Isentress
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ISENTRESS (ISENTRESS)
Composición:
Principio activo: raltegravir;
1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de raltegravir;
Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato de calcio hidrógeno anhidro, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámero, estearilfumarato sódico, estearato de magnesio;
Recubrimiento de la tableta: Oparay® II rosa, cuya composición incluye: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172) y óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales: Tabletas ovaladas, biconvexas, de color rosa, con la inscripción «227» grabada en un lado y superficie lisa en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores de la integrasa. Código ATC J05A J01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El raltegravir es un inhibidor del trasfer de cadena mediado por la integrasa, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). El raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH que es esencial para la replicación viral. La inhibición de la integrasa previene la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no pueden integrarse son incapaces de producir nuevas partículas virales, lo que resulta en la supresión del proceso de integración y previene la propagación adicional de la infección viral en el organismo.
Experiencia clínica
La eficacia del medicamento Isentress se basa en el análisis de datos a las 96 semanas de dos estudios aleatorizados, dobles ciegos, controlados con placebo y continuos (BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2, protocolos 018 y 019), en los que participaron adultos infectados por el VIH-1 que previamente habían recibido terapia antirretroviral, y en el análisis de datos a las 240 semanas de un estudio aleatorizado, doble ciego, continuo, con control activo (STARTMRK, protocolo 021), en el que participaron adultos infectados por el VIH-1 que no habían recibido previamente terapia antirretroviral.
Farmacocinética.
Absorción
Como se ha demostrado en voluntarios sanos, tras la administración oral única en ayunas, el raltegravir se absorbe rápidamente alcanzando la concentración máxima (tmax) aproximadamente a las 3 horas. Con un régimen de dosis dos veces al día, se alcanza rápidamente el estado de equilibrio farmacocinético, en aproximadamente 2 días tras el inicio del tratamiento.
Distribución
Aproximadamente el 83 % del raltegravir se une a las proteínas del plasma sanguíneo en un rango de concentraciones de 2 a 10 µmol.
El raltegravir atravesó fácilmente la barrera placentaria en ratas, pero no penetró en el cerebro en grado significativo alguno.
En dos estudios realizados en pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron 400 mg de raltegravir dos veces al día, el fármaco apareció rápidamente en el líquido cefalorraquídeo. En el primer estudio (n=18), la concentración media en el líquido cefalorraquídeo fue del 5,8 % (rango del 1 % al 53,5 %) de la concentración correspondiente en plasma. En el segundo estudio (n=16), la concentración media en el líquido cefalorraquídeo fue del 3 % (rango del 1 % al 61 %) de la concentración correspondiente en plasma. Estas relaciones medianas fueron de 3 a 6 veces inferiores a la fracción libre de raltegravir en plasma.
Biotransformación y eliminación
La vida media aparente final del raltegravir es de aproximadamente 9 horas, con una fase alfa de eliminación más corta (aproximadamente 1 hora), que representa la mayor parte del AUC. Tras la administración oral de raltegravir marcado radiactivamente, aproximadamente el 51 % y el 32 % de la dosis total se excretan por heces y orina, respectivamente. En las heces solo se excretó raltegravir, gran parte del cual probablemente se obtuvo por hidrólisis del raltegravir-glucurónido secretado en la bilis, como se observó en estudios preclínicos. Dos componentes, raltegravir y raltegravir-glucurónido, se excretaron en orina en cantidades del 9 % y del 23 % de la dosis, respectivamente. La sustancia circulante principal fue el raltegravir, que representó aproximadamente el 70 % de la radioactividad total; el resto de la radioactividad marcada en plasma correspondió al raltegravir-glucurónido. Los estudios que utilizaron inhibidores químicos selectivos de isoformas y UDP-glucuronosiltransferasas (UDP-GT) expresadas en ADNc mostraron que la UDP-GT1A1 es la enzima principal responsable de la formación del raltegravir-glucurónido. Por lo tanto, estos datos indican que el mecanismo principal de aclaramiento del raltegravir en humanos es la glucuronidación mediada por UDP-GT1A1.
Polimorfismo de la UDP-GT1A1
Al comparar los datos de 30 adultos con genotipo *28/*28 y 27 adultos con genotipo no mutante, la media geométrica (IC del 90 %) del AUC fue de 1,41 (0,96; 2,09) y la media geométrica del AUC0-12h fue de 1,91 (1,43; 2,55). No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con actividad reducida de la UDP-GT1A1 debido al polimorfismo genético.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
No se observó un efecto clínicamente relevante de la edad sobre la farmacocinética del raltegravir en todo el rango de edad estudiado (de 19 a 71 años), incluyendo a unos pocos (8) sujetos de 65 años o más.
