Irynotekan-AAR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IRYNOTEKAN-AAR (IRINOTECAN-AAR)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml koncentratu zawiera irynotekanu hydrochloranu trihydrau 20 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub bladożółty roztwór, pozbawiony widocznych zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C E02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irynotekan – półsyntetyczny pochodny kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA typu I. Pod wpływem karboksylowe esterazy w większości tkanek lek jest metabolizowany do związku SN-38, który w porównaniu z irynotekanem wykazuje większą aktywność wobec izolowanej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność wobec szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzeń jednoniciowego DNA, które blokują replikacyjną widlicę DNA i powodują działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten cytotoksyczny efekt zależy od czasu i jest specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie są znacząco rozpoznawane przez białko P-glikoproteinę (białko wielolekooporności) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.

Dodatkowo irynotekan wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej in vivo wobec modeli nowotworów u myszy (adenokarcynoma przewodu trzustkowego P03, adenokarcynoma piersi MA16/C, adenokarcynomy jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantatów nowotworów człowieka (adenokarcynoma jelita grubego Co-4, adenokarcynoma piersi Mx-1, adenokarcynomy żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny wobec nowotworów wyrażających białko P-glikoproteinę (leukemii oporne na winykrystinę i doksorubicynę linii P388).

Oprócz aktywności przeciwnowotworowej środka leczniczego, najważniejszym efektem farmakologicznym irynotekanu jest inhibicja acetylocholinesterazy.

Dane badań klinicznych

Leczenie skojarzone jako terapia pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego

• W terapii skojarzonej z kwasem folinowym (KF) i 5-fluorouracylem (5-FU).

Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu tej choroby. Leczenie prowadzono według schematów podawania badanego środka leczniczego „1 raz na 2 tygodnie” (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”) lub „1 raz w tygodniu”. W trybie leczenia „1 raz na 2 tygodnie” w 1. dniu po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała (1 raz co 2 tygodnie) prowadzono infuzje KF (200 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, następnie dodatkowo 600 mg/m² powierzchni ciała przez 22 godziny dożylnie w postaci infuzji). W 2. dniu KF i 5-FU podawano w tych samych dawkach i według tego samego schematu. W trybie leczenia „1 raz w tygodniu” przez 6 tygodni po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała prowadzono infuzje KF (500 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny dożylnie w postaci infuzji).

W badaniu terapii skojarzonej z zastosowaniem dwóch powyżej opisanych trybów leczenia oceniano skuteczność irynotekanu u 198 pacjentów.

Tabela 1

5-FU – 5-fluorouracyl;

KF – kwas folinowy;

NZ – nieistotny;

* – zgodnie z analizą przeprowadzoną w grupie spełniającej wymagania protokołu.

W przypadku stosowania schematu „1 raz w tygodniu” częstość występowania biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/KF. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm3) wynosiła 5,8% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/KF. Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu zdrowia w grupie leczonych kombinowanymi reżimami zawierającymi irynotekan była istotnie dłuższa niż w grupie leczonych wyłącznie 5-FU/KF (p=0,046).

Jakość życia w tym badaniu fazy III była oceniana za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia w grupie leczonej irynotekanem był stabilnie dłuższy. Stopniowe zmiany wyniku wskaźnika Ogólnego Stanu Zdrowia/jakości życia w grupie terapii kombinowanej z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nie istotne statystycznie), co sugeruje możliwość skutecznego leczenia irynotekanem w ramach terapii kombinowanej bez pogorszenia jakości życia.

• W terapii skojarzonej z bevacyzumabem

Ocenę stosowania bevacyzumabu w kombinacji z irynotekanem/5-FU/KF jako leczenia pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego lub odbytnicy przeprowadzono w randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach klinicznych fazy III z aktywnym kontrolowaniem (badanie AVF2107g). Dodanie bevacyzumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/KF prowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia całkowitego. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika przeżycia całkowitego, była wyraźna we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, lokalizacji pierwotnego guza, liczby narządów z przerzutami oraz czasu trwania procesu przerzutowego.

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

a – 5 mg/kg co dwa tygodnie;

b – w porównaniu z grupą kontrolną.

• W trybie leczenia skojarzonego z cetuksymabem

Zrandomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni, miało na celu porównanie kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodania dożylnej infuzji 5-FU/FA (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianej pod kątem stanu genu KRAS, pacjenci z guzami o typie dzikim tego genu stanowili 64%. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

CI = przedział ufności;

FOLFIRI = irynotekan plus 5-FU/FL, sposób podania dożylnie kroplowo.

