Исентресс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИСЕНТРЕСС (ISENTRESS)

Состав:

действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай® ІІ розового цвета, в состав которой входят: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172) и оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «227» с одной стороны и гладкие — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Код АТХ J05A J01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравир — это ингибитор передачи цепи интегразой, активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы — фермента, кодируемого ВИЧ, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное встраивание или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки-хозяина. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрироваться, не способны продуцировать новые вирусные частицы, что приводит к подавлению процесса интеграции и предотвращению дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Клинический опыт

Доказательства эффективности лекарственного средства Исентресс основаны на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, и на анализе данных за 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем (STARTMRK, протокол 021) с участием инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было показано, у здоровых добровольцев при однократном пероральном приёме натощак ралтегравир быстро всасывается, достигая максимальной концентрации t_max примерно через 3 часа. При режиме применения препарата 2 раза в день фармакокинетическое равновесие достигается быстро — в течение примерно 2 суток после начала лечения.

Распределение

Около 83 % ралтегравира связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг в какой-либо значимой степени.

В двух исследованиях у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в день, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5,8 % (диапазон от 1 % до 53,5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3–6 раз ниже свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Видимый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1 час), которая составляет большую часть AUC. После приёма внутрь радиоактивно-меченного ралтегравира примерно 51 % и 32 % от общей дозы выводились с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большая часть которого, вероятно, образуется в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого с желчью, что наблюдалось в доклинических исследованиях. Два компонента — ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид — выводились с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, составлявший около 70 % от общей радиоактивности; остальная часть радиоактивно-меченного препарата в плазме крови — ралтегравир-глюкуронид. Исследования с использованием изоформ-селективных химических ингибиторов и cДНК-экспрессированных УДФ-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, ответственным за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является опосредованная УДФ-ГТ1А1 глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом *28/*28 и 27 взрослых лиц с немутантным типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составил 1,41 (0,96; 2,09), а средний геометрический показатель AUC_0–12ч — 1,91 (1,43; 2,55). Не считается необходимым корректировать дозу для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 вследствие генетического полиморфизма.

Особые популяции

Пожилые лица

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось в пределах всего изученного возрастного диапазона (от 19 до 71 года, включая несколько (8) лиц в возрасте от 65 лет).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

У взрослых не наблюдалось клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира.

Нарушения функции почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизменённого ралтегравира из организма. У взрослых не наблюдалось клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами. Поскольку эффективность диализа в отношении ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Ралтегравир выводится в основном путём глюкуронизации в печени. У взрослых не выявлено клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами. Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг, инфицированных ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

In vitro исследования показали, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и in vivo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации с участием УДФ-ГТ1А1.

Хотя in vitro исследования указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, одно клиническое исследование показало, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo, что подтверждается эффектами, наблюдавшимися при глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически значимому взаимодействию между лекарствами.

Наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность фармакокинетических параметров ралтегравира. Ниже приведенная информация о взаимодействии лекарственных средств основана на геометрических средних значениях; невозможно точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирин, маравирок, тенофовир, гормональные контрацептивы, метадон, мидазолам или боцепревир.

В некоторых исследованиях одновременное применение препарата Исентресс с дарунавиром приводило к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

С учетом того, что ралтегравир метаболизируется в основном с участием УДФ-ГТ1А1, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Исентресса с препаратами, являющимися мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если невозможно избежать одновременного применения с рифампицином, у взрослых можно рассмотреть удвоение дозы препарата Исентресс. Нет данных, позволяющих дать рекомендации по одновременному применению Исентресса с рифампицином у пациентов младше 18 лет. Влияние других мощных индукторов ферментов, метаболизирующих препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренц, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами Исентресса.

