Irinotecán-AAR: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRINOTECAN-AAR (IRINOTECAN-AAR)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, libre de partículas visibles extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C E02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La irinotecana es un derivado semisintético del camptotecano. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la topoisomerasa I del ADN. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que en comparación con la irinotecana es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico frente a diversas líneas celulares tumorales de humanos y ratones. La inhibición de la topoisomerasa I del ADN por acción de la irinotecana o del SN-38 conduce a daños en la cadena simple del ADN, lo que bloquea la horquilla de replicación del ADN y provoca un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

In vitro, la irinotecana y el SN-38 no son reconocidos significativamente por la glucoproteína P (proteína de resistencia múltiple) y ejercen un efecto citotóxico sobre líneas celulares resistentes a la acción de la doxorubicina y la vinblastina.

Además, la irinotecana presenta un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P de resistencia múltiple (leucemias P388 resistentes a la vincristina y a la doxorubicina).

Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos de los estudios clínicos

Terapia combinada de primera línea en carcinoma colorrectal metastásico

En combinación con ácido folínico (AF) y 5-fluorouracilo (5-FU).

Se realizó un estudio de fase III con 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para esta enfermedad. El tratamiento se administró según los regímenes de administración del fármaco investigado «una vez cada dos semanas» (véase la sección «Forma de administración y dosis») o «una vez por semana». En el régimen «una vez cada dos semanas», en el día 1, tras la administración de irinotecana a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal (una vez cada dos semanas), se administraron infusiones de AF (200 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (400 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa en bolo, seguido de 600 mg/m² de superficie corporal durante 22 horas por vía intravenosa en forma de infusión). En el día 2, se administraron AF y 5-FU en las mismas dosis y según el mismo esquema. En el régimen «una vez por semana», durante 6 semanas, tras la administración de irinotecana a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se administraron infusiones de AF (500 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas por vía intravenosa en forma de infusión).

En el estudio de la terapia combinada utilizando los dos regímenes de tratamiento descritos anteriormente, se evaluó la eficacia de la irinotecana en 198 pacientes.

Tabla 1

	Regímenes combinados (n = 198)		Una vez por semana (n = 50)		Una vez cada 2 semanas (n = 148)
	Irrotetecán + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irrotetecán + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irrotetecán + 5-FU/FA	5-FU/FA

Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Valor de p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediana hasta la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Valor de p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediana de duración de la respuesta (meses)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Valor de p	NS		p = 0,043		NS
Mediana de duración de la respuesta y estabilización (meses)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Valor de p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediana de ineficacia del tratamiento (meses)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Valor de p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mediana de supervivencia (meses)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Valor de p	p = 0,028		NS		p = 0,041

5-FU – 5-fluorouracilo;
FA – ácido fólico;
NS – no significativo;
* – según el análisis realizado en el grupo de cumplimiento del protocolo.

Con el régimen «1 vez por semana», la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 25,6 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 2,4 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado de salud en el grupo con regímenes combinados que incluían irinotecán fue significativamente mayor que en el grupo tratado únicamente con 5-FU/FA (p = 0,046).

La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo fue consistentemente más prolongado en el grupo tratado con irinotecán. Los cambios progresivos en el parámetro de Estado General de Salud/Calidad de Vida en el grupo de terapia combinada con irinotecán fueron ligeramente mejores (aunque no significativos), lo que sugiere la posibilidad de un tratamiento eficaz con irinotecán en terapia combinada sin deterioro de la calidad de vida.

En terapia combinada con bevacizumab

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como tratamiento de primera línea para carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de control activo, de fase III (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA produjo un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado según el parámetro de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos previamente definidos, incluyendo grupos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico.

Los resultados de la evaluación de eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

	Grupo 1 Irinotecán/5-FU/FA + placebo	Grupo 2 Irinotecán/5-FU/FA + Avastin
	Grupo 1 Irinotecán/5-FU/FA + placebo	Grupo 2 Irinotecán/5-FU/FA + Avastin
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana (meses)	15,6	20,3
Intervalo de confianza del 95 % (IC)	14,29–16,99	18,46–24,18
Relación de riesgos		0,660
Valor de p		0,00004
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	6,2	10,6
Relación de riesgos		0,54
Valor de p		< 0,0001
Frecuencia global de respuesta
Frecuencia (%)	34,8	44,8
IC del 95 %	30,2–39,6	39,9–49,8
Valor de p		0,0036
Duración de la respuesta
Mediana (meses)	7,1	10,4
Percentil 25–75 (meses)	4,7–11,8	6,7–15,0

a – 5 mg/kg cada 2 semanas;
b – en comparación con el grupo control.