• W leczeniu skojarzonym z kapacytabinem

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III (CAIRO) potwierdzają stosowanie kapacytabemu w dawce początkowej 1000 mg/m2 powierzchni ciała (przez każde 2 tygodnie z 3) w kombinacji z irynotekanem jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n = 410) lub leczenia skojarzonego (n = 410). Leczenie sekwencyjne obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabem w dawce 1250 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapię drugiej linii (irynotekan 350 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) oraz skojarzoną terapię trzeciej linii (kapacytabem 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Leczenie skojarzone obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabem w dawce 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapię drugiej linii (kapacytabem 1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m2 powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach 3-tygodniowych. W trakcie leczenia pierwszej linii mediana przeżycia wolnego od progresji u pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiła 5,8 miesiąca (95 % CI: 5,1–6,2 miesiąca) dla kapacytabemu stosowanego jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % CI: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p = 0,0002).

Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają możliwość stosowania kapacytabemu w dawce początkowej 800 mg/m2 powierzchni ciała (przez każde dwa tygodnie z trzech) w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kombinacją kapacytabemu i irynotekanu (XELIRI) oraz bevacyzumabu: kapacytabem (800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m2 powierzchni ciała w postaci infuzji trwającej 30 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kapacytabemem w kombinacji z oksaliplatyną i bevacyzumabem: kapacytabem (1000 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oksaliplatyna (130 mg/m2 powierzchni ciała w postaci 2-godzinnej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji po 6 miesiącach u pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiło 80% w grupie leczenia XELIRI i bevacyzumabem oraz 74% w grupie leczenia XELOX i bevacyzumabem. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wyniosła 45% (XELOX i bevacyzumab) w porównaniu do 47% (XELIRI i bevacyzumab).

• Monoterapia jako leczenie drugiej linii przerzutowego nowotworu jelita grubego

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie u ponad 980 pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego, u których poprzednie leczenie 5-FU okazało się nieskuteczne. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stwierdzono dokumentalnie potwierdzony postęp choroby podczas leczenia 5-FU.

Tabela 4

NZ – nie zastosowano;

* – istotna różnica statystyczna.

W badaniach fazy II, przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie, przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wyniosła 18 tygodni.

Dodatkowo przeprowadzono badania fazy II bez grupy porównawczej u 304 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnej infuzji trwającej 90 minut co tydzień przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji wyniosła 17 tygodni, a mediana przeżycia – 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według tygodniowego schematu z początkową dawką 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach zastosowania irynotekanu według schematu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wyniosła 11 dni.

• W terapii skojarzonej z cetuksymabem po nieskutecznej terapii cytotoksycznej z zastosowaniem irynotekanu

Skuteczność stosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu badano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie skojarzoną terapię otrzymało 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wykazywali ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka, a konkretnie pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnofskiego wynosił 60 punktów, jednak u większości pacjentów – ≥ 80 punktów.

W randomizowanym badaniu EMR 62 202-007 porównywano stosowanie terapii skojarzonej cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia badano terapię skojarzoną (138 pacjentów).

Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

1 – częstość kontroli choroby (pacjenci z pełnym odpowiedzią, częściowym odpowiedzią lub stabilnym przebiegiem choroby przez co najmniej 6 miesięcy);

2 – częstość obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z pełnym lub częściowym odpowiedzią).

W zakresie częstości obiektywnej odpowiedzi, częstości kontroli choroby oraz przeżycia bez progresji kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na przeżycie ogólne (stosunek ryzyka 0,91, wartość p=0,48).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Na końcu infuzji przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² powierzchni ciała średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła 7,7 μg/ml dla irynotekanu i 56 ng/ml dla SN-38, a średnia wartość pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wynosiła odpowiednio 34 μg×godz/m² i 451 ng×godz/ml. Dla SN-38 charakterystyczne są zwykle wyraźne indywidualne zmiany parametrów farmakokinetycznych.

Rozkład

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej wlewki dożyłnej co 3 tygodnie, objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m² powierzchni ciała.

Łączenie z białkami osocza in vitro wynosiło około 65% dla irynotekanu i około 95% dla SN-38.

Metabolizm

Badania bilansu masy i metabolizmu z zastosowaniem irynotekanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki irynotekanu wydalane jest w niezmienionej formie, przy czym 33% dawki wydalane jest z kałem (głównie za pomocą żółci) i 22% – z moczem.