Одновременное назначение Исентресса с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) также могут увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 1 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). По данным клинических исследований, большинство пациентов принимали атазанавир и/или тенофовир — оба препарата, приводящих к увеличению плазменных уровней ралтегравира — в составе оптимизированных схем терапии. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, принимавших атазанавир и/или тенофовир, был в целом сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не принимавших эти препараты. Следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение Исентресса с антацидами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема Исентресса значительно снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентресса с антацидом, содержащим карбонат кальция, снижает уровни ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение Исентресса с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может увеличивать скорость абсорбции ралтегравира и приводить к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 1 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях III фазы, принимавших ингибиторы протонной помпы или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилями безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Следовательно, коррекция дозы не требуется при применении ингибиторов протонной помпы или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 1. Данные о фармакокинетических взаимодействиях

Лекарственные препараты по терапевтическому назначению	Взаимодействие (механизм, если известен)		Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 41 % C12ч ралтегравира ↑ 77 % Cmax ралтегравира ↑ 24 % (ингибирование УДФ-ГТ1A1)		При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 24 % C12ч ралтегравира ↓ 55 % Cmax ралтегравира ↓ 18 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1)		При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц (ралтегравир 400 мг, однократная доза)	AUC ралтегравира ↓ 36 % C12ч ралтегравира ↓ 21 % Cmax ралтегравира ↓ 36 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1)		При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
Этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 10 % C12ч ралтегравира ↓ 34 % Cmax ралтегравира ↓ 11 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1) AUC этравирина ↑ 10 % C12ч этравирина ↑ 17 % Cmax этравирина ↑ 4 %		При применении препарата Исентресс или этравирина коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 49 % C12ч ралтегравира ↑ 3 % Cmax ралтегравира ↑ 64 % (механизм взаимодействия неизвестен) AUC тенофовира ↓ 10 % C12ч тенофовира ↓ 13 % Cmax тенофовира ↓ 23 %		При применении препарата Исентресс или тенофовира дизопроксила фумарата коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы хемокинового рецептора CCR5
Марафлок (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 37 % C12ч ралтегравира ↓ 28 % Cmax ралтегравира ↓ 33 % (механизм взаимодействия неизвестен) AUC марафлока ↓ 14 % C12ч марафлока ↓ 10 % Cmax марафлока ↓ 21 %		При применении препарата Исентресс или марафлока коррекция дозы не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C
Ингибиторы протеазы NS3/4A
Боцепревир (ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↑ 4 % C12ч ралтегравира ↓ 25 % Cmax ралтегравира ↑ 11 % (механизм взаимодействия неизвестен)		При применении препарата Исентресс или боцепревира коррекция дозы не требуется.
ПРОТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин (ралтегравир 400 мг однократная доза)		AUC ралтегравира ↓ 40 % C12ч ралтегравира ↓ 61 % Cmax ралтегравира ↓ 38 % (стимуляция УДФ-ГТ1A1)	Рифампицин снижает плазменные концентрации препарата Исентресс. Однако, если невозможно избежать совместного применения с рифампицином, можно рассмотреть удвоение дозы препарата Исентресс.
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Мидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC мидазолама ↓ 8 % Cmax мидазолама ↑ 3 %	При применении препарата Исентресс или мидазолама коррекция дозы не требуется. Эти результаты указывают на то, что ралтегравир не является ни индуктором, ни ингибитором CYP3A4, и не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.
АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (содержащие катионы металлов)
Антациды, содержащие гидроксид алюминия/магния (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC ралтегравира ↓ 49 % C12ч ралтегравира ↓ 63 % Cmax ралтегравира ↓ 44 % за 2 часа до применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 51 % C12ч ралтегравира ↓ 56 % Cmax ралтегравира ↓ 51 % через 2 часа после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 30 % C12ч ралтегравира ↓ 57 % Cmax ралтегравира ↓ 24 % за 6 часов до применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 13 % C12ч ралтегравира ↓ 49 % Cmax ралтегравира ↓ 10 % через 6 часов после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 11 % C12ч ралтегравира ↓ 49 % Cmax ралтегравира ↓ 10 % (хелатирование катионов металла)	Антациды, содержащие гидроксид алюминия/магния, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний.
Антациды, содержащие карбонат кальция (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC ралтегравира ↓ 55 % C12ч ралтегравира ↓ 32 % Cmax ралтегравира ↓ 52 % (хелатирование катионов металла)	При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ КАТИОНЫ МЕТАЛЛОВ
Препараты, содержащие соли железа		Вероятный механизм действия: AUC ралтегравира ↓ (хелатирование катионов металла)	Ожидается, что при одновременном применении с препаратами, содержащими соли железа, уровень ралтегравира в плазме крови снижается; прием препаратов, содержащих соли железа, не ранее чем через два часа после приема ралтегравира может уменьшить этот эффект.
БЛОКАТОРЫ H2-РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC ралтегравира ↑ 37 % C12ч ралтегравира ↑ 24 % Cmax ралтегравира ↑ 51 % (повышает растворимость)	При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
Фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC ралтегравира ↑ 44 % C12ч ралтегравира ↑ 6 % Cmax ралтегравира ↑ 60 % (повышает растворимость)	При применении препарата Исентресс коррекция дозы не требуется.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол/норелгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC этинилэстрадиола ↓ 2 % Cmax этинилэстрадиола ↑ 6 % AUC норелгестромина ↑ 14 % Cmax норелгестромина ↑ 29 %	При применении препарата Исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и/или прогестерона) коррекция дозы не требуется.
ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)		AUC метадона ↔ Cmax метадона ↔	При применении препарата Исентресс или метадона коррекция дозы не требуется.