Sexo, raza e índice de masa corporal (IMC)
En adultos no se observó un efecto clínicamente relevante del sexo, la raza o el IMC sobre la farmacocinética del raltegravir.
Alteraciones de la función renal
El aclaramiento renal representa una fracción pequeña en la eliminación del raltegravir sin modificar del organismo. En adultos no se observaron desviaciones clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos en pacientes con alteraciones graves de la función renal en comparación con sujetos sanos. Dado que la eficacia del raltegravir con la diálisis no es conocida, no se recomienda tomar el medicamento antes de una sesión de diálisis.
Alteraciones de la función hepática
El raltegravir se elimina principalmente mediante glucuronidación en el hígado. En adultos no se detectaron desviaciones clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas en comparación con pacientes sanos. No se ha estudiado el efecto de las alteraciones hepáticas graves sobre los parámetros farmacocinéticos del raltegravir.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de adultos y niños con peso corporal de al menos 25 kg infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En estudios in vitro, se ha demostrado que el raltegravir no es sustrato de las isoformas del sistema del citocromo P450 (CYP) y no inhibe las CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A, no estimula la CYP3A4, y tampoco inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P. Según estos datos, no se espera que el raltegravir influya sobre la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de la glucoproteína P.
De acuerdo con estudios in vitro e in vivo, el raltegravir se elimina principalmente por metabolismo mediante glucuronidación mediada por la UDP-GT1A1.
Aunque los estudios in vitro indicaron que el raltegravir no es inhibidor de las uridín-difosfato-glucuronosiltransferasas (UDP-GT) 1A1 ni 2B7, un estudio clínico sugiere que podría existir cierta inhibición de la UDP-GT1A1 in vivo, basándose en los efectos observados durante la glucuronidación de la bilirrubina. Sin embargo, la frecuencia y la magnitud de este efecto probablemente no conduzcan a una interacción clínicamente relevante entre medicamentos.
Se ha observado una variabilidad interindividual e intrasujeto considerable en los parámetros farmacocinéticos del raltegravir. La siguiente información sobre interacciones entre medicamentos se basa en promedios geométricos; no es posible predecir con exactitud el efecto en cada paciente individual.
Efecto del raltegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos
En estudios de interacción, el raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la etravirina, maraviroc, tenofovir, anticonceptivos hormonales, metadona, midazolam ni boceprevir.
En algunos estudios, la administración concomitante de Isentress con darunavir provocó una disminución moderada de las concentraciones plasmáticas de darunavir; el mecanismo de este efecto es desconocido. Sin embargo, el impacto del raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no se considera clínicamente significativo.
Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del raltegravir
Dado que el raltegravir se metaboliza principalmente mediante la UDP-GT1A1, debe tenerse precaución al administrar Isentress junto con medicamentos que sean potentes inductores de la UDP-GT1A1 (por ejemplo, rifampicina). La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de raltegravir; el impacto sobre la eficacia del raltegravir es desconocido. Sin embargo, si no puede evitarse la administración concomitante con rifampicina, puede considerarse duplicar la dosis de Isentress en adultos. No existen datos para formular recomendaciones sobre la administración concomitante de Isentress con rifampicina en pacientes menores de 18 años. El efecto de otros potentes inductores enzimáticos que metabolizan el fármaco, como la fenitoína y el fenobarbital, sobre la UDP-GT1A1 es desconocido. Los inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoides, hipérico, pioglitazona) pueden administrarse concomitantemente con las dosis recomendadas de Isentress.
La administración concomitante de Isentress con potentes inhibidores de la UDP-GT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Los inhibidores menos potentes de la UDP-GT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también podrían aumentar los niveles plasmáticos de raltegravir, aunque en menor grado que el atazanavir. Además, el tenofovir puede aumentar los niveles de raltegravir en plasma, aunque el mecanismo de este efecto es desconocido (véase la tabla 1 «Datos sobre interacciones farmacocinéticas»). Según datos de estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron atazanavir y/o tenofovir, ambos medicamentos que aumentan los niveles plasmáticos de raltegravir, en regímenes terapéuticos optimizados. El perfil de seguridad observado en pacientes que recibieron atazanavir y/o tenofovir fue generalmente similar al perfil de seguridad en pacientes que no recibieron estos medicamentos. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis.