Każda z dwóch następujących ścieżek metabolizmu zapewnia przekształcenie co najmniej 12% dawki:

• hydroliza pod wpływem karboksylesterazy z tworzeniem aktywnego metabolitu SN-38, który wydzielany jest z organizmu głównie dzięki glukuronidacji z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Uważa się, że SN-38-glukuronid ulega dalszej hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie za pomocą cytochromów P450 3A prowadzi do rozpadu zewnętrznego pierścienia piperydynowego z tworzeniem pochodnej kwasu aminopentanowego i pochodnej pierwotnego aminu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Niezmieniony irynotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu krwi, dalej – w kolejności malejącej ilości: pochodna kwasu aminopentanowego, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.

Wydalanie

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej wlewki dożyłnej co 3 tygodnie, irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil wydalania. Średni klirens irynotekanu z osocza krwi wynosił 15 l/godz/m². Średni okres półwydalenia z osocza krwi pierwszej fazy modelu trójfazowego wynosił 12 minut, drugiej fazy – 2,5 godziny, a końcowy okres półwydalenia – 14,2 godziny. SN-38 wykazał dwufazowy profil eliminacji ze średnią długością półwydalenia 13,8 godziny.

U pacjentów z poziomem bilirubiny powyżej górnego limitu normy (GLN) w 1,5–3 razy klirens irynotekanu zmniejsza się o 40%. U pacjentów z tej grupy podanie 200 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu prowadzi do takiej samej ekspozycji leku w osoczu krwi, jak podanie 350 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu pacjentom z normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Analiza populacyjnej farmakokinetyki irynotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z rakiem kolorektalnym przerzutowym, którzy otrzymywali irynotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych podczas badań fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania.

Związek farmakokinetyka/farmakodynamika

Intensywność najbardziej wyraźnych efektów toksycznych irynotekanu (np. leukoneutropenia i biegunka) jest związana z wpływem (AUC) początkowego leku i jego metabolitu SN-38. Zaobserwowano istotny związek między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili do minimum) lub intensywnością biegunki a wartościami pola AUC irynotekanu i jego metabolitu SN-38 przy monoterapii.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Urydynodifosforan-glukuronotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z tworzeniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co zapewnia obecność różnych wariantów intensywności metabolizmu w grupie. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu.

Pacjenci z niedostatecznym metabolizmem UGT1A1 (np. homozigoci pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6) mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka, po podaniu irynotekanu z powodu akumulacji SN-38. Zgodnie z danymi kilku meta-analiz, ryzyko jest wyższe u pacjentów, którzy otrzymują dawki irynotekanu > 180 mg/m² (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do wykrywania pacjentów z zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki można wykorzystać genotypowanie pod względem UGT1A1. Homozigoci UGT1A1*28 występują z częstością 8–20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoamerykańskiej. W tych populacjach praktycznie brak wariantu *6. W populacji wschodnioazjatyckiej częstość *28/*28 wynosi około 1–4%, 3–8% dla *6/*28 i 2–6% dla *6/*6. W populacji środkowo- i południowoazjatyckiej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 i 0,2% dla *6/*6.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Wykazano, że irynotekan i SN-38 wykazują aktywność mutagenną in vitro w komórkach CHO w teście na aberracje chromosomowe, a także in vivo u myszy w teście mikrojądrowym.

Jednak w teście Ames wykazano, że są pozbawione jakiegokolwiek potencjału mutagennego.

U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m² (stanowiącą mniej niż połowę zalecanej dawki u człowieka), po 91 tygodniach od zakończenia leczenia nie zgłoszono nowotworów związanych z leczeniem.

Badania toksyczności przy jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawki irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne efekty toksyczne stwierdzono w układzie hematopojetycznym i limfatycznym. U psów obserwowano opóźnioną biegunkę związaną z atrofią i martwicą ogniskową błony śluzowej jelita. Obserwowano również alopecję.

Ciężkość tych efektów była zależna od dawki i odwracalna.

Reprodukcja

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach niższych niż dawka terapeutyczna u człowieka. U szczurów z zewnętrznymi odchyleniami, urodzonych przez szczury, którym podawano irynotekan, stwierdzono zmniejszoną płodność. Nie zaobserwowano tego u morfologicznie normalnych młodych szczurów. U ciężarnych szczurów, którym podawano irynotekan, obserwowano zmniejszenie masy łożyska, a u ich potomstwa – zmniejszenie żywotności płodu i zwiększenie przypadków zaburzeń zachowania.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanej choroby;
• jako monoterapia u pacjentów, u których tryb leczenia z zastosowaniem 5-fluorouracylu okazał się nieskuteczny.

