Irinotecano-AAR: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IRINOTECANO-AAR (IRINOTECAN-AAR)

Composizione:

Principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene irinotecano cloridrato triidrato 20 mg;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o giallo pallido, priva di inclusioni visibili estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01C E02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Irinotecano – un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. Sotto l'azione delle carbossil-esterasi, in gran parte dei tessuti il farmaco viene metabolizzato nel composto SN-38, che rispetto all'irinotecano risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico nei confronti di diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I indotta da irinotecano o da SN-38 provoca danni al DNA a singolo filamento, che bloccano la forcella di replicazione del DNA e portano a un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo e specifico per la fase S del ciclo cellulare.

In vitro, l'irinotecano e lo SN-38 non sono significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e esercitano un effetto citotossico su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina.

Inoltre, l'irinotecano mostra un ampio spettro di attività antitumorale in vivo nei modelli di tumore murino (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e nei xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). L'irinotecano risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la glicoproteina-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all'attività antitumorale, l'effetto farmacologico più rilevante dell'irinotecano consiste nell'inibizione dell'acetilcolinesterasi.

Dati dagli studi clinici

Terapia combinata di prima linea per carcinoma colorettale metastatico

In combinazione con acido folinico (AF) e 5-fluorouracile (5-FU)

Uno studio di Fase III è stato condotto su 385 pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico mai trattato in precedenza. Il trattamento è stato effettuato secondo due schemi di somministrazione del farmaco in studio: «una volta ogni 2 settimane» (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o «una volta alla settimana». Nello schema «una volta ogni 2 settimane», nel giorno 1, dopo somministrazione di irinotecano alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea (una volta ogni 2 settimane), sono state somministrate infusioni di AF (200 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa per 2 ore) e 5-FU (400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo, seguito da 600 mg/m² di superficie corporea per 22 ore per via endovenosa come infusione). Nel giorno 2, AF e 5-FU sono stati somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema «una volta alla settimana», per 6 settimane consecutive, dopo somministrazione di irinotecano alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, sono state somministrate infusioni di AF (500 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa per 2 ore) e 5-FU (2300 mg/m² di superficie corporea per 24 ore per via endovenosa come infusione).

Nello studio sulla terapia combinata con i due regimi di trattamento sopra descritti, l'efficacia dell'irinotecano è stata valutata in 198 pazienti.

Tabella 1

	Regimi combinati (n = 198)		Una volta alla settimana (n = 50)		Una volta ogni 2 settimane (n = 148)
	Irinotecano-AAR + 5-FU/CF	5-FU/CF	Irinotecano-AAR + 5-FU/CF	5-FU/CF	Irinotecano-AAR + 5-FU/CF	5-FU/CF

Frequenza di risposta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Valore p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediana al progressione (mesi)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Valore p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediana durata di risposta (mesi)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Valore p	NS		p = 0,043		NS
Mediana durata di risposta e stabilizzazione (mesi)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Valore p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediana inefficacia del trattamento (mesi)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Valore p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mediana sopravvivenza (mesi)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Valore p	p = 0,028		NS		p = 0,041

5-FU – 5-fluorouracile;

ACF – acido folinico;

NS – non significativo;

* – secondo l’analisi effettuata nel gruppo per protocollo.

Con lo schema «una volta alla settimana», l’incidenza di diarrea di grado grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecano e del 25,6% nei pazienti trattati solo con 5-FU/ACF. L’incidenza di neutropenia di grado grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecano e del 2,4% in quelli trattati solo con 5-FU/ACF. Inoltre, la mediana del tempo fino al definitivo peggioramento dello stato di salute nel gruppo con regimi combinati contenenti irinotecano è risultata significativamente maggiore rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/ACF (p=0,046).

La qualità della vita in questo studio di fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo fino al definitivo peggioramento nel gruppo trattato con irinotecano è risultato costantemente più lungo. I cambiamenti progressivi del parametro relativo allo Stato Globale di Salute/qualità della vita nel gruppo con terapia combinata contenente irinotecano sono risultati leggermente migliori (sebbene non significativi), suggerendo che il trattamento con irinotecano in regime combinato possa essere efficace senza compromettere la qualità della vita.

In combinazione con bevacizumab

L’impiego di bevacizumab in combinazione con irinotecano/5-FU/ACF come trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto è stato valutato in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo (studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecano/5-FU/ACF ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in base alla sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi precedentemente definiti, inclusi quelli suddivisi per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primitivo, numero di organi interessati e durata del processo metastatico.