En régimen de terapia combinada con cetuximab

Se realizó un estudio aleatorizado, EMR 62 202-013, con participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado, con el objetivo de comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-FU/FA (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en este estudio se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Variables / datos estadísticos	Número total de pacientes			Grupo de pacientes con tipo silvestre del gen KRAS
	Cetuximab + FOLFIRI (n = 599)		FOLFIRI (n = 559)	Cetuximab + FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
Tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial)
% (IC del 95 %)	46,9 (42,9; 51,0)		38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valor de p	0,0038			0,0025
Tiempo de supervivencia libre de progresión de la enfermedad
Relación de riesgos (IC del 95 %)		0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valor de p		0,0479		0,0167

IC = intervalo de confianza;

FOLFIRI = irinotecán más 5-FU/FA, administración por infusión.

En terapia combinada con capecitabina

Los resultados de un ensayo controlado aleatorizado de Fase III (CAIRO) confirman el uso de capecitabina en una dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 820 pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento secuencial (n = 410) o terapia combinada (n = 410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1250 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días e oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de 3 semanas. Durante la terapia de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (IC del 95 %: 5,1–6,2 meses) para el tratamiento con capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95 %: 7,0–8,3 meses) para XELIRI (p = 0,0002).

Los resultados de un análisis intermedio de un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico de Fase II (AIO KRK 0604) confirman la posibilidad de utilizar capecitabina en una dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 115 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal en infusión de 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal en infusión de 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo XELIRI más bevacizumab y del 74 % en el grupo XELOX más bevacizumab. La tasa de respuesta global (respuesta completa y parcial) fue del 45 % (XELOX y bevacizumab) frente al 47 % (XELIRI y bevacizumab).

Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico

Se han realizado estudios clínicos de Fases II/III utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas para tratar a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que un tratamiento previo con 5-FU había resultado ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de la inclusión en el estudio, presentaban progresión de la enfermedad documentada durante el tratamiento con 5-FU.

Tabla 4

	Fase III
	Irresponsable comparado con tratamiento de apoyo			Irresponsable comparado con 5-FU
	Irresponsable, n = 183	Tratamiento de apoyo, n = 90	Valor p	Irresponsable, n = 127	5-FU, n = 129	Valor p
Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (%)	NS	NS		33,5*	26,7	p = 0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Mediana de supervivencia (meses)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NZ – no aplicado;

* – diferencia estadísticamente significativa.

En los estudios de fase II, realizados con 455 pacientes utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas.

También se realizaron estudios de fase II sin comparación, con 304 pacientes a los que se administró irinotecán a una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos de duración, una vez por semana durante 4 semanas, seguido de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas, y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados con el esquema semanal con dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el esquema de administración de irinotecán 1 vez cada 3 semanas. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de diarrea fue de 11 días.

En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia del tratamiento citotóxico con irinotecán

La eficacia de la combinación de cetuximab e irinotecán se evaluó en dos estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada, específicamente pacientes en los que el tratamiento citotóxico con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de rendimiento de Karnofsky fue de 60 puntos, pero en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos.

En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007, se comparó la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento, se evaluó la terapia combinada (138 pacientes).

Los resultados de la evaluación de la eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la tabla 5.

Tabla 5

Estudio

Frecuencia de respuesta objetiva²

Frecuencia de control de la enfermedad¹

Supervivencia libre de progresión, meses

Duración de la supervivencia global, meses

n (%)

IC del 95 %

n (%)

IC del 95 %

Mediana

IC del 95 %

Mediana

IC del 95 %

Cetuximab + irinotecán

EMR 62 202-007

218

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 – frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 meses);

2 – frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

Según los parámetros de frecuencia de respuesta objetiva, frecuencia de control de la enfermedad y supervivencia libre de progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró un impacto sobre la supervivencia global (razón de riesgos 0,91, valor de p=0,48).