Irynotekan w połączeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z KRAS typu „dzikiego”, charakteryzującym się zwiększoną ekspresją receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacyzumabem wskazany jest jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy lub odbytnicy.

W połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez) wskazany jest jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub zaburzenia przepuszczalności jelit (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne substancje pomocnicze leku;
• okres karmienia piersią (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• poziom bilirubiny przekraczający górną granicę normy (GGN) więcej niż 3-krotnie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• ciężka niedostateczność szpiku kostnego;
• wskaźnik ogólnego stanu zdrowia pacjenta >2 (według klasyfikacji WHO);
• leczenie współistniejące z dziurawcem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• szczepionki żywe osłabione (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku stosowania z cetuksymabem, bevacyzumabem lub kapacytabemem dodatkowe przeciwwskazania są podane w instrukcjach do stosowania tych leków.

Szczególne środki ostrożności.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przy rozcieńczaniu i stosowaniu leku Irynotekan-AAR. Należy używać ochronnych okularów, masek i rękawic.

Jeśli stężony roztwór lub roztwór do wlewu trafi na skórę, należy natychmiast dokładnie wypłukać ją wodą z mydłem. Jeśli stężony roztwór lub roztwór do wlewu trafi na błony śluzowe, należy natychmiast wypłukać je wodą.

Utylizacja

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi cytostatyków.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie leków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Dziurawiec

Obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z dziurawcem (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować dziurawca równolegle z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce)

Ryzyko wystąpienia uogólnionej reakcji na szczepionkę z możliwym śmiertelnym skutkiem. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Możliwe jest stosowanie szczepionek inaktywowanych, jednak odpowiedź na nie może być obniżona.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi induktorami/inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy go unikać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, apalutamid)

Ryzyko zmniejszenia skuteczności irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i obniżenia efektu farmakodynamicznego. Kilka badań wykazało, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych – induktorów CYP3A4 zmniejsza skuteczność irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i prowadzi do obniżenia efektu farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i SN-38-glukuronidu o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zmniejszenie skuteczności irynotekanu i jego metabolitów może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią. Dodatkowo w przypadku fenytoiny: ryzyko nasilenia napadów padaczkowych, wynikające z obniżenia wchłaniania fenytoiny przez leki cytotoksyczne.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna)

W wyniku badań stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87% i zwiększenia AUC SN-38 o 109% w porównaniu z zastosowaniem irynotekanu jako monoterapii.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib)

Ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38 – aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni to wziąć pod uwagę, jeśli nie można uniknąć takiego połączenia.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb)

Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu z powodu obniżenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizybibem.

Stosować z ostrożnością

Antagoniści witaminy K. Zwiększony ryzyko krwawień i zjawisk zakrzepowych w chorobach nowotworowych. Jeśli wskazane są inhibitory witaminy K, konieczna jest częstsza kontrola Międzynarodowego Normalizowanego Stosunku (INR).

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus). Nadmierna immunosupresja z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Blokery nerwowo-mięśniowe. Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami nerwowo-mięśniowymi. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie przeciwcholinesterazowe, leki o działaniu przeciwcholinesterazowym mogą wydłużać działanie blokujące nerwowo-mięśniowe sukcinylcholiny i działać antagonistycznie wobec blokady nerwowo-mięśniowej spowodowanej lekami niepolaryzującymi.

Inne kombinacje

5-FU/KF. Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab. Wyniki specyficznego badania interakcji między lekami nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab. Brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu)

Efekty uboczne irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Lek Irynotekan-AAR należy stosować wyłącznie w oddziale specjalizującym się w przeprowadzaniu cytostatycznej chemioterapii. Lek należy stosować wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza specjalizującego się w przeciwnowotworzym leczeniu chemioterapeutycznym.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, lek należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk leczenia w następujących przypadkach:

• u pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności u pacjentów z ogólnym stanem zdrowia według skali WHO wynoszącym 2;
• w pojedynczych rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci raczej nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów na początku opóźnionej biegunki). Takim pacjentom zaleca się staranne monitorowanie w warunkach szpitalnych.