I risultati dell’analisi dell’efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

	Gruppo 1 Irinotecan/5-FU/FA + placebo	Gruppo 2 Irinotecano/5-FU/FA + Avastin
	Gruppo 1 Irinotecan/5-FU/FA + placebo	Gruppo 2 Irinotecano/5-FU/FA + Avastin
Numero di pazienti	411	402
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi)	15,6	20,3
Intervallo di confidenza al 95 % (IC)	14,29–16,99	18,46–24,18
Rapporto dei rischi		0,660
Valore p		0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi)	6,2	10,6
Rapporto dei rischi		0,54
Valore p		< 0,0001
Frequenza globale di risposta
Frequenza (%)	34,8	44,8
IC 95 %	30,2–39,6	39,9–49,8
Valore p		0,0036
Durata della risposta
Mediana (mesi)	7,1	10,4
Percentile 25–75 (mesi)	4,7–11,8	6,7–15,0

a – 5 mg/kg ogni 2 settimane;
b – rispetto al gruppo di controllo.

In regime di terapia combinata con cetuximab

Lo studio randomizzato EMR 62 202-013, condotto su 599 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato, aveva lo scopo di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecano con o senza aggiunta di infusione di 5-FU/FA (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, i pazienti con tumori caratterizzati da tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64 %. I risultati dell’analisi dell’efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3

Variabili/dati statistici	Numero totale di pazienti			Gruppo di pazienti con tipo selvaggio del gene KRAS
	Cetuximab + FOLFIRI (n = 599)		FOLFIRI (n = 559)	Cetuximab + FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
Frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale)
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)		38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valore p	0,0038			0,0025
Tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia
Rapporto dei rischi (95 % CI)		0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valore p		0,0479		0,0167

CI = intervallo di confidenza;

FOLFIRI = irinotecano più 5-FU/ACF, somministrazione per infusione.

In combinazione con capecitabina

I risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase III (CAIRO) confermano l'utilizzo della capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi con trattamento sequenziale (n = 410) o terapia combinata (n = 410). Il trattamento sequenziale consisteva in una terapia di prima linea (capecitabina 1250 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni), una terapia di seconda linea (irinotecano 350 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) e una terapia combinata di terza linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalipiatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). La terapia combinata consisteva in una terapia di prima linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con irinotecano (250 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1) (XELIRI) e una terapia di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalipiatino 130 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati con un intervallo di 3 settimane. Durante il trattamento di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che hanno iniziato il trattamento è stata di 5,8 mesi (95 % CI: 5,1–6,2 mesi) per la capecitabina come monoterapia e di 7,8 mesi (95 % CI: 7,0–8,3 mesi) per XELIRI (p = 0,0002).

I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di Fase II (AIO KRK 0604) confermano la possibilità di utilizzare la capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano e bevacizumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecano (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), irinotecano (200 mg/m2 di superficie corporea come infusione da 30 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane); complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con ossalipiatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), ossalipiatino (130 mg/m2 di superficie corporea come infusione da 2 ore al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione da 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nel gruppo di pazienti che hanno iniziato il trattamento è stata dell'80% nel gruppo XELIRI e bevacizumab e del 74% nel gruppo XELOX e bevacizumab. La percentuale complessiva di risposta (risposta completa e parziale) è stata del 45% (XELOX e bevacizumab) contro il 47% (XELIRI e bevacizumab).

Monoterapia come terapia di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico

Sono stati condotti studi clinici di Fase II/III con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane per il trattamento di oltre 980 pazienti con carcinoma colorettale metastatico in cui un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia dell'irinotecano è stata valutata in 765 pazienti che al momento dell'inclusione nello studio avevano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

Tabella 4

	Fase III
	Irinotecano-AAR rispetto al trattamento di supporto			Irinotecano-AAR rispetto a 5-FU
	Irinotecano-AAR, n = 183	Trattamento di supporto, n = 90	Valore p	Irinotecano-AAR, n = 127	5-FU, n = 129	Valore p
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)	NS	NS		33,5*	26,7	p = 0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Mediana della sopravvivenza (mesi)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NS – non applicato;

* – differenza statisticamente significativa.

Negli studi di Fase II, condotti su 455 pazienti con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 30%, e la sopravvivenza mediana è stata di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione è stata di 18 settimane.

Sono stati inoltre condotti studi di Fase II senza confronto, su 304 pazienti, ai quali è stato somministrato irinotecano alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose della durata di 90 minuti una volta alla settimana per 4 settimane, seguite da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione è stata di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con lo schema settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea era simile a quello osservato negli studi con lo schema di somministrazione di irinotecano 1 volta ogni 3 settimane. La mediana del tempo di insorgenza del primo episodio di diarrea è stata di 11 giorni.

In terapia combinata con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecano

L’efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecano è stata valutata in due studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che esprimeva recettori per il fattore di crescita epidermico, e per i quali la terapia citotossica contenente irinotecano si era rivelata inefficace, hanno ricevuto la terapia combinata. L’indice minimo di stato di salute secondo Karnofsky era di 60 punti, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80 punti.

Nello studio randomizzato EMR 62 202-007, è stato confrontato l’uso della terapia combinata con cetuximab e irinotecano (218 pazienti) rispetto alla monoterapia con cetuximab (111 pazienti).

Nello studio aperto IMCL CP02-9923 con un solo braccio di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti).