Farmacocinética.

Absorción

Al final de la infusión, tras la administración de la dosis recomendada de 350 mg/m² de superficie corporal, el valor medio de la concentración máxima en plasma (Cmax) fue de 7,7 µg/ml para el irinotecán y de 56 ng/ml para el SN-38, y el valor medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) fue de 34 µg×h/ml y 451 ng×h/ml, respectivamente. Para el SN-38, generalmente se observan variaciones individuales notables en las características farmacocinéticas.

Disposición

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal como infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 157 l/m² de superficie corporal.

La unión a las proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 65 % para el irinotecán y aproximadamente del 95 % para el SN-38.

Metabolismo

Estudios de balance de masa y metabolismo con irinotecán marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa administrada de irinotecán se excreta sin cambios, siendo el 33 % de la dosis excretada en heces (principalmente mediante bilis) y el 22 % en orina.

Cada una de las siguientes vías de metabolismo contribuye a la transformación de al menos el 12 % de la dosis:

hidrólisis mediada por carboxilesterasa, que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, seguida de excreción del conjugado glucurónico por hígado y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Se considera que el SN-38-glucurónido sufre posterior hidrólisis en el tracto gastrointestinal;
oxidación mediada por los citocromos P450 3A, que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado de ácido aminopentanóico y un derivado de amina primaria (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El irinotecán sin cambios constituye la fracción principal del fármaco en plasma, seguido en orden decreciente por el derivado de ácido aminopentanóico, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Solo el SN-38 ejerce una citotoxicidad significativa.

Eliminación

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal como infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, el irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. La depuración media del irinotecán en plasma fue de 15 l/h/m². El período medio de semivida en plasma de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, el de la segunda fase fue de 2,5 horas y el período final de semivida fue de 14,2 horas. El SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico con un período medio de semivida de 13,8 horas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal (LSN) entre 1,5 y 3 veces, la depuración del irinotecán se reduce en un 40 %. En pacientes de este grupo, la administración de 200 mg/m² de irinotecán produce una exposición al fármaco en plasma similar a la obtenida con 350 mg/m² en pacientes con función hepática normal.

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del irinotecán en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron irinotecán en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de Fase II. Los parámetros farmacocinéticos, determinados mediante un modelo de tres compartimentos, fueron similares a los obtenidos en estudios de Fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición al irinotecán (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La intensidad de los efectos tóxicos más pronunciados del irinotecán (por ejemplo, leucopenia y diarrea) está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco inicial y a su metabolito SN-38. Se observó una relación significativa entre la toxicidad hematológica (reducción mínima del número de leucocitos y neutrófilos) o la intensidad de la diarrea y los valores del área AUC del irinotecán y su metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, el metabolito activo del irinotecán, formando el SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 presenta un alto polimorfismo, lo que da lugar a diferentes variantes en la intensidad del metabolismo en la población. Las variantes genéticas más caracterizadas de UGT1A1 son UGT1A1*28 y UGT1A1*6. Esta variante, así como otros trastornos hereditarios de la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima.

Los pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1 (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6) tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, como neutropenia y diarrea, tras la administración de irinotecán debido a la acumulación de SN-38. Según datos de varios metaanálisis, el riesgo es mayor en pacientes que reciben dosis de irinotecán > 180 mg/m² (véase la sección «Precauciones de uso»).

La genotipificación para UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea. Los homocigotos para UGT1A1*28 se encuentran con una frecuencia del 8–20 % en las poblaciones europea, africana, del cercano oriente y latinoamericana. En estas poblaciones, la variante *6 es casi inexistente. En la población del este asiático, la frecuencia de *28/*28 es aproximadamente del 1–4 %, del 3–8 % para *6/*28 y del 2–6 % para *6/*6. En las poblaciones del sur y centro de Asia, la frecuencia de *28/*28 es aproximadamente del 17 %, del 4 % para *6/*28 y del 0,2 % para *6/*6.

Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que el irinotecán y el SN-38 presentan actividad mutagénica in vitro en células CHO en el ensayo de aberración cromosómica, así como in vivo en ratones en el ensayo de micronúcleos.

Sin embargo, en el ensayo de Ames se demostró que carecen de cualquier potencial mutagénico.

En ratas a las que se administró la dosis máxima de 150 mg/m² una vez por semana durante 13 semanas (menos de la mitad de la dosis recomendada en humanos), no se notificaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después de finalizado el tratamiento.

Se realizaron estudios de toxicidad con dosis única y múltiple de irinotecán en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos se observaron en los sistemas hematopoyético y linfático. En perros se observó diarrea retardada, asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia.

La gravedad de estos efectos fue dependiente de la dosis y reversible.

Reproducción

El irinotecán mostró efectos teratogénicos en ratas y conejos en dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En ratas con anomalías externas nacidas de ratas tratadas con irinotecán se observó una reducción en la fertilidad. Esto no se observó en crías morfológicamente normales. En ratas preñadas tratadas con irinotecán se observó una reducción del peso de la placenta y en su descendencia una disminución de la viabilidad fetal y un aumento de alteraciones del comportamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica;
como monoterapia en pacientes en los que el régimen de tratamiento con 5-fluorouracilo ha demostrado ser ineficaz.

La irinotecana en combinación con cetuximab está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo silvestre del gen KRAS, con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que previamente no han recibido quimioterapia o tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyó irinotecana (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinomas metastásicos del colon o recto.

En combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab) está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o alteraciones de la permeabilidad intestinal (véase la sección «Precauciones de uso»);
hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
periodo de lactancia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (LSN) (véase la sección «Precauciones de uso»);
insuficiencia medular grave;
estado general del paciente >2 (según la clasificación de la OMS);
tratamiento concomitante con hipérico (Hypericum perforatum) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando se administre junto con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones adicionales descritas en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Precauciones especiales de seguridad.

Como con otros agentes antineoplásicos, debe tenerse precaución al preparar y administrar el medicamento Irinotecán-AAR. Se deben utilizar gafas protectoras, mascarilla y guantes.

Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, debe enjuagarse inmediatamente con agua.

Eliminación

Todos los materiales utilizados en la preparación y administración del medicamento deben eliminarse según los procedimientos estándar para citostáticos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Hipérico

Disminución de los niveles plasmáticos del metabolito activo de la irinotecana, SN-38. En un pequeño estudio de farmacocinética (n = 5), en el que se administró irinotecana a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal junto con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo de la irinotecana. Por lo tanto, no se debe administrar hipérico concomitantemente con irinotecana.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla)

Riesgo de reacción generalizada a la vacuna con posible resultado letal. La administración concomitante está contraindicada durante el tratamiento con irinotecana y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Puede considerarse la administración de vacunas inactivadas, aunque la respuesta a estas vacunas podría estar disminuida.

No se recomienda la administración concomitante de medicamentos (véase la sección «Precauciones de uso»)

La administración concomitante de irinotecana con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo de la irinotecana, por lo que debe evitarse (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida)

Riesgo de disminución de la eficacia de la irinotecana, SN-38, glucurónido de SN-38 y reducción del efecto farmacodinámico. Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivos inductores de CYP3A4 reduce la eficacia de la irinotecana, SN-38 y glucurónido de SN-38, y conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos fármacos anticonvulsivos se tradujo en una reducción del AUC de SN-38 y del glucurónido de SN-38 en más del 50 %. Además de la inducción de las enzimas CYP3A4, la disminución de la eficacia de la irinotecana y sus metabolitos puede deberse también a una glucuronidación aumentada y una excreción biliar más intensa. Adicionalmente, con fenitoína: riesgo de empeoramiento de convulsiones, debido a la disminución de la absorción de fenitoína por agentes citostáticos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina)

Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y aumentó el AUC de SN-38 en un 109 % en comparación con la administración de irinotecana como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib)

Riesgo de aumento de la exposición sistémica a SN-38, el metabolito activo de la irinotecana. Los médicos deben tenerlo en cuenta si no puede evitarse esta combinación.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib)

Riesgo de aumento de la toxicidad de la irinotecana debido a la reducción de su metabolismo al administrarse concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Administrar con precaución

Antagonistas de la vitamina K. Aumento del riesgo de hemorragias y fenómenos trombóticos en enfermedades tumorales. Si se indican antagonistas de la vitamina K, es necesaria una frecuencia aumentada de monitoreo de la Relación Normalizada Internacional (INR).