Podczas stosowania irynotekanu jako leku monoterapii, podaje się go zazwyczaj według schematu dawkowania co 3 tygodnie. Można jednak stosować schemat dawkowania raz w tygodniu u pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania lub u których istnieje szczególne niebezpieczeństwo neutropenii (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Biegunka opóźniona

Pacjentów należy uprzedzić o możliwym ryzyku wystąpienia biegunki opóźnionej, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu i w dowolnym momencie do rozpoczęcia nowego cyklu leczenia. W monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy zwiększonych ryzykiem biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię narządów jamy brzusznej/powłoki miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą na poziomie wyjściowym, pacjenci z ogólnym wskaźnikiem stanu zdrowia ≥2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano lek.

Po wypisaniu z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość rozpoczęcia leczenia biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić swojego lekarza lub oddział, w którym podano im irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg przy pierwszym podaniu i po 2 mg co 2 godziny). Takie leczenie należy prowadzić przez 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnych stolców, schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamid w takich dawkach nie może być stosowany dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit paralitycznej; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadkach, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Dodatkowo do stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca nawadniania dożylnej);
• biegunka, która utrzymuje się przez 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować w celach profilaktycznych, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiła opóźniona biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach klinicznych częstość neutropenii III–IV stopnia według Skali Oceny Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/jamy brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy 1,0 mg/dl lub więcej mieli również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii III–IV stopnia podczas pierwszego cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe kontrolowanie wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Leczenie neutropenii febrylnej (temperatura > 38 °C i liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) należy rozpoczynać natychmiast w warunkach szpitalnych z dożylonym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom z powiknaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwiotwórczego zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonać morfologię krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci z obniżonym metabolizmem UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. To ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem dawki irynotekanu.

Chociaż dokładna wartość dawki początkowej nie jest ustalona, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej irynotekanu u pacjentów z obniżonym metabolizmem UGT1A1, szczególnie u pacjentów, którym podaje się dawki > 180 mg/m², lub u pacjentów osłabionych. Należy wziąć pod uwagę zalecenia kliniczne dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta.

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów z zwiększonego ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak korzyść kliniczna genotypowania przed leczeniem jest nieokreślona, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie uwzględnia całej toksyczności obserwowanej podczas terapii irynotekanem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia wątroby

Na poziomie wyjściowym i przed rozpoczęciem każdego cyklu należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

Pacjentom z poziomem bilirubiny przekraczającym normę od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo kontrolować wyniki morfologii krwi ze względu na obniżenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) i zwiększone ryzyko hematotoksyczności w tej populacji. Pacjentom z poziomem bilirubiny przekraczającym normę więcej niż 3 razy należy zapoznać się z sekcją „Przeciwwskazania”.

Wymioty i nudności

Przed każdym podaniem leku zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w celach profilaktycznych. Podczas stosowania irynotekanu często zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Pacjenci z wymiotami towarzyszącymi opóźnionej biegunce wymagają hospitalizacji w najkrótszym możliwym czasie w celu przeprowadzenia odpowiedniego leczenia.

Ostre zespoły cholinergiczne

Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (określony jako wczesna biegunka w połączeniu z różnymi innymi objawami i objawami takimi jak nadmierne pocenie się, skurcze brzucha, mioza i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie), jeśli nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wystąpienie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu i przypuszcza się, że częstotliwość ich występowania wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym przed podaniem kolejnych dawek leku zaleca się stosowanie profilaktycznego leczenia siarczanem atropiny.

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do śmiertelnego skutku. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i czynniki stymulujące kolonie. Pacjenci z czynnikami ryzyka powinni dokładnie kontrolować występowanie objawów oddechowych przed i podczas terapii irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy skórnych, należy podawać go ostrożnie i kontrolować miejsce infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wypływu leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć lód.

Pacjenci starsi

Ze względu na większą częstość obniżenia funkcji biologicznych, w szczególności funkcji wątroby, dawkę leku u pacjentów starszych należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chroniczne choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelit

Nie należy stosować irynotekanu pacjentom do ustąpienia obturacji jelit (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Obserwowano podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy lub azotu mocznika we krwi. Były przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zjawiska były zazwyczaj związane ze skutkami powikłań infekcyjnych lub odwodnieniem organizmu w wyniku nudności, wymiotów lub biegunki. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy nowotworu.

Terapia promieniowana

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/jamy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzykiem mielosupresji po leczeniu irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Ta grupa pacjentów może wymagać korekty dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia serca

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali cytostatyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają starannego monitorowania. Należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, które można regulować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia naczyniowe

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz podstawowego nowotworu rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań tromboembolicznych (embolia płucna, zakrzepica żylna i tromboembolia tętnicza).

