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, e sull'analisi dei dati a 240 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, condotto in modo continuativo (STARTMRK, protocollo 021), che ha coinvolto pazienti adulti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

Farmacocinetica

Assorbimento

In volontari sani, dopo somministrazione orale a digiuno di una dose singola, è stato dimostrato che raltegravir viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima (t_max) dopo circa 3 ore. Con uno schema posologico di due volte al giorno, lo stato stazionario farmacocinetico viene raggiunto rapidamente, entro circa 2 giorni dall'inizio del trattamento.

Distribuzione

Circa l'83% di raltegravir è legato alle proteine plasmatiche nell'intervallo di concentrazioni da 2 a 10 µmol.

Raltegravir attraversa facilmente la barriera placentare nei ratti, ma non penetra in misura significativa nel cervello.

In due studi condotti su pazienti adulti infetti da HIV-1 che assumevano 400 mg di raltegravir due volte al giorno, il farmaco è stato rapidamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione media nel liquido cerebrospinale era pari al 5,8% (intervallo dallo 1% al 53,5%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione media nel liquido cerebrospinale era pari al 3% (intervallo dall'1% al 61%) della concentrazione plasmatica. Questi rapporti mediani erano da 3 a 6 volte inferiori alla frazione libera di raltegravir nel plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

L'emivita apparente terminale di raltegravir è di circa 9 ore, con una fase alfa di eliminazione più breve (circa 1 ora), che contribuisce maggiormente all'AUC. Dopo somministrazione orale di raltegravir marcati radioattivamente, circa il 51% e il 32% della dose totale sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine. Le feci contenevano solo raltegravir, la maggior parte del quale probabilmente derivante dall'idrolisi del raltegravir-glucuronide secreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Nelle urine sono stati eliminati due componenti: raltegravir e raltegravir-glucuronide, in quantità pari rispettivamente al 9% e al 23% della dose. La sostanza circolante principale era raltegravir, che rappresentava circa il 70% della radioattività totale; il resto del farmaco marcati radioattivamente nel plasma era costituito da raltegravir-glucuronide. Studi condotti utilizzando inibitori chimici selettivi per isoenzimi e UDP-glucuronosiltransferasi (UDP-GT) espresse in cDNA hanno dimostrato che UDP-GT1A1 è l'enzima principale responsabile della formazione di raltegravir-glucuronide. Questi dati indicano pertanto che il principale meccanismo di clearance di raltegravir nell'uomo è la glucuronizzazione mediata da UDP-GT1A1.

Polimorfismo UDP-GT1A1

Confrontando i dati di 30 adulti con genotipo *28/*28 e 27 adulti con genotipo non mutato, la media geometrica (IC 90%) dell'AUC era di 1,41 (0,96; 2,09) e la media geometrica dell'AUC_0-12h era di 1,91 (1,43; 2,55). Non si ritiene necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con ridotta attività di UDP-GT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante dell'età sulla farmacocinetica di raltegravir nell'intera gamma di età studiata (da 19 a 71 anni), compresi alcuni (8) soggetti di età pari o superiore a 65 anni.

Sesso, razza e indice di massa corporea (IMC)

Negli adulti non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante del sesso, della razza o dell'IMC sulla farmacocinetica di raltegravir.

Compromissione renale

La clearance renale contribuisce in misura trascurabile all'eliminazione di raltegravir inalterato dall'organismo. Negli adulti non sono state osservate deviazioni clinicamente rilevanti dei parametri farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione renale rispetto ai soggetti sani. Poiché l'efficacia dell'ematodialisi su raltegravir non è nota, non è raccomandato assumere il medicinale prima di una sessione di dialisi.

Compromissione epatica

Raltegravir viene principalmente eliminato attraverso il processo di glucuronizzazione nel fegato. Negli adulti non sono state osservate deviazioni clinicamente rilevanti dei parametri farmacocinetici nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai pazienti sani. L'effetto di una grave compromissione epatica sui parametri farmacocinetici di raltegravir non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti e bambini con peso corporeo di almeno 25 kg infetti da HIV-1, in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che raltegravir non è un substrato degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 né CYP3A; non induce CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina-P. Sulla base di questi dati, non ci si aspetta che raltegravir influisca sulla farmacocinetica di farmaci che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina-P.

Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dalla glucuronidazione da parte dell'UGT1A1.