Administración concomitante que requiere atención

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus). Inmunosupresión excesiva con riesgo de proliferación linfocítica.

Bloqueadores neuromusculares. No puede descartarse una interacción entre la irinotecana y los bloqueadores neuromusculares. Dado que la irinotecana tiene acción anticolinesterásica, los medicamentos con acción anticolinesterásica pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxamonio y tener un efecto antagonista sobre la bloqueo neuromuscular inducido por fármacos no despolarizantes.

Otras combinaciones

5-FU/FA. La administración concomitante de 5-FU/FA como parte de un tratamiento combinado no altera la farmacocinética de la irinotecana.

Bevacizumab. Los resultados de un estudio específico sobre interacción entre medicamentos no mostraron un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de la irinotecana ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab. No hay información disponible sobre el efecto de cetuximab en el perfil de seguridad de la irinotecana o sobre un efecto similar de la irinotecana sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo fluorocitidina como profármaco del 5-fluorouracilo)

Los efectos adversos de la irinotecana, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil similar de efectos adversos.

Características de uso.

El medicamento Irinotecán-AAR debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en quimioterapia citotóxica. El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión de un médico calificado especializado en tratamiento quimioterapéutico contra el cáncer.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, el medicamento debe administrarse solo tras evaluar la relación entre el beneficio esperado y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según la escala de la OMS igual a 2;
en casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el manejo de reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea en combinación con ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea tardía). A tales pacientes se les recomienda una supervisión cuidadosa en condiciones hospitalarias.

Cuando se utiliza irinotecán como tratamiento monoterapia, normalmente se administra según un esquema de dosificación cada 3 semanas. Sin embargo, el esquema de dosificación semanal puede aplicarse a pacientes que requieran una observación más estrecha o que corran un riesgo especial de neutropenia (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Diarréa tardía

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar diarrea tardía, que aparece más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del inicio del nuevo ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la infusión de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre el desarrollo de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente recibieron radioterapia en el abdomen/pelvis, pacientes con leucocitosis basal, pacientes con un estado general de salud ≥2 y mujeres. En ausencia de tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe administrarse en el servicio donde se administró el medicamento.

Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente después de su aparición. Además, los pacientes deben informar sobre la aparición de diarrea a su médico o al servicio donde se les administró irinotecán.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en el uso de dosis altas de loperamida (4 mg como primera dosis y 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de evacuaciones líquidas, sin modificaciones en el esquema. La loperamida en estas dosis no debe administrarse por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En casos donde la diarrea se acompaña de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se debe administrar profilácticamente antibióticos de amplio espectro.

Además del uso de antibióticos para tratar la diarrea, se recomienda hospitalizar a los pacientes en los siguientes casos:

diarrea acompañada de fiebre;
diarrea grave (que requiera hidratación intravenosa);
diarrea que persista durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe utilizar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que desarrollaron diarrea tardía en ciclos anteriores de tratamiento.

A los pacientes con diarrea grave se les recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente recibieron radioterapia en la pelvis/abdomen en comparación con pacientes que no recibieron tal radioterapia. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total ≥1,0 mg/dl también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina <1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda realizar controles semanales del hemograma completo. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. El tratamiento de la neutropenia febril (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos ≤ 1000 células/mm³) debe iniciarse inmediatamente en condiciones hospitalarias con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

A los pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo se les recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con diarrea grave, aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A tales pacientes se les debe realizar un hemograma completo.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

Los pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, como los pacientes con síndrome de Gilbert (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6), tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave y diarrea tras el tratamiento con irinotecán. Este riesgo aumenta con la dosis de irinotecán.

Aunque el valor exacto de la dosis inicial no está establecido, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial de irinotecán en pacientes con metabolismo deficiente de UGT1A1, especialmente en pacientes que reciben dosis > 180 mg/m², o en pacientes debilitados. Se deben considerar las recomendaciones clínicas sobre la dosificación para este grupo de pacientes. Las dosis posteriores pueden aumentarse según la tolerancia individual del paciente al tratamiento.