Inne

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampycyną, karbamazepiną, fenylobarbitalą, fenytyną) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy unikać jego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub zaburzeń krążenia odnotowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i/lub wymiotami lub sepsą.

Kontracepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy zalecać mężczyznom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Okres karmienia piersią

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ten lek zawiera sorbitol (patrz sekcja „Skład”). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie można przepisywać tego leku pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (WNF) bez pilnej potrzeby klinicznej.

U niemowląt i dzieci poniżej 2. roku życia nie można jeszcze postawić diagnozy nietolerancji fruktozy. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylne mogą mieć skutki zagrożone dla życia u osób z WNF i nie powinny być przepisywane tej grupie pacjentów, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba kliniczna i brak alternatyw.

Przed przepisaniem tego leku należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów WNF u każdego pacjenta.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie „bezsodowy”.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze względu na potencjalną genotoksyczność należy zalecać mężczyznom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ciąży

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach i mechanizmem działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności.

Kobietom w wieku rozrodczym nie należy rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać ciąży, jeśli jeden z partnerów stosuje irynotekan.

Okres karmienia piersią

Dane są ograniczone, ale pozwalają przypuszczać, że irynotekan i jego metabolit wydzielają się w mleku matki. Zatem ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Przed rozpoczęciem przyjmowania irynotekanu należy rozważyć możliwość konsultacji pacjentów w sprawie zabezpieczenia komórek rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu, i zalecić rezygnację z prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami, jeśli wystąpią takie objawy.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub dożyły centralnej.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych przez zastrzyki, roztwór leku Irynotekan-AAR należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki.

Jeśli w fiolce lub po rozpuszczeniu pojawi się jakikolwiek osad, lek należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki, za pomocą kalibrowanej strzykawki odciągnąć odpowiednią ilość stężonego roztworu leku Irynotekan-AAR z fiolki i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Ręcznie obracając pojemnik, dokładnie wymieszać roztwór do infuzji.

Zalecane dawki

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie)

Zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie w formie infuzji trwającej 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcje „Środki ostrożności” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie skojarzone (dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) oceniano zgodnie ze schematem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

• Schemat Irynotekan + 5-FU/KF co 2 tygodnie

Zalecana dawka leku wynosi 180 mg/m² powierzchni ciała, podawana raz na 2 tygodnie w formie infuzji dożylnych trwających 30–90 minut, po której następuje podanie infuzji 5-FU i KF.

W sprawie dawkowania i sposobu stosowania towarzyszącego cetuksymabu należy odnieść się do instrukcji dołączanej do tego leku.

Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w poprzednich cyklach leczenia z wykorzystaniem schematów zawierających irynotekan. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu.

W sprawie dawkowania i sposobu stosowania bevacyzumabu należy odnieść się do instrukcji dołączanej do bevacyzumabu.

W sprawie dawkowania i sposobu stosowania kombinacji kapacytabinu patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” oraz odpowiednie sekcje instrukcji dołączanej do kapacytabinu.

Korekta dawki

Lek należy podawać po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (Ogólne Kryteria Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii) oraz po całkowitym ustąpieniu związanej z leczeniem biegunki.

Na początku kolejnej infuzji dawkę leku oraz 5-FU, jeśli jest stosowany, należy zmniejszyć w zależności od nasilenia najcięższych działań niepożądanych zaobserwowanych podczas poprzedniej infuzji. Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie do czasu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia poniższych działań niepożądanych dawkę leku i/lub 5-FU (jeśli stosowany) należy zmniejszyć o 15–20 %, jeśli to możliwe:

• hematotoksyczność (neutropenia stopnia IV, neutropenia febrilna (neutropenia stopni III–IV towarzysząca gorączce stopni II–IV), trombocytopenia i leukopenia (stopnia IV));
• toksyczność pozahematologiczna (stopni III–IV).

Zmianę dawki cetuksymabu w połączeniu z irynotekanem należy przeprowadzać zgodnie z zaleceniami podanymi w instrukcji do tego leku.

Pacjentom powyżej 65. roku życia stosującym ten lek w połączeniu z kapacytabinem zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie zgodnie z instrukcją do kapacytabinu.

Czas trwania leczenia

Leczenie lekiem należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Osobliwe grupy populacyjne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Monoterapia: pacjentom z indeksem stanu ogólnego ≤ 2 początkową dawkę leku należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej GGN nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombiny przekraczającym o 50 % normę, klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co zwiększa ryzyko rozwoju hematotoksyczności. Dlatego u tej grupy pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki ogólnego badania krwi.

• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej GGN nie więcej niż 1,5 raza zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej GGN od 1,5 do 3 razy zalecana dawka leku wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej GGN więcej niż 3 razy nie należy stosować leku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniami wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistycznych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono. Jednakże pacjentom tej grupy należy starannie dobrać dawkę, ponieważ u tych pacjentów znacznie częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wiekowej wymagają bardziej intensywnego monitorowania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Środki ostrożności, które należy zastosować przy rozcieńczaniu leku przed podaniem

Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku przed podaniem znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy

Zgłoszono przypadki przedawkowania, które mogły mieć śmiertelny skutek, przy stosowaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.

Środki zaradcze

Nie istnieje znany antydotum na irynotekan. Należy rozpocząć intensywną terapię wspierającą w celu zapobiegania odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenia ewentualnych powikłań infekcyjnych.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad przerzutowym nowotworem jelita grubego, częstotliwość ich występowania jest podana poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż nowotwór jelita grubego można oczekiwać podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkowanie efekty uboczne irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia układu krwionośnego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznym efektem ograniczającym dawkowanie. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofilów wynosił 8 dni.

Często obserwowano ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny.

Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierne pocenie się, miazga i nadmierne wydzielanie śliny, które pojawiały się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Monoterapia

O poniższych efektach ubocznych, które mogły być lub prawdopodobnie były związane z podaniem irynotekanu, zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10000).

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Z boku układu krwionośnego i limfatycznego

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, neutropenia febrilna.

Z boku układu trawiennego i metabolizmu

Bardzo często: obniżenie apetytu.

Z boku układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Z boku przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

Z boku skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka obserwowana była u 20 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka występowała u 14 %. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po infuzji irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkim przebiegu u około 10 % pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia obserwowano u mniej niż 10 % pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7 % pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6 % pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofilów była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18 %, w tym u 7,6 % z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm³.

Pełne przywrócenie parametrów zwykle trwało do 22 dni.

Neutropenia febrilna obserwowana była u 6,2 % pacjentów i 1,7 % wszystkich cykli terapii.

Infekcje występowały u około 10,3 % pacjentów (2,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia obserwowana była u około 58,7 % pacjentów (8 % z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9 % z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) obserwowana była u 7,4 % pacjentów (1,8 % wszystkich cykli terapii), z których u 0,9 % pacjentów (0,2 % cykli terapii) liczba płytek krwi była na poziomie ≤ 50000 komórek/mm³.

U prawie wszystkich pacjentów przywrócenie parametrów trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny, przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia obserwowany był u 9 % pacjentów otrzymujących lek jako monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u mniej niż 10 % pacjentów otrzymujących lek jako monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a stosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie potwierdzony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii odnotowana była u 12 % pacjentów otrzymujących lek jako monoterapię.

Wskazania laboratoryjne, niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia surowicy transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 9,2 %, 8,1 % i 1,8 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny surowiczej obserwowano u 7,3 % pacjentów.

Terapia skojarzona

Efekty uboczne opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (np. trądzik u 88 % przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do stosowania odpowiednich leków.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną, obejmują:

Bardzo często – wszystkie stopnie ciężkości efektów ubocznych: tromboza/embolia. Często – wszystkie stopnie ciężkości efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Często – efekty uboczne III i IV stopnia: neutropenia febrilna. Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do stosowania tego leku.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne III i IV stopnia ciężkości, zarejestrowane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacizumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną: często – efekty uboczne III i IV stopnia: neutropenia, tromboza/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacizumabu zawarte są w instrukcji do stosowania tych leków.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacizumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/FK. Ponadto, przy stosowaniu leków w tym schemacie leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości efektów ubocznych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenii – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko schemat irynotekan/5-FU/FK. Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacizumabem zawarte są w instrukcji do stosowania tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FK w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa efektów ubocznych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często obserwowane są efekty uboczne III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka (NCI), które mogły być lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem terapii, z boku następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które mogły być lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłoszono u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/FK co 2 tygodnie.

Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Z boku układu krwionośnego i limfatycznego

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: neutropenia febrilna.

Z boku układu trawiennego i metabolizmu

Bardzo często: zmniejszenie apetytu.