Sebbene studi in vitro abbiano indicato che raltegravir non inibisce gli enzimi uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) – 1A1 e 2B7, uno studio clinico suggerisce che un certo grado di inibizione dell'UGT1A1 possa verificarsi in vivo, come evidenziato dagli effetti osservati sulla glucuronidazione della bilirubina. Tuttavia, la variabilità di questo effetto è tale da rendere improbabile un'interazione clinicamente rilevante tra farmaci.

È stata osservata una significativa variabilità inter- e intra-soggetto nei parametri farmacocinetici di raltegravir. Le informazioni successive sulle interazioni tra farmaci si basano su medie geometriche; pertanto, non è possibile prevedere con precisione l'effetto per ogni singolo paziente.

Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

Negli studi di interazione, raltegravir non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir.

In alcuni studi, la somministrazione concomitante di Isentress con darunavir ha determinato una riduzione moderata delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l'effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non è considerato clinicamente significativo.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di raltegravir

Poiché raltegravir viene metabolizzato principalmente attraverso l'UGT1A1, si raccomanda cautela quando si somministra Isentress in concomitanza con farmaci che sono potenti induttori di UGT1A1 (ad esempio, rifampicina). La rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche di raltegravir; l'effetto sull'efficacia di raltegravir non è noto. Tuttavia, se non è possibile evitare la co-somministrazione con rifampicina, si può considerare il raddoppio della dose di Isentress negli adulti. Non vi sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni riguardo alla co-somministrazione di Isentress con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni. L'effetto di altri potenti induttori enzimatici che metabolizzano il farmaco, come fenitoina e fenobarbital, sull'UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad esempio, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di San Giovanni, pioglitazone) possono essere somministrati contemporaneamente alle dosi raccomandate di Isentress.

La co-somministrazione di Isentress con potenti inibitori dell'UGT1A1 (ad esempio, atazanavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di raltegravir. Inibitori meno potenti dell'UGT1A1 (ad esempio, indinavir, saquinavir) possono anch'essi aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, il tenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia noto (vedere Tabella 1 «Dati sulle interazioni farmacocinetiche»). Dati dagli studi clinici indicano che la maggior parte dei pazienti ha ricevuto atazanavir e/o tenofovir, entrambi farmaci che aumentano i livelli plasmatici di raltegravir, in regimi di trattamento ottimizzati. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir è stato generalmente simile a quello dei pazienti che non assumevano questi farmaci. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

La co-somministrazione di Isentress con antiacidi contenenti cationi di metalli bivalenti può ridurre l'assorbimento di raltegravir a causa della formazione di chelati, portando a una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L'assunzione di antiacidi contenenti alluminio e magnesio entro 6 ore dall'assunzione di Isentress riduce significativamente i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la co-somministrazione di Isentress con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La co-somministrazione di Isentress con un antiacido contenente carbonato di calcio riduce i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, tale interazione non è clinicamente significativa. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Isentress viene somministrato con antiacidi contenenti carbonato di calcio.

La co-somministrazione di Isentress con altri farmaci che aumentano il pH gastrico (ad esempio, omeprazolo e famotidina) può aumentare la velocità di assorbimento di raltegravir e portare a livelli plasmatici più elevati (vedere Tabella 1 «Dati sulle interazioni farmacocinetiche»). I profili di sicurezza nei sottogruppi di pazienti negli studi di Fase III che assumevano inibitori della pompa protonica o antagonisti H2 dei recettori dell'istamina sono risultati comparabili a quelli dei pazienti che non assumevano tali farmaci. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si utilizzano inibitori della pompa protonica o antagonisti H2 dei recettori dell'istamina.

Tutti gli studi sono stati condotti su pazienti adulti.

Tabella 1. Dati sulle interazioni farmacocinetiche

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attuale non guarisce l'infezione da HIV e non impedisce la trasmissione del virus HIV ad altre persone attraverso il sangue.

In generale, è stata osservata una notevole variabilità inter- e intra-soggetto nei parametri farmacocinetici del raltegravir.

Il raltegravir presenta una bassa barriera genetica alla resistenza. Pertanto, quando possibile, il raltegravir deve essere somministrato in associazione con altri due farmaci antiretrovirali attivi (ART – terapia antiretrovirale) al fine di minimizzare il rischio di inefficacia virologica e lo sviluppo di resistenza.

Per quanto riguarda i pazienti che non hanno ricevuto in precedenza trattamento, i dati clinici sull'uso del raltegravir in combinazione con due inibitori della nucleoside della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) sono limitati.

Depressione. Sono stati riportati casi di depressione, inclusi pensieri e comportamenti suicidi, in particolare in pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichiatrici. Si raccomandano misure precauzionali nel trattamento di pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichiatrici.