I risultati dell’efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Studio

Frequenza di risposta obiettiva2

Frequenza di controllo della malattia1

Sopravvivenza libera da progressione, mesi

Durata della sopravvivenza globale, mesi

n (%)

95 % CI

n (%)

95 % CI

Mediana

95 % CI

Mediana

95 % CI

Cetuximab + irinotecano

EMR 62 202-007

218

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 – frequenza del controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 mesi);

2 – frequenza della risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale).

Per quanto riguarda la frequenza della risposta oggettiva, la frequenza del controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan è più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato un effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, valore p=0,48).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Alla fine dell'infusione, dopo la somministrazione della dose raccomandata di 350 mg/m² di superficie corporea, il valore medio della concentrazione massima nel plasma (Cmax) era di 7,7 µg/ml per l'irinotecan e di 56 ng/ml per SN-38, mentre il valore medio dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) era rispettivamente di 34 µg×h/ml e 451 ng×h/ml. Per SN-38 sono generalmente osservate marcate variazioni individuali delle caratteristiche farmacocinetiche.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro era di circa il 65% per l'irinotecan e di circa il 95% per SN-38.

Metabolismo

Gli studi sul bilancio di massa e sul metabolismo con irinotecan marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa somministrata di irinotecan viene escreta in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con le urine.

Ciascuno dei seguenti due percorsi metabolici è responsabile della trasformazione di almeno il 12% della dose:

idrolisi mediata da carbossil-esterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, che viene eliminato principalmente tramite glucuronidazione con successiva escrezione del coniugato glucuronico attraverso il fegato e i reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Si ritiene che il glucuronide di SN-38 subisca successivamente idrolisi nell'apparato digerente;
ossidazione mediata dai citocromi P450 3A con rottura dell'anello piperidinico esterno, formando un derivato dell'acido aminopentanoico e un derivato di ammina primaria (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'irinotecan in forma invariata costituisce la frazione principale del farmaco nel plasma, seguita in ordine decrescente dal derivato dell'acido aminopentanoico, dal glucuronide di SN-38 e da SN-38. Solo SN-38 esercita un'azione citotossica significativa.

Eliminazione

In uno studio di Fase I con la partecipazione di 60 pazienti che ricevevano irinotecan in dosi da 100 a 750 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, l'irinotecan mostrava un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media dell'irinotecan dal plasma era di 15 l/h/m². Il tempo medio di dimezzamento plasmatico della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, della seconda fase di 2,5 ore e il tempo di dimezzamento finale era di 14,2 ore. SN-38 mostrava un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di dimezzamento di 13,8 ore.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori all'intervallo di riferimento da 1,5 a 3 volte, la clearance dell'irinotecan è ridotta del 40%. In questi pazienti, la somministrazione di 200 mg/m² di irinotecan determina un'esposizione plasmatica al farmaco paragonabile a quella ottenuta con 350 mg/m² di irinotecan in pazienti con funzionalità epatica normale.

Linearità/non linearità

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dell'irinotecan è stata condotta su un campione di 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che avevano ricevuto irinotecan a diverse dosi e regimi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici, determinati mediante un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l'esposizione all'irinotecan (CPT-11) e a SN-38 aumenta proporzionalmente alla dose di CPT-11. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dal regime di somministrazione.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'intensità degli effetti tossici più marcati dell'irinotecan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all'esposizione (AUC) del farmaco originale e del suo metabolita SN-38. È stato osservato un rapporto significativo tra tossicità ematologica (riduzione minima di leucociti e neutrofili) o intensità della diarrea e i valori dell'AUC di irinotecan e del suo metabolita SN-38 durante la monoterapia.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

L'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nell'inaltivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan, formando il glucuronide di SN-38 inattivo (SN-38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando la presenza di diverse varianti di intensità metabolica nel gruppo. Le varianti genetiche di UGT1A1 meglio caratterizzate sono UGT1A1*28 e UGT1A1*6. Queste varianti, così come altri disturbi ereditari dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), sono associate a una ridotta attività di questo enzima.

I pazienti con metabolismo insufficiente di UGT1A1 (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) hanno un rischio aumentato di sviluppare gravi reazioni avverse, come neutropenia e diarrea, dopo la somministrazione di irinotecan, a causa dell'accumulo di SN-38. Secondo dati di diversi metanalisi, il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono dosi di irinotecan > 180 mg/m² (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il genotipaggio per UGT1A1 può essere utilizzato per identificare pazienti a rischio elevato di neutropenia grave e diarrea. Gli omozigoti per UGT1A1*28 si riscontrano con una frequenza dell'8–20% nelle popolazioni europea, africana, del Medio Oriente e latinoamericana. In queste popolazioni la variante *6 è quasi assente. Nella popolazione dell'Asia orientale, la frequenza di *28/*28 è di circa l'1–4%, del 3–8% per *6/*28 e del 2–6% per *6/*6. Nella popolazione dell'Asia centrale e meridionale, la frequenza di *28/*28 è di circa il 17%, del 4% per *6/*28 e dello 0,2% per *6/*6.