La administración concomitante de Isentress con antiácidos que contengan cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción del raltegravir debido a la formación de quelatos, lo que conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. La ingestión de antiácidos que contengan aluminio y magnesio dentro de las 6 horas posteriores a la toma de Isentress reduce significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Isentress con antiácidos que contengan aluminio y/o magnesio. La administración concomitante de Isentress con un antiácido que contenga carbonato de calcio disminuye los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no es clínicamente significativa. Por consiguiente, no es necesaria la corrección de la dosis cuando se administre Isentress concomitantemente con antiácidos que contengan carbonato de calcio.
La administración concomitante de Isentress con otros medicamentos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo, omeprazol y famotidina) puede aumentar la velocidad de absorción del raltegravir y provocar niveles plasmáticos elevados de raltegravir (véase la tabla 1 «Datos sobre interacciones farmacocinéticas»). Los perfiles de seguridad en los subgrupos de pacientes de los estudios de Fase III que tomaron inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de los receptores H2 de la histamina fueron comparables con los perfiles de seguridad de aquellos que no tomaron estos medicamentos. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis al administrar inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de los receptores H2 de la histamina.
Todos los estudios se realizaron con participación de adultos.
Tabla 1. Datos sobre interacciones farmacocinéticas
| Medicamentos por indicación terapéutica |
Interacción (mecanismo, si se conoce) |
Recomendaciones para la administración concomitante |
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| PREPARACIONES ANTIRRETROVIRALES |
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| Inhibidores de la proteasa |
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| Atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↑ 41 % C12h del raltegravir ↑ 77 % Cmax del raltegravir ↑ 24 % (inhibición de la UGT1A1) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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| Tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↓ 24 % C12h del raltegravir ↓ 55 % Cmax del raltegravir ↓ 18 % (inducción de la UGT1A1) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRT) |
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| Efavirenz (raltegravir 400 mg, dosis única) |
AUC del raltegravir ↓ 36 % C12h del raltegravir ↓ 21 % Cmax del raltegravir ↓ 36 % (inducción de la UGT1A1) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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| Etravirina (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↓ 10 % C12h del raltegravir ↓ 34 % Cmax del raltegravir ↓ 11 % (inducción de la UGT1A1) AUC de la etravirina ↑ 10 % C12h de la etravirina ↑ 17 % Cmax de la etravirina ↑ 4 % |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni de la etravirina. |
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Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa |
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| Tenofovir (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↑ 49 % C12h del raltegravir ↑ 3 % Cmax del raltegravir ↑ 64 % (el mecanismo de interacción es desconocido) AUC del tenofovir ↓ 10 % C12h del tenofovir ↓ 13 % Cmax del tenofovir ↓ 23 % |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni del tenofovir disoproxil fumarato. |
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Inhibidores del receptor quimioquina CCR5 |
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| Maraviroc (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↓ 37 % C12h del raltegravir ↓ 28 % Cmax del raltegravir ↓ 33 % (el mecanismo de interacción es desconocido) AUC del maraviroc ↓ 14 % C12h del maraviroc ↓ 10 % Cmax del maraviroc ↓ 21 % |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni del maraviroc. |
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| PREPARACIONES ANTIVIRALES CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C |
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| Inhibidores de la proteasa NS3/4A |
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| Boceprevir (raltegravir 400 mg dosis única) |
AUC del raltegravir ↑ 4 % C12h del raltegravir ↓ 25 % Cmax del raltegravir ↑ 11 % (el mecanismo de interacción es desconocido) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni del boceprevir. |
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PREPARACIONES ANTIBACTERIANAS |
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| Preparaciones antimicobacterianas |
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| Rifampicina (raltegravir 400 mg dosis única) |
AUC del raltegravir ↓ 40 % C12h del raltegravir ↓ 61 % Cmax del raltegravir ↓ 38 % (inducción de la UGT1A1) |
La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas del medicamento Isentress. Sin embargo, si no puede evitarse la administración concomitante con rifampicina, puede considerarse duplicar la dosis del medicamento Isentress. |
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PREPARACIONES SEDANTES |
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| Midazolam (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del midazolam ↓ 8 % Cmax del midazolam ↑ 3 % |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni del midazolam. Estos resultados indican que el raltegravir no es ni inductor ni inhibidor de CYP3A4, y no se prevé que el raltegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de CYP3A4. |
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PREPARACIONES ANTÁCIDAS (que contienen cationes metálicos) |
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| Antiácidos que contienen hidróxido de aluminio/magnesio (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↓ 49 % C12h del raltegravir ↓ 63 % Cmax del raltegravir ↓ 44 % 2 horas antes de la administración de raltegravir AUC del raltegravir ↓ 51 % C12h del raltegravir ↓ 56 % Cmax del raltegravir ↓ 51 % 2 horas después de la administración de raltegravir AUC del raltegravir ↓ 30 % C12h del raltegravir ↓ 57 % Cmax del raltegravir ↓ 24 % 6 horas antes de la administración de raltegravir AUC del raltegravir ↓ 13 % C12h del raltegravir ↓ 50 % Cmax del raltegravir ↓ 10 % 6 horas después de la administración de raltegravir AUC del raltegravir ↓ 11 % C12h del raltegravir ↓ 49 % Cmax del raltegravir ↓ 10 % (quelación de cationes metálicos) |
Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio/magnesio reducen los niveles de raltegravir en plasma sanguíneo. No se recomienda la administración concomitante de Isentress con antiácidos que contengan aluminio y/o magnesio. |
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| Antiácidos que contienen carbonato de calcio (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↓ 55 % C12h del raltegravir ↓ 32 % Cmax del raltegravir ↓ 52 % (quelación de cationes metálicos) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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| OTROS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN CATIONES METÁLICOS |
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| Preparaciones que contienen sales de hierro |
Mecanismo de acción probable: AUC del raltegravir ↓ (quelación de cationes metálicos) |
Se espera que el nivel de raltegravir en plasma sanguíneo disminuya cuando se administre simultáneamente con preparaciones que contengan sales de hierro; la administración de preparaciones que contengan sales de hierro no antes de dos horas después de la ingestión de raltegravir puede reducir este efecto. |
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BLOQUEANTES DEL RECEPTOR H2 E INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES |
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| Omeprazol (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↑ 37 % C12h del raltegravir ↑ 24 % Cmax del raltegravir ↑ 51 % (aumenta la solubilidad) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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| Famotidina (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del raltegravir ↑ 44 % C12h del raltegravir ↑ 6 % Cmax del raltegravir ↑ 60 % (aumenta la solubilidad) |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress. |
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CONTRACEPTIVOS HORMONALES |
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| Estradiol etinilico/norelgestromina (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC del etinilestradiol ↓ 2 % Cmax del etinilestradiol ↑ 6 % AUC de la norelgestromina ↑ 14 % Cmax de la norelgestromina ↑ 29 % |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni de los anticonceptivos hormonales (a base de estrógeno y/o progestágeno). |
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| ANALGÉSICOS OPIÁCEOS |
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| Metadona (raltegravir 400 mg dos veces al día) |
AUC de la metadona ↔ Cmax de la metadona ↔ |
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Isentress ni de la metadona. |
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Características de uso.
Se debe advertir a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por VIH ni previene la transmisión del virus VIH a otras personas a través de la sangre.
En general, se observó una variabilidad inter e intra-subjeto considerable en los parámetros farmacocinéticos del raltegravir.
El raltegravir presenta una barrera genética relativamente baja frente a la resistencia. Por lo tanto, siempre que sea posible, el raltegravir debe administrarse junto con otros dos fármacos antirretrovirales activos (ART – terapia antirretroviral) para minimizar la posibilidad de fracaso virológico y el desarrollo de resistencia.
En cuanto a pacientes que no han recibido tratamiento previo, existen datos clínicos limitados sobre el uso del raltegravir en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos (NRTI) (emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato).
Depresión. Se han notificado casos de depresión, incluyendo pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica. Se deben tomar precauciones al tratar a pacientes con antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica.
Pacientes con alteración de la función hepática. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del raltegravir en pacientes con alteración grave de la función hepática. Por lo tanto, Isentress debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática de gravedad severa.
Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de eventos adversos hepáticos durante la terapia antirretroviral combinada; su estado debe vigilarse según la práctica habitual. Si en estos pacientes aparecen signos de empeoramiento de la enfermedad hepática, se debe considerar la suspensión temporal o la interrupción del medicamento.
Los pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales.
Necrosis ósea. Aunque se considera que la etiología de esta enfermedad es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión marcada e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con infección avanzada por VIH y/o con terapia antirretroviral combinada prolongada. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a su médico si presentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.
Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a bacterias oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Habitualmente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y, si es necesario, iniciar el tratamiento.
También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves) en el contexto de una reactivación inmune; sin embargo, el tiempo de aparición notificado es variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.
Interacción con otros medicamentos.
Antiácidos. La administración concomitante de Isentress con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio provoca una reducción de los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la administración concomitante de Isentress con antiácidos que contengan aluminio y/o magnesio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
Rifampicina. Se debe prescribir Isentress con precaución cuando se administre simultáneamente con inductores potentes de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDPGT) 1A1 (por ejemplo, la rifampicina). La rifampicina reduce los niveles plasmáticos de raltegravir; el impacto sobre la eficacia del raltegravir es desconocido. Sin embargo, si no puede evitarse la administración concomitante con rifampicina en adultos, se debe considerar aumentar la dosis de Isentress al doble (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). No existen datos que permitan hacer recomendaciones sobre la administración concomitante de Isentress y rifampicina en pacientes menores de 18 años.