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь.

В целом наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность фармакокинетических параметров ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда это возможно, ралтегравир следует назначать в сочетании с двумя другими активными антиретровирусными препаратами (АРТ – антиретровирусная терапия), чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Что касается пациентов, ранее не получавших лечения, имеются ограниченные данные клинических исследований по применению ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат).

Депрессия. Сообщалось о случаях депрессии, включая суицидальные мысли и поведение, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. При лечении пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе следует соблюдать меры предосторожности.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исенстресс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют более высокую частоту побочных явлений со стороны печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии; их состояние следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов появляются признаки ухудшения течения заболевания печени, необходимо принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания многофакторна (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при возникновении ломоты или боли в суставах, скованности суставов или затруднениях при движении.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что может привести к серьезным клиническим состояниям или обострению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости начать соответствующее лечение.

Также сообщалось о развитии аутоиммунных расстройств (например, болезнь Грейвса) на фоне реактивации иммунитета; однако время начала развития этих явлений различается, и они могут проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды. Одновременное применение Исенстресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исенстресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин. Препарат Исенстресс следует с осторожностью назначать одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременное применение с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исенстресс в 2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, позволяющих дать рекомендации по одновременному применению Исенстресса и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, способных вызывать указанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Зарегистрированы тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции у пациентов, принимавших Исенстресс одновременно с другими лекарствами, связанными с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также зарегистрированы реакции повышенной чувствительности, характеризующиеся сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. При появлении признаков или симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, утомлением, болями в мышцах или суставах, пузырями, поражением полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить применение Исенстресса и других подозреваемых препаратов. Необходимо контролировать клиническое состояние, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исенстрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь чаще наблюдается при лечении пациентов, получающих схемы, содержащие Исенстресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими Исенстресс без дарунавира или дарунавир без Исенстресса (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза. Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Большое количество данных, полученных у беременных женщин, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг дважды в сутки в первом триместре беременности (более 1000 проспективных исходов беременности), указывает на отсутствие мальформаций, обусловленных токсичностью. Исследования на животных подтвердили наличие репродуктивной токсичности. Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг дважды в сутки во втором и/или третьем триместре беременности (от 300 до 1000 ожидаемых исходов беременности), указывает на отсутствие повышенного риска токсичности для плода или новорожденного. Ралтегравир в дозе 400 мг можно применять во время беременности, если есть клиническая необходимость.

Регистр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения за влиянием препарата Исенстресс на мать и плод был создан Регистр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом регистре.

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному с целью оценки безопасности для плода следует учитывать как данные исследований на животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин.

Период лактации.

Ралтегравир/его метаболиты выделяются с грудным молоком в такой степени, что возможное влияние на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Имеющиеся данные фармакодинамики/токсикологии, полученные в исследованиях на животных, подтвердили выделение ралтегравира/его метаболитов с грудным молоком. В связи с этим нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ младенцам.