Dati preclinici di sicurezza

È stato dimostrato che l'irinotecan e SN-38 esercitano attività mutagena in vitro in cellule CHO nel test delle aberrazioni cromosomiche e in vivo nei topi nel test dei micronuclei.

Tuttavia, nel test di Ames si è dimostrato che sono privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti ai quali è stata somministrata la dose massima di 150 mg/m² una volta alla settimana per 13 settimane (inferiore alla metà della dose raccomandata nell'uomo), a 91 settimane dal termine del trattamento non sono state segnalate neoplasie correlate al trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione singola e multipla di irinotecan su topi, ratti e cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati a carico del sistema ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata osservata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. È stata inoltre osservata alopecia.

La gravità di questi effetti era dose-dipendente e reversibile.

Riproduzione

L'irinotecan ha mostrato effetto teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica nell'uomo. Nei ratti nati con anomalie esterne da ratti trattati con irinotecan è stata osservata una riduzione della fertilità. Questo effetto non è stato osservato nei ratti morfologicamente normali. Nelle ratti gravidi trattati con irinotecan si è osservata una riduzione del peso della placenta e, nella loro prole, una riduzione della vitalità fetale e un aumento degli episodi di alterazione del comportamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico:

in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia per malattia metastatica;
come monoterapia in pazienti in cui il regime terapeutico a base di 5-fluorouracile si è dimostrato inefficace.

L’irinotecano in associazione con cetuximab è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico con tipo "wild-type" del gene KRAS, caratterizzato da sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia oppure dopo un trattamento citotossico risultato inefficace, comprendente irinotecano (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

In associazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
allattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»);
livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
grave insufficienza del midollo osseo;
stato generale del paziente >2 (secondo la classificazione OMS);
trattamento concomitante con erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando viene utilizzato in associazione con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, ulteriori controindicazioni sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Misure di sicurezza speciali

Come per l’uso di altri agenti antineoplastici, è necessario prestare attenzione nella ricostituzione e nell’impiego del medicinale Irinotecano-AAR. Devono essere utilizzati occhiali protettivi, mascherina e guanti.

Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con le membrane mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard previste per i citostatici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni medicinali controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Erba di San Giovanni

Diminuzione del livello plasmatico del metabolita attivo dell’irinotecano, SN-38. In uno studio di farmacocinetica di piccole dimensioni (n = 5), in cui irinotecano alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea è stato somministrato in combinazione con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. Pertanto, l’uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecano non deve essere effettuato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla)

Rischio di sviluppare una reazione vaccinale generalizzata con possibile esito letale. L’associazione è controindicata durante il trattamento con irinotecano e per un periodo di 6 mesi dopo la fine della chemioterapia. L’uso di vaccini inattivati è possibile, ma la risposta vaccinale potrebbe essere ridotta.

Associazioni medicinali non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

L’associazione concomitante di irinotecano con forti induttori/inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecano e pertanto deve essere evitata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide)

Rischio di riduzione dell’efficacia dell’irinotecano, di SN-38 e del glucuronide di SN-38, con conseguente riduzione dell’effetto farmacodinamico. Diversi studi hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP3A4 riduce l’efficacia dell’irinotecano, di SN-38 e del glucuronide di SN-38 e determina una riduzione dell’effetto farmacodinamico. Questi farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una riduzione dell’AUC di SN-38 e del glucuronide di SN-38 pari o superiore al 50%. Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, la riduzione dell’efficacia dell’irinotecano e dei suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’eliminazione più rapida attraverso la bile. In aggiunta, con fenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni, dovuto alla ridotta assorbimento della fenitoina da parte dei farmaci citostatici.

Forti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina)

Uno studio ha dimostrato che l’associazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87% e un aumento del 109% dell’AUC di SN-38 rispetto all’uso di irinotecano come monoterapia.

Inibitori di UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, ketoconazolo, regorafenib)

Rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. I medici devono tenerne conto qualora non sia possibile evitare tale associazione.

Altri inibitori di CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib)

Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecano dovuto alla riduzione del suo metabolismo in caso di associazione concomitante con crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela

Antagonisti della vitamina K. Aumentato rischio di emorragie e fenomeni trombotici nelle malattie tumorali. Se indicati, gli antagonisti della vitamina K richiedono un monitoraggio più frequente del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Associazioni che richiedono attenzione

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus). Eccessiva immunosoppressione con rischio di proliferazione linfocitaria.

Bloccanti neuromuscolari. Non può essere esclusa un’interazione tra irinotecano e bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecano ha un’azione anticolinesterasica, i farmaci con azione anticolinesterasica possono prolungare l’effetto bloccante neuromuscolare del succinilcolina e avere un effetto antagonista nei confronti del blocco neuromuscolare indotto da farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-FU/FA. L’associazione concomitante di 5-FU/FA nel regime terapeutico combinato non modifica la farmacocinetica dell’irinotecano.