Z boku układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Z boku przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

Z boku skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: alopecia (odwracalna).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej)

Ciężka biegunka obserwowana była u 13,1 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka występowała u 3,9 %.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia obserwowano rzadziej (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).

Zaparcia spowodowane stosowaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano u 3,4 % pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 82,5 % pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) zarejestrowano u 9,8 % pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofilów była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3 %, w tym u 2,7 % z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie parametrów zwykle trwało 7–8 dni.

Neutropenia febrilna obserwowana była u 3,4 % pacjentów i 0,9 % wszystkich cykli terapii.

Infekcje występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku to powikłanie prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia obserwowana była u 97,2 % pacjentów (2,1 % z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) obserwowana była u 32,6 % pacjentów i 21,8 % wszystkich cykli terapii. Nie zaobserwowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (< 50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny, przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia obserwowany był u 1,4 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a stosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie potwierdzony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskazania laboratoryjne, przejściowe podwyższenie (I i II stopnia ciężkości) stężenia surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów III stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie obserwowano przypadków IV stopnia ciężkości tego efektu ubocznego.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatrzymania, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne, o których zgłoszono w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe efekty uboczne związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia z boku odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy z boku skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, zawroty głowy, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina pectoris, zatrzymanie akcji serca, infarkt mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia z boku naczyń obwodowych, choroby naczyń), oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zator żylny głęboki, zator tętnicy płucnej, zator naczynia kończyny dolnej, zator płucny, zator żylny, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Obserwacja po rejestracji

Częstotliwość występowania efektów ubocznych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: kolit pseudomembranozny, jeden przypadek potwierdzony wynikiem analizy bakteriologicznej (Clostridium difficile), sepsa, infekcja grzybicza*, infekcja wirusowa**.

Z boku układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia z powstawaniem przeciwciał antytrombocytowych.

Z boku układu trawiennego i metabolizmu: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Z boku układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Z boku układu nerwowego: zaburzenia mowy, które głównie miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane ze zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje, mimowolne skurcze mięśni.

Z boku serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca i naczyń***.

Z boku układu naczyniowego: hipotensja tętnicza***.

Z boku układu oddechowego, organów klatki piersiowej i jamy mostkowej: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się jako infiltry płucne, rzadko występujące podczas leczenia irynotekanem (zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów jak duszność (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)); duszność (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), kichanie.

Z boku przewodu pokarmowego: niedrożność jelit, ileus; zgłaszano również przypadki ileusu bez wcześniejszego wystąpienia kolitu, megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, kolit, w pojedynczych przypadkach kolit był powikłany owrzodzeniami, krwawieniem, ileusem lub infekcją; tyfilit, kolit ishemiczny, kolit wrzodziejący, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie poziomu enzymów trzustki, perforacja jelita.

Zaburzenia hepatobilinarne: steatohepatyt, steatoza wątroby.

Z boku skóry i tkanek podskórnych: reakcje skórne.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje skórne.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatrzymanie, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia surowicy transaminaz (AST i ALT) w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Z boku nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, zwykle obserwowane u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią, które rozwinęły się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego***, niewydolność nerek***.

* Na przykład zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza ogólnoustrojowa.

** Ospa wietrzna, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, kolit cytomegalowirusowy.

*** Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca i naczyń obserwowano u pacjentów, którzy doświadczyli odwodnienia w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Rozcieńczony lek (roztwór do infuzji)

Sterylnie przygotowany roztwór leku jest chemicznie i fizycznie stabilny w roztworach do infuzji (0,9 % roztwór chlorku sodu i 5 % roztwór glukozy) przez 72 godziny w temperaturze 2–8 °C, przez 40 dni podczas przechowywania w pojemnikach z LDPE (polietylen niskiej gęstości) lub PVC (polichlorek winylu) w temperaturze 2–8 °C lub 25 °C w miejscu chronionym przed światłem. W warunkach oddziaływania światła stabilność chemiczna i fizyczna została wykazana w tych samych warunkach przez 4 dni.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy stosować natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik, zazwyczaj roztwór powinien być przechowywany nie dłużej niż 12 godzin w temperaturze pokojowej lub 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nieznana.

Z powodu braku badań dotyczących zgodności niniejszy lek nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 2 ml (40 mg) lub 5 ml (100 mg) w fiolce; po 1 lub 10 fiolach razem z instrukcją do stosowania medycznego w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. VENUS REMEDIES LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Wnioskodawca.

AAR PHARMA FZ-LLC.

Adres wnioskodawcy.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.