La genotipificación de UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea, sin embargo, el beneficio clínico de la genotipificación antes del tratamiento no está claro, ya que el polimorfismo de UGT1A1 no explica toda la toxicidad observada con la terapia de irinotecán (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones hepáticas

Se deben realizar pruebas hepáticas basales y antes de cada ciclo.

A los pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal en 1,5–3 veces se les debe realizar un control semanal del hemograma debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (ver sección «Propiedades farmacológicas») y al mayor riesgo de hematotoxicidad en esta población. A los pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal en más de 3 veces se les debe consultar la sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos

Se recomienda el uso profiláctico de medicamentos antieméticos antes de cada administración del medicamento. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración de irinotecán. Los pacientes con vómitos acompañados de diarrea tardía requieren hospitalización inmediata para recibir tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo

Si aparece un síndrome colinérgico agudo (definido como diarrea temprana en combinación con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, calambres abdominales, miosis y salivación excesiva), se debe administrar sulfato de atropina (0,25 mg subcutáneo), si no está clínicamente contraindicado (ver sección «Reacciones adversas»).

La aparición de estos síntomas, que pueden ocurrir durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán, y se espera que su frecuencia aumente con dosis más altas de irinotecán.

Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con asma bronquial. A los pacientes con síndrome colinérgico agudo grave se les recomienda tratamiento profiláctico con sulfato de atropina antes de la administración de las siguientes dosis del medicamento.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta por la formación de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de medicamentos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Los pacientes con factores de riesgo deben controlarse cuidadosamente para detectar síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación

Aunque el irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan formación de ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución y se debe controlar el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del medicamento, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la mayor frecuencia de disminución de funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis del medicamento debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal

No se debe administrar irinotecán a los pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha observado aumento de los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Radioterapia

Los pacientes que previamente recibieron radioterapia en la pelvis/abdomen pertenecen al grupo de mayor riesgo de desarrollar mielosupresión tras el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que previamente recibieron radioterapia extensiva (por ejemplo, radiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). Este grupo de pacientes puede requerir ajuste de la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones cardiovasculares

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente recibieron quimioterapia citotóxica (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren supervisión cuidadosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolia arterial).

Otros

La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) de CYP3A4 puede alterar el metabolismo de irinotecán, por lo que debe evitarse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o alteraciones circulatorias se han notificado en pacientes con episodios de deshidratación relacionados con diarrea y/o vómitos o sepsis.

Anticoncepción en mujeres con potencial reproductivo/hombres

Debido a la posible genotoxicidad, se debe recomendar a las pacientes con potencial reproductivo el uso de métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis de irinotecán (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debido a la posible genotoxicidad, se debe recomendar a los pacientes de sexo masculino con potencial reproductivo el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis de irinotecán (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Período de lactancia

Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes amamantados, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Este medicamento contiene sorbitol (ver sección «Composición»). El sorbitol es una fuente de fructosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) sin una necesidad urgente.

A lactantes y niños menores de 2 años aún no se les puede diagnosticar intolerancia a la fructosa. Los medicamentos (que contienen fructosa) administrados por vía intravenosa pueden tener efectos potencialmente mortales en personas con IHF y no deben administrarse a este grupo de pacientes, excepto cuando exista una necesidad clínica urgente y no haya alternativas.

Antes de prescribir este medicamento, es necesario obtener una historia clínica detallada sobre síntomas de IHF en cada paciente.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, es prácticamente «libre de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción

Período de embarazo

Los datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se demostró que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Por lo tanto, considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, no debe administrarse irinotecán durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el tratamiento con irinotecán hasta que se haya descartado el embarazo. Debe evitarse el embarazo si alguno de los compañeros utiliza irinotecán.