Bevacizumab. I risultati di studi specifici sull’interazione tra farmaci non hanno evidenziato un’influenza significativa di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecano e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche dei due farmaci.

Cetuximab. Non sono disponibili informazioni sull’impatto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecano o su un effetto analogo dell’irinotecano su cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso il flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile)

Gli effetti indesiderati dell’irinotecano, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con profilo di effetti indesiderati simile.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Irinotecano-AAR deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Il farmaco deve essere somministrato esclusivamente sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento chemioterapico antitumorale.

Considerando la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, il medicinale deve essere utilizzato solo dopo una valutazione del rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali del trattamento nei seguenti casi:

per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale secondo l'indice OMS pari a 2;
in singoli casi rari, quando si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per il trattamento degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all'insorgere della diarrea ritardata). Tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso in regime ospedaliero.

Quando l’irinotecano viene utilizzato come terapia monoterapica, viene generalmente somministrato secondo uno schema posologico ogni 3 settimane. Tuttavia, uno schema posologico settimanale può essere utilizzato per i pazienti che potrebbero necessitare di un monitoraggio più rigoroso o che sono particolarmente a rischio di neutropenia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea ritardata, che si manifesta più di 24 ore dopo la somministrazione dell’irinotecano e in qualsiasi momento fino all’inizio del nuovo ciclo di trattamento. Nella monoterapia, la mediana di insorgenza del primo episodio di evacuazioni diarroiche è stata di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecano. I pazienti devono informare immediatamente il medico dell’insorgenza della diarrea e devono iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

I pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea includono coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia all’addome/pelvi, pazienti con leucocitosi basale, pazienti con stato generale ≥2 e le donne. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può essere potenzialmente letale, specialmente se accompagnata da neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni diarroiche, il paziente deve immediatamente iniziare un elevato apporto di liquidi contenenti elettroliti e deve ricevere un trattamento antidiarroico appropriato. Il trattamento antidiarroico deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato il medicinale.

Dopo l’ospedalizzazione, il paziente deve ricevere farmaci prescritti per poter iniziare immediatamente il trattamento della diarrea alla sua comparsa. Inoltre, i pazienti devono informare il proprio medico o il reparto in cui è stato somministrato l’irinotecano dell’insorgenza della diarrea.

Il trattamento antidiarroico raccomandato attualmente prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima somministrazione e 2 mg ogni 2 ore). Questo trattamento deve essere continuato per 12 ore dopo l’ultimo episodio di evacuazioni diarroiche, senza modificare lo schema terapeutico. La loperamide a queste dosi non deve mai essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nei casi in cui la diarrea sia accompagnata da neutropenia grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico, devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

diarrea accompagnata da febbre;
diarrea di grado grave (che richiede idratazione endovenosa);
diarrea che persiste per 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, nemmeno nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti con diarrea di grado grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico

Negli studi clinici, l’incidenza di neutropenia di grado III–IV secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto radioterapia all’addome/pelvi rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto tale trattamento. Anche i pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III–IV durante il primo ciclo di terapia rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con irinotecano si raccomanda un controllo settimanale dell’emocromo completo. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38 °C e numero di neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata immediatamente in regime ospedaliero con antibiotici endovenosi a spettro ampio.

Ai pazienti con complicanze ematiche di grado grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con diarrea di grado grave aumenta il rischio di infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. In tali pazienti è necessario eseguire un emocromo completo.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

I pazienti con metabolismo debole di UGT1A1, come i pazienti con sindrome di Gilbert (ad esempio, omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), hanno un rischio aumentato di sviluppare neutropenia grave e diarrea dopo il trattamento con irinotecano. Questo rischio aumenta con l’aumentare della dose di irinotecano.

Sebbene il valore esatto della dose iniziale non sia stabilito, si dovrebbe considerare l’opportunità di ridurre la dose iniziale di irinotecano nei pazienti con metabolismo debole di UGT1A1, specialmente in quelli che ricevono dosi > 180 mg/m² o in pazienti debilitati. È necessario considerare le raccomandazioni cliniche relative alla posologia per questo gruppo di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tollerabilità individuale del trattamento.

Il genotipaggio di UGT1A1 può essere utilizzato per identificare i pazienti a rischio aumentato di neutropenia grave e diarrea, tuttavia il beneficio clinico del genotipaggio prima del trattamento non è definito, poiché il polimorfismo di UGT1A1 non spiega tutta la tossicità osservata con la terapia con irinotecano (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni epatiche

Prima dell’inizio di ogni ciclo e a livello basale devono essere effettuati esami epatici.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al valore massimo normale (VMN) da 1,5 a 3 volte, si raccomanda un controllo settimanale dell’emocromo completo a causa della riduzione della clearance dell’irinotecano (vedere sezione «Proprietà farmacologiche») e del rischio aumentato di ematotossicità in questa popolazione. Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al VMN di oltre 3 volte, si rimanda alla sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito

Prima di ogni somministrazione del medicinale si raccomanda l’uso profilattico di agenti antiemetici. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l’uso di irinotecano. I pazienti con vomito accompagnato da diarrea ritardata devono essere ricoverati il più rapidamente possibile per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta

Se si manifesta una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce in combinazione con altri segni e sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato solfato di atropina (0,25 mg per via sottocutanea), se clinicamente non controindicato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l’infusione di irinotecano, sono associati all’attività anticolinesterasica della molecola iniziale di irinotecano e si ritiene che la loro frequenza aumenti con dosi più elevate di irinotecano.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con asma bronchiale. Ai pazienti con sindrome colinergica acuta di grado grave si raccomanda un trattamento profilattico con solfato di atropina prima della somministrazione delle successive dosi del medicinale.

Disturbi respiratori

Durante il trattamento con irinotecano sono stati riportati rari casi di malattia interstiziale polmonare, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. La malattia interstiziale polmonare può portare a esito fatale. Tra i fattori di rischio potenzialmente associati allo sviluppo di malattia interstiziale polmonare vi sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e fattori stimolanti la colonia. I pazienti con fattori di rischio devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecano.

Extravasazione

Sebbene l’irinotecano non appartenga ai farmaci vescicanti, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del medicinale dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, la dose del medicinale nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie intestinali croniche e/o ostruzione intestinale

L’irinotecano non deve essere somministrato ai pazienti fino alla risoluzione dell’ostruzione intestinale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale

È stato osservato un aumento dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzione renale dovuta al sindrome da lisi tumorale.

Terapia radiante

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia all’addome/pelvi appartengono a un gruppo a rischio aumentato di mielosoppressione dopo il trattamento con irinotecano. I medici devono usare cautela nel somministrare questo medicinale a pazienti che hanno ricevuto in precedenza una radioterapia estesa (ad esempio, radioterapia > 25 % del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecano). Questo gruppo di pazienti può richiedere un aggiustamento della dose del medicinale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi cardiaci

Dopo la somministrazione di irinotecano sono stati osservati casi di ischemia miocardica, prevalentemente in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e in pazienti che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia citotossica (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio noti richiedono un monitoraggio rigoroso. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre al tumore primario, l’uso di irinotecano è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Altro

La somministrazione concomitante di irinotecano con un forte inibitore (ad esempio, chetoconazolo) o induttore (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecano; pertanto, tale associazione deve essere evitata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi non comuni di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o alterazioni della circolazione sono stati osservati in pazienti con episodi di disidratazione legati a diarrea e/o vomito o a sepsi.

Contraccezione in donne in età fertile/uomini

A causa della potenziale genotossicità, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di irinotecano (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

A causa della potenziale genotossicità, si raccomanda agli uomini in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di irinotecano (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Periodo di allattamento

A causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con irinotecano (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere sezione «Composizione»). Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) senza una reale necessità clinica.

Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 2 anni non può ancora essere diagnosticata l’intolleranza al fruttosio. I medicinali (contenenti fruttosio) somministrati per via endovenosa possono avere effetti potenzialmente letali nei soggetti con IEF e non devono essere somministrati a questo gruppo di pazienti, salvo in caso di necessità clinica urgente e in assenza di alternative.

Prima della prescrizione di questo medicinale è necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata sui sintomi di IEF in ogni paziente.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «privo di sodio».

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Contraccezione

Gravidanza

I dati sull’uso di irinotecano in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che l’irinotecano ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione dell’irinotecano, non si deve somministrare irinotecano durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecano finché non sia stata esclusa la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner sta assumendo irinotecano.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati, ma suggeriscono che l’irinotecano e i suoi metaboliti siano escretti nel latte materno. Pertanto, a causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con irinotecano (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Effetti sulla funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’irinotecano sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti indesiderati dell’irinotecano sulla funzione riproduttiva della prole (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Prima dell’inizio del trattamento con irinotecano, deve essere considerata la possibilità di consigliare ai pazienti la conservazione delle cellule sessuali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o disturbi visivi che possono manifestarsi entro 24 ore dalla somministrazione di irinotecano e si raccomanda di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari se compaiono tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Come per altri medicinali somministrati per iniezione, la soluzione del medicinale Irinotecano-AAR deve essere preparata nel rispetto delle norme di asepsi.

Se nel flacone o dopo la ricostituzione si osserva qualsiasi precipitato, il medicinale deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento di agenti citotossici.

Rispettando i principi di asepsi, aspirare con una siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione concentrata del medicinale Irinotecano-AAR dal flacone ed iniettare la dose in un sacca o flacone da 250 ml contenente soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5%. Mescolare accuratamente la soluzione per infusione ruotando manualmente il contenitore.

Dosi raccomandate

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati)

La dose raccomandata del medicinale è di 350 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedi sezioni «Precauzioni di sicurezza» e «Proprietà particolari»).