Pazienti con compromissione epatica. La sicurezza ed efficacia del raltegravir nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono state stabilite. Pertanto, Isentress deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado severo.

I pazienti con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica, presentano una maggiore incidenza di effetti indesiderati epatici durante la terapia antiretrovirale combinata; il loro stato clinico deve essere monitorato secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve valutare la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C che assumono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.

Osteonecrosi. Sebbene si ritenga che l'eziologia della malattia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunosoppressione marcata, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi in pazienti con infezione da HIV avanzata e/o sottoposti a terapia antiretrovirale combinata prolungata. Ai pazienti si raccomanda di consultare il medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti HIV-positivi con grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a batteri opportunisti asintomatici o residui, causando gravi manifestazioni cliniche o esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento specifico.

Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves) in seguito alla reattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Interazioni con altri medicinali.

Antiacidi. La somministrazione concomitante di Isentress con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio determina una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Isentress con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rifampicina. Isentress deve essere somministrato con cautela in concomitanza con potenti induttori dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (ad esempio, rifampicina). La rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l'effetto sull'efficacia del raltegravir non è noto. Tuttavia, se nei pazienti adulti non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, si deve considerare l'aumento della dose di Isentress al doppio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non vi sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni riguardo alla somministrazione concomitante di Isentress e rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Miopatia e rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. Isentress deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di miopatia o rabdomiolisi o a pazienti con fattori di rischio, come l'uso di farmaci che possono indurre tali condizioni.

Reazioni cutanee gravi e reazioni allergiche. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e fatali, in pazienti che assumevano Isentress in associazione con altri farmaci associati a tali reazioni. Tra queste, sono inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e talvolta disfunzione d'organo, inclusa insufficienza epatica. In caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni cutanee o allergiche gravi (inclusa eruzione cutanea grave o eruzione accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema), il trattamento con Isentress e con altri farmaci sospetti deve essere immediatamente interrotto. Si deve monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche, e si deve iniziare un trattamento appropriato. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con Isentress o con altri farmaci sospetti dopo la comparsa di eruzione cutanea grave può portare a reazioni pericolose per la vita.

Eruzioni cutanee. L'insorgenza di eruzioni cutanee è più frequente nei pazienti in trattamento con regimi contenenti Isentress + darunavir, rispetto ai pazienti trattati con Isentress senza darunavir o con darunavir senza Isentress (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Lattosio. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Un ampio numero di dati ottenuti da donne in gravidanza che hanno assunto raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza prospettici) indica l'assenza di malformazioni dovute a tossicità. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Un numero moderato di dati ottenuti da donne in gravidanza che hanno assunto raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno durante il secondo e/o terzo trimestre di gravidanza (da 300 a 1000 esiti attesi) indica l'assenza di rischio aumentato di tossicità per il feto o il neonato. Il raltegravir alla dose di 400 mg può essere usato durante la gravidanza se vi è una necessità clinica.

Registro degli impieghi di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza.

È stato istituito un Registro degli impieghi di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza (APR) per monitorare l'effetto di Isentress sulla madre e sul feto. Ai medici si raccomanda di iscrivere tali pazienti in questo registro.

In generale, nella decisione di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza, nonché per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono considerare sia i dati degli studi sugli animali sia l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza.

Allattamento.

Il raltegravir/i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in misura tale da determinare un effetto probabile sui neonati/lattanti allattati al seno. I dati disponibili di farmacodinamica/tossicologia ottenuti da studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di raltegravir/i suoi metaboliti nel latte materno. Alla luce di ciò, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti.

Alle donne infette da HIV non è raccomandato l'allattamento al seno per prevenire la trasmissione del virus HIV ai neonati.

Fertilità.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità in ratti maschi e femmine trattati con dosi fino a 600 mg/kg/giorno, che hanno determinato un'esposizione tripla rispetto alla dose raccomandata nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In alcuni pazienti si è verificata vertigine durante il trattamento con regimi contenenti Isentress. La vertigine può influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Il trattamento con Isentress deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV. Isentress deve essere somministrato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Non è raccomandato masticare, frantumare o dividere le compresse. Isentress può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La dose di Isentress è di 1 compressa da 400 mg due volte al giorno per il trattamento dei seguenti gruppi di pazienti con infezione da HIV-1:

• adulti;

• bambini con un peso corporeo pari o superiore a 25 kg.

Se un bambino non è in grado di deglutire la compressa rivestita con film, può essere utilizzata un’altra forma farmaceutica, ovvero compresse masticabili con la corrispondente dose.