Período de lactancia

Los datos disponibles son limitados, pero sugieren que irinotecán y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, debido al riesgo de reacciones adversas en lactantes amamantados, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Efecto sobre la función reproductiva

No hay información disponible sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado efectos adversos de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Antes de iniciar el tratamiento con irinotecán, debe considerarse la posibilidad de asesorar a los pacientes sobre la preservación de células sexuales.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de mareo o trastornos visuales que pueden ocurrir dentro de las 24 horas tras la administración de irinotecán, y se les debe recomendar abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria si aparecen tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos. La solución para perfusión debe administrarse por vía venosa periférica o central.

Preparación de la solución para administración intravenosa

Al igual que con otros medicamentos para administración por inyección, la solución del medicamento Irinotecan-AAR debe prepararse siguiendo las normas de asepsia.

Si se observa cualquier precipitado en el frasco o tras la reconstitución, el medicamento debe eliminarse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de agentes citotóxicos.

Manteniendo las condiciones de asepsia, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de la solución concentrada del medicamento Irinotecan-AAR del frasco y administrar la dosis en una bolsa o botella de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Agitar manualmente el recipiente para mezclar completamente la solución para perfusión.

Dosis recomendadas

Monoterapia (para pacientes previamente tratados)

La dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada por perfusión intravenosa durante 30–90 minutos cada 3 semanas (véanse las secciones «Precauciones especiales» y «Propiedades de uso especial»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados)

La eficacia y seguridad del medicamento en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) se evalúan según el esquema descrito (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Esquema Irinotecan + 5-FU/AF cada 2 semanas

La dosis recomendada del medicamento es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa durante 30–90 minutos, seguida de la administración por perfusión de 5-FU y AF.

Para la dosificación y vía de administración del cetuximab concomitante, consultar el prospecto de este medicamento.

Generalmente se utiliza la misma dosis de irinotecan que en los ciclos anteriores de tratamiento con regímenes que incluyan irinotecan. El irinotecan debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

Para la dosificación y vía de administración del bevacizumab, consultar el prospecto de bevacizumab.

Para la dosificación y vía de administración de la combinación con capecitabina, véanse la sección «Propiedades farmacológicas» y las secciones correspondientes del prospecto de capecitabina.

Modificación de la dosis

El medicamento debe administrarse tras la resolución adecuada de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Terminología para Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y tras la completa cesación de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente perfusión, la dosis del medicamento y del 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad del efecto adverso más severo observado durante la perfusión anterior. Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas hasta la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

En caso de presentarse los siguientes efectos adversos, la dosis del medicamento y/o del 5-FU (si se utiliza) debe reducirse entre un 15–20 %, si es posible:

Hematotoxicidad (neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III-IV acompañada de fiebre grados II-IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV));
Toxicidad no hematológica (grados III-IV).

Los ajustes de dosis del cetuximab al administrarse en combinación con irinotecan deben realizarse siguiendo las recomendaciones indicadas en el prospecto de este medicamento.

A los pacientes de 65 años o más que reciban este medicamento en combinación con capecitabina se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal, dos veces al día, según lo indicado en el prospecto de capecitabina.

Duración del tratamiento

El tratamiento con el medicamento debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Monoterapia: en pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial del medicamento debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite normal superior hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior en un 50 %, el aclaramiento de irinotecan se reduce (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), lo que incrementa el riesgo de hematotoxicidad. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes debe controlarse semanalmente el hemograma completo.

A los pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite normal superior hasta 1,5 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal.
A los pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/m² de superficie corporal.
No se debe administrar el medicamento a pacientes con nivel de bilirrubina superior al límite normal superior más de 3 veces (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades de uso especial»).

No existe información sobre el uso de irinotecan en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No se recomienda administrar irinotecan a pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Propiedades de uso especial»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos especiales con participación de pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población de edad requiere un seguimiento más intensivo (véase la sección «Propiedades de uso especial»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de irinotecan en niños aún no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Vía de administración

Precauciones que deben tomarse al diluir el medicamento antes de su uso

Las instrucciones para la dilución del medicamento antes de su uso se encuentran en la sección «Vía de administración y dosis».

Niños.

El medicamento está indicado exclusivamente para el tratamiento de pacientes adultos.

Sobredosis.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis que pueden tener consecuencias fatales tras la administración de dosis del medicamento aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Las reacciones adversas más significativas fueron neutropenia grave y diarrea grave.