Фертильность.

Не наблюдалось влияния на фертильность у самцов и самок крыс при применении доз до 600 мг/кг/сут, что привело к трехкратному превышению экспозиции по сравнению с рекомендованной дозой для человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении режима лечения, включающего Исенстресс, возникало головокружение. Головокружение может влиять на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции. Исентресс следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендуется. Исентресс принимать независимо от приема пищи.

Доза Исентресса составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения следующих групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией:

• взрослые;

• дети с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы — жевательных таблеток с соответствующей дозировкой.

Исентресс также представлен в лекарственной форме жевательные таблетки.

Для получения дополнительной информации по дозировке следует обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Исентресс, таблетки жевательные.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс имеют различные фармакокинетические профили, заменять жевательные таблетки на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг, нельзя.

Жевательные таблетки не изучались при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12–18 лет) и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста.

Имеется ограниченная информация о применении ралтегравира у пациентов пожилого возраста. Поэтому в данной популяции Исентресс следует применять с осторожностью.

Нарушения функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени.

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Дети.

Исентресс применять детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения таблеток ралтегравира по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлены.

Передозировка.

Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом Исентресс.

В случае передозировки рекомендуются стандартные поддерживающие мероприятия, например, удаление препарата, не всосавшегося из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выведении ралтегравира нет.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Исентресс основан на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение. Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях во время лечения: головная боль и тошнота, возникавшие с частотой 5 % и выше. Наиболее часто сообщаемой серьезной побочной реакцией был синдром иммунного восстановления.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендованную дозу Исентресса 400 мг два раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ) получали 462 пациента по сравнению с 237 пациентами, принимавшими плацебо в комбинации с ОФТ. В период двойного слепого лечения общий период наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе Исентресса (400 мг два раза в день) и 244 пациенто-лет в группе плацебо.

Пациентам, ранее не получавшим лечение, в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно-контролируемом клиническом исследовании назначали дозу 400 мг Исентресса два раза в день в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг тенофовира — 281 пациенту, по сравнению с 282 пациентами, получавшими 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в комбинации с эмтрицитабином (+) тенофовиром. В период двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентресса два раза в день, составил 1104 пациенто-лет и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь.

В объединенном анализе у пациентов, ранее не получавших лечение, частота прекращения терапии из-за побочных реакций составила 3,9 % у пациентов, получавших Исентресс + ОФТ, и 4,6 % у пациентов, получавших плацебо + ОФТ.

У пациентов, ранее не получавших лечение, частота прекращения терапии из-за побочных реакций составила 5 % у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10 % у пациентов, получавших эфавиренц + эмтрицитабин (+) тенофовир.

Побочные реакции, признанные исследователями причинно связанными с ралтегравиром (монотерапия или в комбинации с АРТ), а также побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, перечислены ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена следующим образом: часто — от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто — от ≥ 1/1000 до < 1/100; неизвестно — не может быть определена на основании имеющихся данных.

Таблица 2. Побочные реакции (ПР).