Isentress è disponibile anche nella forma farmaceutica di compresse masticabili.

Per ulteriori informazioni sulla posologia, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di Isentress compresse masticabili.

La dose massima delle compresse masticabili è di 300 mg due volte al giorno. Poiché le diverse forme farmaceutiche di Isentress presentano profili farmacocinetici differenti, le compresse masticabili non possono essere sostituite con le compresse rivestite con film da 400 mg.

Le compresse masticabili non sono state studiate nel trattamento dell’infezione da HIV negli adolescenti (12-18 anni) e negli adulti.

Pazienti anziani.

Le informazioni sull'uso di raltegravir nei pazienti anziani sono limitate. Pertanto, in questa popolazione Isentress deve essere usato con cautela.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto, Isentress deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Bambini.

Isentress può essere somministrato ai bambini con un peso corporeo pari o superiore a 25 kg.

La sicurezza e l'efficacia delle compresse di raltegravir da 400 mg nei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non vi è informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con Isentress.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano misure di supporto standard, come ad esempio l’eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico (incluso l’ECG) e, se necessario, la somministrazione di terapia di supporto. Va considerato che raltegravir è disponibile per l’uso clinico sotto forma di sale di potassio. Non vi sono dati sull’efficacia dell’emodialisi nell’eliminazione di raltegravir.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale Isentress si basa sui dati aggregati di sicurezza provenienti da due studi clinici di Fase III condotti su pazienti adulti precedentemente trattati e da uno studio clinico di Fase III su pazienti adulti naïve al trattamento. Durante il trattamento, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state cefalea e nausea, con un’incidenza ≥ 5%. La reazione avversa grave più comunemente riportata è stata il sindrome da riattivazione immunitaria.

In due studi clinici randomizzati condotti su pazienti precedentemente trattati, la dose raccomandata di Isentress di 400 mg due volte al giorno in associazione con una terapia di fondo ottimizzata (TFO) è stata somministrata a 462 pazienti, rispetto a 237 pazienti che assumevano placebo in associazione con TFO. Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, il tempo totale di osservazione è stato di 708 anni-paziente nel gruppo trattato con Isentress (400 mg due volte al giorno) e di 244 anni-paziente nel gruppo placebo.

In pazienti naïve al trattamento, in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con trattamento attivo, è stata somministrata una dose di 400 mg di Isentress due volte al giorno in associazione con una dose fissa di emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg a 281 pazienti, rispetto a 282 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz una volta al giorno in associazione con emtricitabina (+) tenofovir. Durante il trattamento in doppio cieco, il tempo totale di osservazione è stato di 1104 anni-paziente nel gruppo trattato con 400 mg di Isentress due volte al giorno e di 1036 anni-paziente nel gruppo trattato con 600 mg di efavirenz una volta al giorno.

Nell’analisi aggregata relativa ai pazienti naïve al trattamento, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse sono state del 3,9% nei pazienti trattati con Isentress + TFO e del 4,6% nei pazienti trattati con placebo + TFO.

Nei pazienti naïve al trattamento, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse sono state del 5% nei pazienti trattati con Isentress + emtricitabina (+) tenofovir e del 10% nei pazienti trattati con efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Le reazioni avverse considerate dai ricercatori come correlabili causalmente al raltegravir (monoterapia o in associazione con ART), così come quelle riportate durante la sorveglianza post-marketing, sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. La frequenza di comparsa è definita come: frequente – da ≥ 1/100 a < 1/10; non frequente – da ≥ 1/1000 a < 1/100; non nota – non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Tabella 2. Reazioni avverse (RA).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

È stato osservato cancro in pazienti trattati precedentemente e in pazienti naïve al trattamento che assumevano Isentress in combinazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e la frequenza di neoplasie specifiche erano quelli attesi in una popolazione di pazienti con marcato deficit immunitario. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi era simile nei gruppi trattati con Isentress e nei gruppi trattati con farmaci di confronto.

È stata osservata un’aumentata incidenza di livelli di creatinchinasi di grado II-IV in pazienti che assumevano Isentress. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di miopatia o rabdomiolisi, o che presentano qualsiasi fattore di rischio, compreso l’uso di altri farmaci che possono indurre tali condizioni (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sono stati descritti casi di osteonecrosi, in particolare in soggetti con fattori di rischio noti, infezione da HIV in fase avanzata o con terapia antiretrovirale combinata a lungo termine. L’incidenza di questa reazione avversa è sconosciuta (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza riportato è variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Per ciascuna delle seguenti reazioni avverse cliniche riportate di seguito, è stato osservato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da reazione immunitaria, depressione, disturbo psichico, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale.

