Иринотекан-aar: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИРИНОТЕКАН-ААР (IRINOTECAN-AAR)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор, свободный от видимых посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТХ L01C E02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевое лекарственное средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликационную вилку ДНК и вызывают цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла.

In vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином мультирезистентного белка и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

Кроме того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх‑1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентного белка (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р388).

Помимо противоопухолевой активности лекарственного средства, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы

В комбинации с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование III фазы проводилось с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение по поводу этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого лекарственного средства «1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела (1 раз каждые 2 недели) проводили инфузии ФК (200 мг/м² площади поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м² площади поверхности тела внутривенно болюсно, затем дополнительно 600 мг/м² площади поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м² площади поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м² площади поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м² площади поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

Таблица 1

	Комбинированные режимы (n = 198)		«1 раз в неделю» (n = 50)		«1 раз в 2 недели» (n = 148)
	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК

Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Значение р	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Медиана до прогрессирования (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значение р	p < 0,001		НЗ		p = 0,001
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значение р	НЗ		p = 0,043		НЗ
Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Значение р	p < 0,001		НЗ		p = 0,003
Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значение р	p = 0,0014		НЗ		p < 0,001
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значение р	p = 0,028		НЗ		p = 0,041

5-ФУ – 5-фторурацил;

ФК – фолиевая кислота;

НЗ – незначимый;

* – согласно анализу, проведённому в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжёлой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % – у пациентов, получавших только 5‑ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжёлой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % – у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

В комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проводили в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной у всех заранее определённых подгрупп пациентов, включая группы, отобранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству поражённых органов и продолжительности метастатического процесса.

Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2.

Таблица 2

	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин
	Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал (ДИ)	14,29–16,99	18,46–24,18
Отношение рисков		0,660
Значение р		0,00004
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	6,2	10,6
Отношение рисков		0,54
Значение р		< 0,0001
Общая частота ответа
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2–39,6	39,9–49,8
Значение р		0,0036
Длительность ответа
Медиана (месяцы)	7,1	10,4
25–75 перцентиль (месяцы)	4,7–11,8	6,7–15,0

а – 5 мг/кг каждые 2 недели;

б – по сравнению с контрольной группой.

При режиме комбинированной терапии с цетуксимабом

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с добавлением или без добавления инфузионного 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризующимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Переменные/ статистические данные	Общее количество пациентов			Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + FOLFIRI (n = 599)		FOLFIRI (n = 559)	Цетуксимаб + FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)		38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значение р	0,0038			0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95 % ДИ)		0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значение р		0,0479		0,0167

ДИ = доверительный интервал;

FOLFIRI = иринотекан плюс 5-ФУ/ФК, инфузионный способ введения.

В комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 площади тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (иринотекан 350 мг/м2 площади тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 площади тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. При лечении первой линии медиана выживаемости без прогрессирования у группы пациентов, начавших лечение, составила 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при лечении капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) при XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования II фазы (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 площади тела (в течение каждых двух недель из трёх) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 площади тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалоплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалоплатин (130 мг/м2 площади тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев у группы пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование было документально подтверждено прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

	III Фаза
	Иринотекан по сравнению с поддерживающей терапией			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
	Иринотекан, n = 183	Поддерживающая терапия, n = 90	Значение р	Иринотекан, n = 127	5-ФУ, n = 129	Значение р
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НЗ	НЗ		33,5*	26,7	p = 0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

НЗ – не применено;

* – статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30 %, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель.

Также были проведены неконтролируемые исследования II фазы с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м² площади тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживания — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² площади тела, был сопоставим с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода диареи составила 11 дней.

В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациенты, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице 5.

Таблица 5

Исследования

Частота объективного ответа2

Частота контроля заболевания1

Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы

Продолжительность общей выживаемости, месяцы

n (%)

95 % ДИ

n (%)

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 – частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

2 – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика.

Всасывание

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м² поверхности тела среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляло 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л/м² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 65 % для иринотекана и приблизительно 95 % для SN-38.

Метаболизм

Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22 % — с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12 % дозы:

гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5 % дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид далее подвергается гидролизу в желудочно-кишечном тракте;
окисление с участием цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминофенилпропионовой кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию лекарственного средства в плазме крови, далее — в порядке убывания: производное аминофенилпропионовой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Выведение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, иринотекан проявлял двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составлял 15 л/ч/м². Средний период полувыведения из плазмы крови первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы — 2,5 часа, а конечный период полувыведения — 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним периодом полувыведения 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы (ВГН) в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введение 200 мг/м² поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции лекарственного средства в плазме крови, как и при введении 350 мг/м² поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетически/фармакодинамическая взаимосвязь

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Значимая взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами площади AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Наиболее хорошо охарактеризованными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связаны со сниженной активностью этого фермента.