Miopatía y rabdomiólisis. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de miopatía o rabdomiólisis o en aquellos con factores de riesgo, como el uso de fármacos que puedan provocar estos estados.
Reacciones cutáneas graves y alérgicas. Se han registrado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y letales en pacientes que tomaban Isentress junto con otros medicamentos asociados a tales reacciones. Entre ellas se incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupción cutánea, manifestaciones sistémicas y, a veces, disfunción orgánica, incluyendo insuficiencia hepática. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Isentress y otros medicamentos sospechosos ante la aparición de signos o síntomas de reacciones cutáneas o alérgicas graves (incluyendo erupción intensa o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesión de la mucosa oral, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo los niveles de aminotransferasas hepáticas, y comenzar el tratamiento adecuado. Retrasar la interrupción del tratamiento con Isentress u otros medicamentos sospechosos tras la aparición de una erupción intensa puede conducir a una reacción potencialmente mortal.
Erupción cutánea. La erupción cutánea se observa con mayor frecuencia en pacientes que reciben regímenes que incluyen Isentress + darunavir, en comparación con aquellos que recibieron Isentress sin darunavir o darunavir sin Isentress (ver sección «Reacciones adversas»).
Lactosa. Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
Una gran cantidad de datos obtenidos de mujeres embarazadas que tomaron raltegravir a una dosis de 400 mg dos veces al día durante el primer trimestre del embarazo (más de 1000 resultados prospectivos del embarazo) indican ausencia de malformaciones por toxicidad. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Una cantidad moderada de datos obtenidos de mujeres embarazadas que tomaron raltegravir a una dosis de 400 mg dos veces al día durante el segundo y/o tercer trimestre del embarazo (de 300 a 1000 resultados esperados del embarazo) indican ausencia de riesgo aumentado de toxicidad para el feto o el recién nacido. El raltegravir a la dosis de 400 mg puede usarse durante el embarazo si existe necesidad clínica.
Registro de casos de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo.
Para monitorear el impacto del medicamento Isentress sobre la madre y el feto, se ha creado el Registro de casos de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (APR). Se recomienda a los médicos registrar a estas pacientes en dicho registro.
En general, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas, así como para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, con el fin de evaluar la seguridad fetal, se deben considerar tanto los datos de estudios en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
Lactancia.
Raltegravir/sus metabolitos se excretan en la leche materna en una medida tal que podría tener un impacto probable en recién nacidos/lactantes amamantados. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles, obtenidos en estudios en animales, han demostrado la excreción de raltegravir/sus metabolitos en la leche materna. Por ello, no puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes.
A las mujeres infectadas por VIH no se les recomienda amamantar, con el fin de prevenir la transmisión del VIH a los lactantes.
Fertilidad.
No se observó efecto sobre la fertilidad en machos y hembras de ratas tratadas con dosis de hasta 600 mg/kg/día, lo que provocó una exposición 3 veces superior a la dosis recomendada en humanos.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
En algunos pacientes se ha producido mareo durante el tratamiento con regímenes que incluyen Isentress. El mareo puede afectar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración y dosis.
Vía oral. El tratamiento con Isentress debe ser prescrito por un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de la infección por VIH. Isentress debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
No se recomienda masticar, triturar ni dividir las tabletas. Isentress debe tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.
La dosis de Isentress es de 1 tableta de 400 mg dos veces al día para el tratamiento de los siguientes grupos de pacientes con infección por VIH-1:
- adultos;
- niños con peso corporal igual o superior a 25 kg.
Si un niño no puede tragar la tableta recubierta con película, puede considerarse el uso de otra forma farmacéutica: tabletas masticables con la dosificación correspondiente.
Isentress también está disponible en forma farmacéutica de tabletas masticables.
Para obtener información adicional sobre la dosificación, debe consultarse el prospecto del medicamento Isentress, tabletas masticables.
La dosis máxima de las tabletas masticables es de 300 mg dos veces al día. Dado que las diferentes formas farmacéuticas del medicamento Isentress presentan perfiles farmacocinéticos distintos, no es posible intercambiar las tabletas masticables por tabletas recubiertas con película de 400 mg.
Las tabletas masticables no han sido estudiadas en el tratamiento de la infección por VIH en adolescentes (12-18 años) ni en adultos.
Pacientes de edad avanzada.
Existe información limitada sobre el uso de raltegravir en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, Isentress debe utilizarse con precaución en esta población.