Terapia combinata (per pazienti mai trattati in precedenza)

L’efficacia e la sicurezza del medicinale in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) sono valutate secondo lo schema riportato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Schema Irinotecano + 5-FU/AF ogni 2 settimane

La dose raccomandata del medicinale è di 180 mg/m² di superficie corporea, somministrata una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti, seguita da infusione di 5-FU e AF.

Per quanto riguarda il dosaggio e la modalità di somministrazione del cetuximab concomitante, si rimanda al foglio illustrativo di questo medicinale.

Solitamente si utilizza la stessa dose di irinotecano impiegata nei precedenti cicli di trattamento con schemi contenenti irinotecano. L’irinotecano deve essere somministrato non prima di 1 ora dal termine dell’infusione di cetuximab.

Per quanto riguarda il dosaggio e la modalità di somministrazione del bevacizumab, si rimanda al foglio illustrativo di questo medicinale.

Per quanto riguarda il dosaggio e la modalità di somministrazione della combinazione di capecitabina, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche» e le sezioni corrispondenti del foglio illustrativo della capecitabina.

Adattamento del dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato solo dopo un’adeguata risoluzione di tutti gli effetti indesiderati fino al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute) e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio della successiva somministrazione per infusione, la dose del medicinale e del 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più elevato di effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente. È necessario posticipare l’inizio del trattamento di 1–2 settimane fino alla risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

In caso di insorgenza degli effetti indesiderati elencati di seguito, la dose del medicinale e/o del 5-FU (se utilizzato) deve essere ridotta del 15–20%, se possibile:

ematotossicità (neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile (neutropenia di grado III-IV associata a febbre di grado II-IV), trombocitopenia e leucopenia (di grado IV));
tossicità non ematologica (di grado III-IV).

La modifica della dose di cetuximab in associazione con irinotecano deve essere effettuata seguendo le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni che ricevono questo medicinale in combinazione con capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno, in conformità con il foglio illustrativo della capecitabina.

Durata del trattamento

Il trattamento con il medicinale deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia: nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale del medicinale deve essere determinata in base al livello ematico di bilirubina (con aumento della bilirubina fino a 3 volte il valore massimo normale). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50%, il clearance di irinotecano è ridotto (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), con conseguente aumento del rischio di ematotossicità. Pertanto, in questa categoria di pazienti, i parametri ematici devono essere monitorati settimanalmente.

Nei pazienti con livello di bilirubina fino a 1,5 volte il valore massimo normale, la dose raccomandata del medicinale è di 350 mg/m² di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina da 1,5 a 3 volte il valore massimo normale, la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg/m² di superficie corporea.
Nei pazienti con livello di bilirubina superiore a 3 volte il valore massimo normale, il medicinale non deve essere utilizzato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari»).

Non sono disponibili dati sull’uso di irinotecano in combinazione con altri medicinali in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’uso di irinotecano in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, poiché studi clinici su questa categoria di pazienti non sono stati condotti (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà particolari»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti anziani. Tuttavia, la dose deve essere scelta con attenzione in questa popolazione, poiché in questi pazienti si verifica più frequentemente una riduzione delle funzioni biologiche. I pazienti di questa fascia d’età richiedono un monitoraggio più intensivo (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Bambini

Sicurezza ed efficacia di irinotecano nei bambini non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Precauzioni da adottare nella diluizione del medicinale prima della somministrazione

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Bambini.

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio potenzialmente fatale con dosi del medicinale circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Le reazioni avverse più rilevanti sono state neutropenia grave e diarrea grave.

Misure

Non esiste un antidoto specifico per irinotecano. Si deve iniziare un trattamento di supporto intensivo per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti accuratamente durante gli studi sul carcinoma colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal carcinoma colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell’irinotecano sono la diarrea ritardata (che insorge più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta l’effetto tossico dose-limitante. La neutropenia è di carattere reversibile e non cumulativo; con terapia monointervento o terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili è di 8 giorni.

È stato osservato molto frequentemente un sindrome colinergico acuto transitorio di grado grave.

I sintomi principali comprendono diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e ipersalivazione, che si manifestano durante l’infusione di irinotecano o entro le prime 24 ore successive. Tali sintomi si risolvono dopo la somministrazione di atropina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Monoterapia

Gli effetti indesiderati elencati di seguito, che potrebbero essere correlati o probabilmente correlati all’infusione di irinotecano, sono stati riportati in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecano (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell’appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Risultati di esami di laboratorio e strumentali

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (nella monoterapia)

Diaria grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di insorgenza delle feci liquide dopo l’infusione di irinotecano è stato di 5 giorni.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con farmaci antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 18% dei casi il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³.

Il completo recupero dei parametri avviene di solito entro 22 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% di tutti i cicli di trattamento.

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di trattamento); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di trattamento), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di trattamento) aveva un numero di piastrine ≤ 50000 cellule/mm³.

In quasi tutti i pazienti, il recupero dei parametri avviene entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta transitoria e acuta di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia.