Medidas

No existe antídoto conocido para el irinotecan. Debe iniciarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea, así como para tratar cualquier complicación infecciosa.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas limitantes de la dosis más comunes (≥ 1/10) del irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; durante la monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave.

Sus principales síntomas fueron diarrea precoz y otros síntomas diversos, como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y salivación aumentada, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Se notificaron las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasificó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

Piel y tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales

Frecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia)

Diarréa grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de evacuaciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el 22,6 % presentaron grados graves (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluados, el 18 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 7,6 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó hasta 22 días.

Neutropenia febril se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con niveles de hemoglobina < 8 g/dL y 0,9 % con niveles de hemoglobina < 6,5 g/dL).

Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 50000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tomó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia.

Astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante se registró en el 12 % de los pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia.

Indicadores de laboratorio: un ligero o moderado aumento transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un ligero o moderado aumento transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupciones acnéiformes en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se incluye en el prospecto de estos medicamentos.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con capecitabina en monoterapia o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina:

Muy frecuente – todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia. Frecuente – todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio. Frecuente – reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia febril. La información completa sobre reacciones adversas de capecitabina se proporciona en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con capecitabina en monoterapia o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina: frecuente – reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio. La información completa sobre reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab se proporciona en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de irinotecán/5-FU/leucovorina en infusión. Además, con el uso de este régimen terapéutico se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grados III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con pacientes que recibieron solo infusión de irinotecán/5-FU/leucovorina. Otra información sobre reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se proporciona en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y leucovorina para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que las reacciones adversas de grados III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), posiblemente o probablemente relacionadas con la terapia, se observaron muy frecuentemente en las siguientes clases de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/leucovorina cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

Piel y tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales

Muy frecuente: aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada)

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el 9,8 % presentaron grados graves (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluados, el 67,3 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó hasta 7–8 días.

Neutropenia febril se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con niveles de hemoglobina < 8 g/dL).

Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se registraron casos de trombocitopenia grave (< 50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Astenia fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio: un aumento transitorio (grados I y II de severidad) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado III de severidad de estos indicadores se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de severidad de esta reacción adversa.

Muy raramente se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa.

Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con esquema semanal de irinotecán

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupciones cutáneas, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamil transferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, tromboflebitis profunda, embolia de extremidad inferior, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período de vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngica*, infección viral**.

Sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia con formación de anticuerpos antitrombocitarios.

Trastornos del metabolismo y nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos asociados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia, contracciones musculares involuntarias.

Corazón: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca***.

Vasos sanguíneos: hipotensión arterial***.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: enfermedades pulmonares intersticiales, manifestadas como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»)); disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»), hipo.

Tracto gastrointestinal: obstrucción intestinal, íleo; también se notificaron casos de íleo sin colitis previa, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tifoidea, colitis isquémica, colitis ulcerosa, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Piel y tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: reacciones cutáneas.

Sistema musculoesquelético y tejido conectivo: contracciones musculares o calambres.

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales: aumento de la amilasa en sangre, aumento de la lipasa, hipokalemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Riñón y vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, generalmente observadas en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave***, insuficiencia renal***.

* Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

** Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

*** Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que sufrieron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Medicamento diluido (solución para infusión)

La solución asépticamente preparada del medicamento es química y físicamente estable con soluciones para infusión (solución de cloruro de sodio al 0,9 % y solución de glucosa al 5 %) durante 72 horas a 2–8 °C, durante 40 días si se almacena en contenedores de LDPE (polietileno de baja densidad) o PVC (cloruro de polivinilo) a 2–8 °C o a 25 °C en un lugar protegido de la luz. La estabilidad química y física bajo luz se demostró en las mismas condiciones durante 4 días.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento recae en el usuario, generalmente la solución debe almacenarse no más de 12 horas a temperatura ambiente o 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se realice bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original en un lugar protegido de la luz a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidad.

Desconocida.

Debido a la falta de estudios sobre compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

2 ml (40 mg) o 5 ml (100 mg) en un frasco; 1 o 10 frascos con el prospecto en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. VENUS REMEDIES LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titular del registro.

AAR PHARMA FZ-LLC.

Dirección del titular del registro.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.