Alteraciones de la función renal.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.
Alteraciones de la función hepática.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. La seguridad y eficacia de raltegravir no han sido establecidas en pacientes con alteraciones hepáticas graves. Por lo tanto, Isentress debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática grave.
Niños.
Isentress debe administrarse a niños con peso corporal igual o superior a 25 kg.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de las tabletas de raltegravir de 400 mg en niños con peso corporal inferior a 25 kg.
Sobredosis.
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Isentress.
En caso de sobredosis, se recomiendan medidas de soporte habituales, como la eliminación del fármaco no absorbido del tracto gastrointestinal, monitorización clínica (incluyendo ECG) y, si es necesario, la administración de terapia de soporte. Debe tenerse en cuenta que raltegravir se presenta para uso clínico en forma de sal potásica. No existen datos sobre la eficacia de la diálisis para eliminar raltegravir.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad del medicamento Isentress se basa en datos de seguridad combinados procedentes de dos estudios clínicos fase III con participación de adultos previamente tratados y un estudio clínico fase III con participación de adultos no previamente tratados. Durante el tratamiento, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea y náuseas, que ocurrieron con una frecuencia del 5 % o superior. La reacción adversa grave más frecuentemente notificada fue el síndrome de reactivación inmune.
En dos estudios clínicos aleatorizados con pacientes previamente tratados, se administró la dosis recomendada de Isentress de 400 mg dos veces al día en combinación con terapia de fondo optimizada (TFO) a 462 pacientes, en comparación con 237 pacientes que recibieron placebo en combinación con TFO. Durante el tratamiento doble ciego, el período total de seguimiento fue de 708 pacientes-año en el grupo tratado con Isentress (400 mg dos veces al día) y de 244 pacientes-año en el grupo tratado con placebo.
En pacientes no previamente tratados, en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con tratamiento activo, se administró una dosis de 400 mg de Isentress dos veces al día en combinación con una dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) 245 mg de tenofovir a 281 pacientes, en comparación con 282 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz (EFV) por la noche en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Durante el tratamiento doble ciego, el período total de seguimiento en el grupo que recibió 400 mg de Isentress dos veces al día fue de 1104 pacientes-año, y de 1036 pacientes-año en el grupo que recibió 600 mg de efavirenz por la noche.
En un análisis combinado de pacientes no previamente tratados, las tasas de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fueron del 3,9 % en los pacientes que recibieron Isentress + TFO y del 4,6 % en los pacientes que recibieron placebo + TFO.
En pacientes no previamente tratados, las tasas de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fueron del 5 % en los pacientes que recibieron Isentress + emtricitabina (+) tenofovir y del 10 % en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.
Las reacciones adversas consideradas por los investigadores como relacionadas causalmente con raltegravir (monoterapia o en combinación con TAR) y las reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomercialización se presentan a continuación clasificadas por sistema de órganos. La frecuencia se define como: frecuente – de ≥ 1/100 a <1/10; no frecuente – de ≥ 1/1000 a <1/100; desconocido – no puede determinarse a partir de los datos disponibles.
Tabla 2. Reacciones adversas (RA).
| Sistemas de órganos |
Frecuencia de aparición de RAM |
RAM de Isentress (monoterapia o en combinación con TAR) |
| Infecciones e infestaciones |
infrecuente |
herpes genital, foliculitis, gastroenteritis, herpes simple, infección por virus del herpes, herpes zóster, gripe, absceso de ganglio linfático, molusco contagioso, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores |
| Neoplasias benignas, malignas e inestables (incluyendo quistes y pólipos) |
infrecuente |
pielo papilomas |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
infrecuente |
anemia, anemia asociada a déficit de hierro, dolor en ganglios linfáticos, linfadenopatía, neutropenia, trombocitopenia |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
infrecuente |
síndrome de reactivación inmune, hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
frecuente |
disminución del apetito |
| infrecuente |
caquexia, diabetes mellitus, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hiperfagia, aumento del apetito, polidipsia, trastorno del metabolismo de las grasas en el organismo |
|
| Trastornos psiquiátricos |
frecuente |
sueños inusuales, insomnio, pesadillas, conducta inusual, depresión |
| infrecuente |
trastornos mentales, intentos de suicidio, sensación de miedo, confusión, estado de ánimo depresivo, depresión profunda, trastorno intrasomníaco, alteración del estado de ánimo, ataque de pánico, trastornos del sueño, pensamientos suicidas, conducta suicida (especialmente en pacientes con enfermedad psiquiátrica preexistente en la historia clínica) |