Системы органов	Частота возникновения НР	НР Исентресса (монотерапия или в комбинации с АРТ)
Инфекции и инвазии	нечасто	генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)	нечасто	папилломы кожи
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	нечасто	анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы	нечасто	синдром иммунной реактивации, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	часто	снижение аппетита
	нечасто	кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, нарушение обмена жиров в организме
Психиатрические нарушения	часто	необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение, депрессия
	нечасто	психические расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, интрасомническое расстройство, изменение настроения, паническая атака, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующим психиатрическим заболеванием в анамнезе)
Нарушения со стороны нервной системы	часто	головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность
	нечасто	амнезия, синдром запястного канала, нарушение когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргическое состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезия, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна
Нарушения со стороны органов зрения	нечасто	нарушение зрения
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта	часто нечасто	вертиго шум в ушах
Нарушения со стороны сердечной системы	нечасто	учащённое сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы
Нарушения со стороны сосудистой системы	нечасто	приливы, гипертензия
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения	нечасто	дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	вздутие живота, боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия
	нечасто	гастрит, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагия, острый панкреатит, язва желудка, ректальные кровотечения
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	нечасто	гепатит, стеатогепатоз, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	сыпь
	нечасто	акне, алопеция, акнеидный дерматит, сухость кожи, эритема, атрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретённая липодистрофия, липогипертрофия, ночное потоотделение, зуд, зуд общий, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса−Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	нечасто	артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	нечасто	почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит
Нарушения со стороны половой системы и молочных желёз	нечасто	эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы
Общие нарушения и нарушения условий применения	часто	астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела
	нечасто	дискомфорт за грудиной, озноб, отёк лица, увеличение жировой ткани, чувство нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферические отёки, боль
Данные, полученные из исследований	часто	повышенный уровень аланинаминотрансферазы, атипичное количество лимфоцитов, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатической амилазы в крови
	нечасто	сниженный уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение щелочной фосфатазы, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеидов высокой плотности, повышенный уровень международного нормализованного отношения, повышенный уровень липопротеидов низкой плотности, снижение количества тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объёма талии, увеличение массы тела, снижение количества лейкоцитов
Травмы, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур	нечасто	случайная передозировка

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался у пациентов с опытом лечения и у пациентов без опыта лечения, которые получали Исентресс в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических онкологических заболеваний были такими, каких следовало ожидать в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был сопоставим в группах применения препарата Исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Повышение уровня креатинфосфокиназы II–IV степени наблюдалось у пациентов, получавших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолизе. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также у пациентов с любыми факторами риска, включая применение других препаратов, которые могут привести к развитию таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с известными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса); однако время до начала проявлений было различным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Для каждой из нижеперечисленных клинических побочных реакций имел место по крайней мере один серьезный случай: генитальный герпес, анемия, синдром иммунной реактивации, депрессия, психическое расстройство, суицидальная попытка, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайное передозирование.

В клинических исследованиях с участием ранее леченных пациентов сыпь, независимо от причины, возникала чаще у пациентов, получавших Исентресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанной исследователем связанной с лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет; для сыпи, связанной с приемом препарата, — соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

В исследованиях фазы III было разрешено включение пациентов с опытом лечения (N = 114/699 или 16 %; ВГВ = 6 %, ВГС = 9 %, ВГВ+ВГС = 1 %) и без опыта лечения (N = 34/563 или 6 %; ВГВ = 4 %, ВГС = 2 %, ВГВ+ВГС = 0,2 %) с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С при условии, что показатели функциональных проб печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности препарата Исентресс был схожим у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе у ранее леченных пациентов лабораторные отклонения II степени и выше, отражающие ухудшение по сравнению с исходными показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 29 %, 34 % и 13 % пациентов с сопутствующей инфекцией, получавших препарат Исентресс, по сравнению с 11 %, 10 % и 9 % всех других пациентов, получавших препарат Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения лабораторные отклонения II степени и выше, отражающие ухудшение по сравнению с исходными показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 22 %, 44 % и 17 % пациентов с сопутствующей инфекцией, получавших препарат Исентресс, по сравнению с 13 %, 13 % и 5 % всех других пациентов, получавших препарат Исентресс.

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как связанные с приемом препарата в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности, у пациентов с уже существующим психиатрическим заболеванием в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), рабдомиолиз.

Дети

Ралтегравир изучался у 126 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с опытом лечения антиретровирусными препаратами в возрасте от 2 до 18 лет в исследовании IMPAACT P1066 в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс. У 96 детей и подростков частота, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, как и у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдалась аллергическая сыпь II степени, связанная с применением препарата. У одного пациента отмечались связанные с лечением лабораторные отклонения — АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет

Ралтегравир также изучался у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет в исследовании IMPAACT P1066 в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У этих 26 младенцев и детей частота, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдалась аллергическая сыпь III степени, связанная с применением препарата, что привело к преждевременному прекращению терапии.

Срок годности. 2,5 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить во флаконе в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством, предотвращающим открытие флакона детьми. Один флакон в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.