Negli studi clinici condotti su pazienti precedentemente trattati, l’insorgenza di rash, indipendentemente dalla causa, si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano Isentress + darunavir rispetto ai pazienti che assumevano Isentress senza darunavir o darunavir senza Isentress. La frequenza di rash ritenuto correlato al trattamento dagli investigatori è stata simile nei due gruppi. I tassi aggiustati per esposizione di insorgenza di rash (tutte le cause) sono stati rispettivamente di 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno; per il rash correlato al farmaco i tassi sono stati rispettivamente di 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazienti-anno. Negli studi clinici, l’intensità di tale rash è stata da lieve a moderata e non ha portato all’interruzione della terapia (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Pazienti contemporaneamente infettati dal virus dell’epatite B e/o C

Negli studi di Fase III era consentita l’inclusione di pazienti precedentemente trattati (N = 114/699 o 16 %; VHB=6 %, VHC=9 %, VHB+VHC=1 %) e naïve al trattamento (N = 34/563 o 6 %; VHB=4 %, VHC=2 %, VHB+VHC=0,2 %) con epatite cronica (ma non acuta) attiva da virus dell’epatite B e/o C, a condizione che i valori dei test di funzionalità epatica all’arruolamento non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. Nel complesso, il profilo di sicurezza di Isentress è risultato simile nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C e nei pazienti con epatite B e/o C concomitante, anche se le alterazioni di AST e ALT sono risultate leggermente più elevate nel sottogruppo di pazienti con epatite B e/o C concomitante in entrambi i gruppi di trattamento. Alla settimana 96, nei pazienti precedentemente trattati, le alterazioni di laboratorio di grado II o superiore, rappresentanti un peggioramento rispetto ai valori basali di AST, ALT o bilirubina totale, si sono verificate rispettivamente nel 29 %, 34 % e 13 % dei pazienti con infezione concomitante trattati con Isentress, rispetto all’11 %, 10 % e 9 % di tutti gli altri pazienti trattati con Isentress. Durante i 240 settimane di trattamento nei pazienti naïve al trattamento, le alterazioni di laboratorio di grado II o superiore, rappresentanti un peggioramento rispetto ai valori basali di AST, ALT o bilirubina totale, si sono verificate rispettivamente nel 22 %, 44 % e 17 % dei pazienti con infezione concomitante trattati con Isentress, rispetto al 13 %, 13 % e 5 % di tutti gli altri pazienti trattati con Isentress.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, ma non sono state riportate come correlate all’assunzione del farmaco negli studi clinici randomizzati e controllati di Fase III (protocolli 018, 019 e 021): trombocitopenia, ideazione suicidaria, comportamento suicidario (in particolare in pazienti con preesistente patologia psichiatrica anamnestica), insufficienza epatica, sindrome di Stevens-Johnson, rash con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rabdomiolisi.

Popolazione pediatrica

Il raltegravir è stato studiato in 126 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni, infettati da HIV-1 e precedentemente trattati con agenti antiretrovirali, in combinazione con altri agenti antiretrovirali nello studio IMPAACT P1066. Di questi 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di Isentress. In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e l’intensità delle reazioni avverse correlate al farmaco alla settimana 48 sono risultati sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

In un paziente con reazioni avverse cliniche correlate all’assunzione del farmaco si è osservata iperattività psicomotoria di grado III, comportamento patologico e insonnia; in un paziente si è verificato un rash allergico di grado II correlato al farmaco. In un paziente sono state osservate alterazioni di laboratorio correlate al trattamento: AST di grado IV e ALT di grado III, considerate gravi.

Neonati e bambini di età compresa tra 4 settimane e 2 anni.

Il raltegravir è stato inoltre studiato in 26 neonati e bambini di età compresa tra 4 settimane e 2 anni, infettati da HIV-1, in combinazione con altri agenti antiretrovirali nello studio IMPAACT P1066. In questi 26 neonati e bambini, la frequenza, il tipo e l’intensità delle reazioni avverse correlate al farmaco alla settimana 48 sono risultati sovrapponibili a quelli osservati negli adulti. In un paziente si è verificato un rash allergico di grado III correlato all’assunzione del farmaco, che ha portato all’interruzione precoce della terapia.

Periodo di validità. 2,5 anni.

Non usare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

60 compresse rivestite con film in un flacone di polietilene ad alta densità, sigillato con una membrana protettiva e chiuso con un tappo di plastica con sistema di sicurezza antimanomissione. Un flacone in una scatola di cartone con foglio illustrativo per l’uso.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.