|
Alteraciones del sistema nervioso |
frecuente |
mareo, cefalea, hiperactividad psicomotriz |
| infrecuente |
amnesia, síndrome del túnel del carpo, trastorno de la función cognitiva, alteración de la atención, mareo postural, disgeusia, hipersomnia, hipoestesia, estado letárgico, alteración de la memoria, migraña, neuropatía periférica, parastesia, somnolencia, cefalea por tensión, temblor, mala calidad del sueño |
|
| Alteraciones oculares |
infrecuente |
alteración de la visión |
| Alteraciones del oído y del laberinto |
frecuente infrecuente |
vértigo acúfenos |
| Alteraciones del sistema cardiaco |
infrecuente |
taquicardia, bradicardia sinusal, extrasístoles ventriculares |
| Alteraciones vasculares |
infrecuente |
sofocos, hipertensión |
| Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas |
infrecuente |
disfonía, epistaxis, congestión nasal |
| Alteraciones gastrointestinales |
frecuente |
distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, meteorismo, náuseas, vómitos, dispepsia |
| infrecuente |
gastritis, molestias abdominales, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, molestias en la zona anorrectal, estreñimiento, sequedad bucal, molestias en la región epigástrica, duodenitis erosiva, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gingivitis, glossitis, odinofagia, pancreatitis aguda, úlcera péptica, hemorragia rectal |
|
| Alteraciones hepáticas y de la vía biliar |
infrecuente |
hepatitis, esteatohepatitis, hepatitis alcohólica, insuficiencia hepática |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
frecuente |
erupción cutánea |
| infrecuente |
acné, alopecia, dermatitis tipo acné, sequedad de la piel, eritema, atrofia facial, hiperhidrosis, lipodistrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, sudoración nocturna, prurigo, picor, picor generalizado, erupción macular, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, lesiones cutáneas, urticaria, xerodermia, síndrome de Stevens-Johnson, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
|
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo |
infrecuente |
artalgia, artritis, dolor de espalda, dolor de flanco, dolor muscular y óseo, mialgia, dolor de cuello, osteopenia, dolor en extremidades, tendinitis, rabdomiolisis |
Alteraciones renales y de las vías urinarias |
infrecuente |
insuficiencia renal, nefritis, litiasis renal, nicturia, quiste renal, alteración de la función renal, nefritis tubulointersticial |
| Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
infrecuente |
disfunción eréctil, ginecomastia, síntomas de la menopausia |
| Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración |
frecuente |
astenia, fatiga aumentada, aumento de la temperatura corporal |
| infrecuente |
malestar en el pecho, escalofríos, hinchazón facial, aumento del tejido adiposo, sensación de nerviosismo, malestar general, tumoración bajo la mandíbula, edema periférico, dolor |
|
Datos obtenidos de estudios |
frecuente |
aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, recuento atípico de linfocitos, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, aumento de los niveles de lipasa, aumento de los niveles de amilasa pancreática en sangre |
| infrecuente |
disminución del recuento absoluto de neutrófilos, aumento de la fosfatasa alcalina, disminución de los niveles de albúmina en sangre, aumento de los niveles de amilasa en sangre, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, aumento de los niveles de colesterol en sangre, aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de glucosa en sangre, aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, aumento de los niveles de glucosa en sangre en ayunas, presencia de glucosa en orina, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento del valor de la razón internacional normalizada (INR), aumento de los niveles de lipoproteínas de baja densidad, disminución del recuento de plaquetas, presencia de eritrocitos en orina, aumento del volumen de la cintura, aumento de peso, disminución del recuento de leucocitos |
|
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones relacionadas con procedimientos |
infrecuente |
sobredosis accidental |
Descripción de reacciones adversas individuales
Se ha observado cáncer en pacientes con experiencia previa de tratamiento y en pacientes sin experiencia de tratamiento que recibieron Isentress junto con otros medicamentos antirretrovirales. Los tipos y frecuencia de cánceres específicos fueron los esperados en un grupo de pacientes con inmunodeficiencia marcada. El riesgo de desarrollo de cáncer en estos estudios fue similar en los grupos que recibieron Isentress y en los grupos que recibieron los medicamentos de comparación.
Se observó un aumento de creatincinasa de grado II-IV en pacientes que recibieron Isentress. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de miopatía o rabdomiólisis, o que presenten cualquier factor de riesgo, incluido el uso de otros medicamentos que puedan provocar estos estados (ver sección «Instrucciones de uso»).
Se han descrito casos de osteonecrosis, particularmente en personas con factores de riesgo conocidos, infección por VIH progresiva o tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de esta reacción adversa es desconocida (ver sección «Instrucciones de uso»).