Astenia di grado grave si è verificata in meno del 10% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l’uso di irinotecano non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante è stata osservata nel 12% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia.

Parametri di laboratorio: un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina si è verificato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all’irinotecano.

Non vi sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell’irinotecano o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con l’uso di cetuximab (ad esempio, eruzioni acneiformi nell’88% dei casi). Le informazioni sugli effetti indesiderati dell’associazione di irinotecano e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecano, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina:

Molto frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia. Frequente – tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico. Frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia febbrile. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado III e IV osservati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecano e bevacizumab, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina: frequente – effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico. Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L’insorgenza di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all’aggiunta di bevacizumab al regime di irinotecano/5-FU/leucovorina in bolo. Inoltre, con l’uso di questo regime terapeutico si è osservato un lieve aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III/IV della chemioterapia – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecano/5-FU/leucovorina in bolo. Altre informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull’uso di irinotecano in combinazione con 5-FU e leucovorina per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sugli effetti indesiderati ottenuti dagli studi clinici mostrano che gli effetti indesiderati di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute (NCI), probabilmente o possibilmente correlati al trattamento, si verificano molto frequentemente nei seguenti sistemi/organi secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, probabilmente o possibilmente correlati all’uso di irinotecano, riportati in 145 pazienti trattati con irinotecano alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/leucovorina ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecano (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell’appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Risultati di esami di laboratorio e strumentali

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Descrizione di effetti indesiderati specifici (nella terapia combinata)

Diaria grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all’uso di irinotecano e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell’82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili < 500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 67,3% dei casi il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il completo recupero dei parametri avviene di solito entro 7-8 giorni.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% di tutti i cicli di trattamento.

Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento); in 1 caso questa complicazione ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di trattamento. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta transitoria e acuta di grado grave si è verificata nell’1,4% dei pazienti trattati con terapia combinata.

Astenia di grado grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia combinata. Il rapporto causale tra questo fenomeno e l’uso di irinotecano non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia combinata.

Parametri di laboratorio: un aumento transitorio (gradi I e II) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento di grado III di questi parametri si è verificato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado IV di questa reazione avversa.

Sono stati riportati molto raramente casi di aumento dell’amilasi e/o della lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente correlata a diarrea e vomito.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con irinotecano secondo lo schema settimanale

Negli studi clinici con irinotecano sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati correlati all’uso del medicinale: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidosi gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni del tratto urinario, dolore toracico, aumento della gamma-glutamil transferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sorveglianza post-commercializzazione

La frequenza degli effetti indesiderati durante la sorveglianza post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso documentato con analisi batteriologica (Clostridium difficile), sepsi, infezione fungina*, infezione virale**.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia con formazione di anticorpi anti-piastrine.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecano, parestesia, contrazioni muscolari involontarie.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l’infusione), insufficienza cardiocircolatoria***.

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa***.

Patologie dell’apparato respiratorio, torace e mediastino: malattie interstiziali polmonari, manifestate da infiltrati polmonari, osservate raramente durante il trattamento con irinotecano (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)); dispnea (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale, ileo; sono stati riportati anche casi di ileo senza precedente colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in singoli casi la colite è stata complicata da ulcere, emorragia, ileo o infezione; tifo, colite ischemica, colite ulcerosa, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: reazioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi.

Risultati di esami di laboratorio e strumentali: aumento dell’amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente correlata a diarrea e vomito; sono stati riportati molto raramente casi di aumento dei livelli sierici di transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Patologie renali e delle vie urinarie: alterazioni della funzionalità renale e insufficienza renale acuta si sono verificate generalmente in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatesi a seguito di tossicità gastrointestinale grave***, insufficienza renale***.

* Ad esempio, pneumocistosi polmonare, aspergillosi broncopolmonare, candidosi sistemica.

** Herpes zoster, influenza, riattivazione dell’epatite B, colite da citomegalovirus.

*** Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito o sepsi.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Medicinale diluito (soluzione per infusione)

La soluzione del medicinale preparata in modo asettico è chimicamente e fisicamente stabile nei fluidi per infusione (soluzione fisiologica 0,9% e soluzione glucosata al 5%) per 72 ore a 2–8 °C, per 40 giorni se conservata in contenitori in LDPE (polietilene a bassa densità) o PVC (cloruro di polivinile) a 2–8 °C o a 25 °C al riparo dalla luce. La stabilità chimica e fisica alla luce è stata dimostrata nelle stesse condizioni per 4 giorni.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione ricade sull’utilizzatore, generalmente la soluzione deve essere conservata per non più di 12 ore a temperatura ambiente o 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Sconosciuta.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione.

2 ml (40 mg) o 5 ml (100 mg) in flacone; 1 o 10 flaconi con foglio illustrativo in scatola di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. VENUS REMEDIES LIMITED / VENUS REMEDIES LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titolo della richiesta.

AAR PHARMA FZ-LLC / AAR PHARMA FZ-LLC.

Indirizzo del titolare della richiesta.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.