Пациенты с недостаточным метаболизмом UGT1A1 (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6) имеют повышенный риск развития тяжелых побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после введения иринотекана вследствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких мета-анализов, риск выше для пациентов, получающих дозы иринотекана > 180 мг/м² (см. раздел «Особенности применения»).

Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование по UGT1A1. Гомозиготы по UGT1A1*28 встречаются с частотой 8–20 % в европейской, африканской, ближневосточной и латиноамериканской популяциях. В этих популяциях практически отсутствует вариант *6. В восточноазиатской популяции частота *28/*28 составляет приблизительно 1–4 %, 3–8 % для *6/*28 и 2–6 % для *6/*6. В центрально- и южноазиатской популяциях частота *28/*28 составляет приблизительно 17 %, 4 % для *6/*28 и 0,2 % для *6/*6.

Доклинические данные по безопасности

Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность in vitro в клетках CHO в тесте на хромосомные аберрации, а также in vivo у мышей в тесте на микроядра.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены любого мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м² (что составляет менее половины рекомендованной дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено о опухолях, связанных с лечением.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были выявлены в гематопоэтической и лимфатической системах. У собак наблюдали задержку диареи, связанную с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Также наблюдалась алопеция.

Тяжесть этих эффектов была дозозависимой и обратимой.

Репродукция

Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, родившихся от крыс, которым вводили иринотекан, выявлено снижение рождаемости. Это не было замечено у морфологически нормальных крысят. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось снижение массы плаценты, а у их потомства — снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
в виде монотерапии у пациентов, у которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с «диким» типом гена KRAS, характеризующимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали химиотерапию или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан как лечение первой линии у пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) показан как лечение первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости (см. раздел «Особенности применения»);
повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим вспомогательным компонентам препарата;
период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
тяжелая недостаточность костного мозга;
показатель общего состояния пациента >2 (по классификации ВОЗ);
одновременное применение зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении в сочетании с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином дополнительные противопоказания приведены в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и при применении других антинеопластических средств, необходимо соблюдать осторожность при разведении и использовании препарата Иринотекан-ААР. Следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно промыть их водой.

Утилизация

Все материалы, использованные для разведения и введения препарата, следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение концентрации активного метаболита иринотекана — SN-38 — в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38 — активного метаболита иринотекана — в плазме крови на 42 %. Поэтому одновременное применение зверобоя с иринотеканом не рекомендуется.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки)

Риск развития генерализованной реакции на вакцину с возможным летальным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии. Возможное применение инактивированных вакцин, однако иммунный ответ на них может быть снижен.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фениотин, апалутамид)

Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов — индукторов CYP3A4 — снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов проявлялось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно при применении с фениотином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фениотина цитостатическими препаратами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению AUC SN-38 на 109 % по сравнению с применением иринотекана в виде монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38 — активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать этот факт, если невозможно избежать такого сочетания.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K. Повышенный риск кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При необходимости применения антагонистов витамина K требуется повышенная частота мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Одновременное применение, требующее внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Избыточная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нервно-мышечные блокаторы. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут удлинять нейромышечное блокирующее действие суксаметония и оказывать антагонистическое влияние на нейромышечную блокаду, вызванную недеполяризующими препаратами.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного увеличения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила)

Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных реакций.

Особенности применения.

Препарат Иринотекан-ААР следует применять исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, лекарственное средство необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения в таких случаях:

для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;
в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении иринотекана как средства монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает более чем через 24 часа после применения иринотекана и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких испражнений составляла 5 дней с момента введения инфузии иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о развитии диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи входят пациенты, ранее получавшие лучевую терапию органов брюшной полости/таза, пациенты с исходным гиперлейкоцитозом, пациенты с индексом общего состояния здоровья ≥2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких испражнений пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Противодиарейное лечение необходимо проводить в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство.

После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или в отделение, где пациенту вводили иринотекан.

Рекомендуемое в настоящее время противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг каждые 2 часа). Такое лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких испражнений, схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае нельзя применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации);
диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с тяжелой диареей рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели общего анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой диареей повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить общий анализ крови.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана.

Хотя точное значение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно пациентов, которым вводят дозы > 180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Необходимо учитывать клинические рекомендации по дозированию для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределенной, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения со стороны печени

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше ВНГ в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакологические свойства») и повышенным риском гематотоксичности в указанной популяции. Пациентам с уровнем билирубина выше ВНГ более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед каждым введением лекарственного средства рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

Если появляется острый холинергический синдром (определенный как ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить сульфат атропина (0,25 мг подкожно), если клинически не противопоказано (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана, и предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с тяжелым острым холинергическим синдромом перед применением следующих доз лекарственного средства рекомендуется проводить профилактическое лечение сульфатом атропина.

Расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициального заболевания легких, проявляющегося в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска должны тщательно контролировать наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания лекарственного средства за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с более высокой частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, дозу лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны со осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов

У пациентов, имевших множественные факторы риска дополнительно к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другое

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенилтоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать его (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или нарушения кровообращения зафиксированы у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой или сепсисом.

Контрацепция у женщин с репродуктивным потенциалом/мужчин

В связи с потенциальной генотоксичностью следует рекомендовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

В связи с потенциальной генотоксичностью следует рекомендовать пациентам мужского пола, имеющим репродуктивный потенциал, применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Период лактации

В связи с возможностью возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения иринотеканом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Этот лекарственный препарат содержит сорбит (см. раздел «Состав»). Сорбит является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ) нельзя назначать этот лекарственный препарат без острой необходимости.

Младенцам и детям младшего возраста (до 2 лет) еще не может быть поставлен диагноз непереносимости фруктозы. Лекарства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у лиц с СНФ и не должны назначаться этой группе пациентов, за исключением случаев, когда существует острая клиническая необходимость и отсутствуют альтернативы.

Перед назначением этого лекарственного препарата необходимо собрать подробный анамнез о симптомах СНФ у каждого пациента.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть является практически «свободным от натрия».

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция

Период беременности

Данные о применении иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста не следует начинать лечение иринотеканом, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если один из партнеров применяет иринотекан.

Период лактации

Наличные данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Следовательно, в связи с возможностью возникновения побочных реакций у младенцев, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует приостановить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).

Перед началом приема иринотекана необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по вопросам сохранения половых клеток.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности возникновения головокружения или расстройств зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать отказаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Как и другие препараты для введения путем инъекций, раствор препарата Иринотекан-ААР следует готовить с соблюдением требований асептики.

Если в флаконе или после растворения наблюдается какой-либо преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-ААР из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор для инфузий.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м² поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) оцениваются по соответствующей схеме (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Схема Иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 180 мг/м² поверхности тела, вводимых 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, с последующим введением путем инфузии 5-ФУ и ФК.

По вопросам дозировки и способа применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и в предыдущих курсах лечения с использованием схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

По вопросам дозировки и способа применения бевацизумаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

По вопросам дозировки и способа применения комбинации капецитабина см. раздел «Фармакологические свойства» и соответствующие разделы инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу лекарственного средства и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Необходимо отложить начало лечения на 1–2 недели до исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу лекарственного средства и/или 5-ФУ (при применении) следует уменьшить на 15–20 %, если это возможно:

гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
негематологическая токсичность (III–IV степени).

Изменение дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо проводить в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении данного лекарственного средства в комбинации с капецитабином рекомендуется снизить дозу капецитабина до 800 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу лекарственного средства необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбированным временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакологические свойства»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови.

Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 350 мг/м² поверхности тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 200 мг/м² поверхности тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза препарат применять не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению лекарственного средства у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Вместе с тем пациентам данной группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты данной возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до настоящего времени не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Профилактические меры, которые следует принять при разведении лекарственного средства перед применением

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Способ применения и дозы».

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Передозировка.

Симптомы

Имеются сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Меры

Известного антидота к иринотекану не существует. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения любых инфекционных осложнений.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О нижеперечисленных побочных реакциях, которые, возможно или вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших препарат в виде монотерапии.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших препарат в виде монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении была зафиксирована у 12 % пациентов, получавших препарат в виде монотерапии.

Лабораторные показатели, незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформные высыпания в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают:

Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто – побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, зафиксированные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто – побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении лекарственных средств по этой схеме лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака (NCI), которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) зафиксирована у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не зафиксировано.

Острый холинергический синдром, транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели, транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о таких дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус; также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобилиарные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: кожные реакции.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Разведенный лекарственный препарат (раствор для инфузий)

Асептически приготовленный раствор лекарственного средства является химически и физически стабильным с инфузионными растворами (0,9 % раствор натрия хлорида и 5 % раствор глюкозы) в течение 72 часов при 2–8 °C, в течение 40 дней при хранении в контейнерах из LDPE (полиэтилен низкой плотности) или PVC (поливинилхлорид) при температуре 2–8 °C или при 25 °C в защищенном от света месте. При воздействии света химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в тех же условиях в течение 4 дней.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не более 12 часов при комнатной температуре или 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не выполняется в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Неизвестно.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 2 мл (40 мг) или 5 мл (100 мг) в флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД / VENUS REMEDIES LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джхармаджри, EPIP Фаза-I (Extn), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявитель.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.

Местонахождение заявителя.

Помещение 702, 7-й этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.