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo hasta el inicio de estos eventos ha sido variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).
Al menos un caso grave se ha notificado para cada una de las siguientes reacciones adversas clínicas: herpes genital, anemia, síndrome de reactivación inmune, depresión, trastorno psiquiátrico, intento de suicidio, gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, sobredosis accidental.
En estudios clínicos con pacientes previamente tratados, la erupción cutánea, independientemente de la causa, fue más frecuente en pacientes que recibieron Isentress + darunavir en comparación con aquellos que recibieron Isentress sin darunavir o darunavir sin Isentress. La frecuencia de erupción cutánea considerada por el investigador como relacionada con el tratamiento fue similar en ambos grupos. Los porcentajes ajustados por exposición de aparición de erupción (todas las causas) fueron respectivamente 10,9, 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año; y para la erupción relacionada con el medicamento fueron respectivamente 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 pacientes-año. En los estudios clínicos, la intensidad de esta erupción fue leve a moderada y no condujo a la interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).
Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B y/o hepatitis C
En los estudios de Fase III se permitió la inclusión de pacientes con experiencia de tratamiento (N = 114/699 o 16 %; VHB = 6 %, VHC = 9 %, VHB+VHC = 1 %) y sin experiencia de tratamiento (N = 34/563 o 6 %; VHB = 4 %, VHC = 2 %, VHB+VHC = 0,2 %) con hepatitis B y/o C crónica (pero no aguda) activa, siempre que los valores de las pruebas funcionales hepáticas en el momento de inclusión no excedieran más de cinco veces el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad de Isentress fue similar en pacientes sin coinfección por virus de la hepatitis B y/o C y en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C, aunque las alteraciones de AST y ALT fueron ligeramente más frecuentes en el subgrupo de pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C en ambos grupos de tratamiento. En la semana 96, en pacientes con experiencia de tratamiento, las alteraciones de laboratorio de grado II o superior que representaron un empeoramiento desde el inicio en AST, ALT o bilirrubina total ocurrieron en 29 %, 34 % y 13 % respectivamente en pacientes con coinfección que recibieron Isentress, en comparación con 11 %, 10 % y 9 % en otros pacientes que recibieron Isentress. Durante 240 semanas de tratamiento en pacientes sin experiencia previa, las alteraciones de laboratorio de grado II o superior que representaron un empeoramiento desde los valores iniciales de AST, ALT o bilirrubina total ocurrieron en 22 %, 44 % y 17 % respectivamente en pacientes con coinfección que recibieron Isentress, en comparación con 13 %, 13 % y 5 % en otros pacientes que recibieron Isentress.
Las siguientes reacciones adversas se identificaron durante la vigilancia poscomercialización, pero no se notificaron como relacionadas con el medicamento en estudios clínicos aleatorizados y controlados de Fase III (protocolos 018, 019 y 021): trombocitopenia, pensamientos suicidas, comportamiento suicida (especialmente en pacientes con trastorno psiquiátrico preexistente), insuficiencia hepática, síndrome de Stevens-Johnson, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionada con medicamentos (DRESS), rabdomiólisis.
Niños
Se estudió raltegravir en 126 niños y adolescentes infectados por VIH-1 con experiencia previa de tratamiento antirretroviral, de 2 a 18 años de edad, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el estudio IMPAACT P1066. De los 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada de Isentress. En estos 96 niños y adolescentes, la frecuencia, tipo e intensidad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en la semana 48 fueron similares a las observadas en adultos.
En un paciente con reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento se observó hiperactividad psicomotora de grado III, comportamiento patológico e insomnio; en otro paciente se observó una erupción alérgica de grado II relacionada con el medicamento. En un paciente se observaron alteraciones de laboratorio relacionadas con el tratamiento: AST grado IV y ALT grado III, que se consideraron graves.
Recién nacidos y niños de 4 semanas a 2 años de edad.
Raltegravir también se estudió en 26 recién nacidos y niños infectados por VIH-1, de 4 semanas a 2 años de edad, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el estudio IMPAACT P1066. En estos 26 recién nacidos y niños, la frecuencia, tipo e intensidad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en la semana 48 fueron similares a las observadas en adultos. En un paciente se observó una erupción alérgica de grado III relacionada con el medicamento, que condujo a la interrupción prematura del tratamiento.
Duración de la validez. 2,5 años.
No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
60 comprimidos recubiertos con película, en un frasco de polietileno de alta densidad, sellado con una membrana protectora y cerrado con tapa de plástico con dispositivo de seguridad contra la apertura por niños. Un frasco en una caja de cartón junto con el prospecto para uso médico.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.