Humira®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Humira® (Humira®)

Skład:

substancja czynna: adalimumab;

1 jednorazowy strzykawka wstępnie wypełniona zawiera 20 mg adalimumabu w 0,2 ml roztworu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.***

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny roztwór wodny, od przezroczystego do lekko mętnego, praktycznie wolny od zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa. Adalimumab.

Kod ATC L04AB04.

Właściwości farmakologiczne.

Humira® (adalimumab) to rekombinowany immunoglobulina (IgG1) człowieka, przeciwciało monoklonalne zawierające wyłącznie ludzkie sekwencje peptydowe. Humira® została opracowana przy użyciu technologii fagowego prezentowania, co umożliwiło uzyskanie charakterystycznych wyłącznie dla człowieka zmiennych regionów ciężkich i lekkich łańcuchów, które wykazują swoistą specyficzność wobec czynnika martwicy nowotworów (TNF), a także ludzkiego ciężkiego łańcucha IgG1 oraz sekwencji lekkiego łańcucha typu kappa. Humira® wiąże się z wysokim powinowactwem i swoistością z rozpuszczalnym TNF-alfa, ale nie z limfotoksyną (TNF-beta). Humira® jest produkowana poprzez uzyskanie rekombinowanego DNA w systemie komórkowym ssaków. Składa się z 1300 aminokwasów, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 148 kilodaltonów.

Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego działanie biologiczne, blokując interakcję z komórkowymi receptorami p55 i p75 TNF. TNF to naturalny cytokina biorący udział w normalnych reakcjach zapalnych i odpornościowych organizmu. Podwyższone stężenia TNF stwierdza się w płynie synowialnym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (JZS), zapaleniem stawów psoriacyjnym (ZSP) oraz zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK). TNF odgrywa ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu tkanek stawowych, które są charakterystyczne dla tych chorób. Podwyższone stężenia TNF występują również w plakach psoriasowych. Stosowanie leku Humira® pacjentom z łuszczycą plakową może zmniejszyć zgrubienie nabłonka oraz infiltrację przez komórki zapalne. Związek pomiędzy tymi efektami farmakodynamicznymi a mechanizmem(-ami), przez który Humira® wykazuje swoją skuteczność kliniczną, jest nieznany.

Adalimumab modyfikuje również biologiczne reakcje odpowiedzi indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany poziomów cząsteczek adhezyjnych odpowiedzialnych za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 przy IC50 1 – 2 × 10-10 M).

Farmakodynamika.

U pacjentów z RZS lek Humira® powodował szybkie zmniejszenie się, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, wskaźników ostrej fazy zapalenia (białka C-reaktywnego (CRP), cytokin surowicy krwi (IL-6) oraz szybkości osiadania erytrocytów). Obniżenie poziomu CRP obserwowano również u pacjentów z JZS, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego oraz zespole potnicy ropnej, równolegle do istotnego zmniejszenia ekspresji TNF-alfa i markerów zapalenia, takich jak antygen leukocytarny (HLA-DR) i mieloperoksydaza (MPO), w jelitach grubych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Obserwowano również obniżenie poziomów metaloproteazy macierzy (MMP-1 i MMP-3) w surowicy krwi, które są odpowiedzialne za przebudowę tkanek leżącą u podstawy niszczenia chrząstki. U chorych na RZS, ZSP i ZZSK często występuje łagodna do umiarkowanej anemia oraz limfopenia, a także podwyższenie liczby neutrofili i płytek krwi. Przy stosowaniu leku Humira® zwykle obserwuje się poprawę tych objawów hematologicznych przewlekłego zapalenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład

Po jednorazowym podaniu podskórnie 40 mg leku Humira® wchłanianie i rozkład adalimumabu były powolne, średnie stężenie maksymalne w surowicy osiągane było około 5 dni po podaniu. Średnia absolutna biodostępność adalimumabu, obliczona w trzech badaniach, po jednorazowym podaniu dawki 40 mg podskórnie wynosiła 64%.

Po jednorazowym podaniu dożylnej dawki w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg (około 40 mg) klirens wynosił 11–15 ml/godz., objętość rozkładu (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania eliminacji wynosił około 2 tygodnie. Stężenia adalimumabu w płynie stawowym u pacjentów z RZS wynosiły 31–96% poziomu w surowicy krwi.

Po podawaniu podskórnym leku Humira® w dawce 40 mg raz na 2 tygodnie u pacjentów z RZS stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły od 5 μg/ml (bez współistniejącego stosowania metotreksatu) do 8–9 μg/ml (z metotreksatem). Stężenia adalimumabu w surowicy krwi w stanie stacjonarnym wzrastały niemal proporcjonalnie do podanych podskórnie dawek 20, 40 i 80 mg raz na 2 tygodnie lub co tydzień.

Po podawaniu podskórnym leku Humira® w dawce 24 mg/m² (maksymalnie 40 mg) raz na 2 tygodnie u pacjentów z poliarticularnym JZS w wieku od 4 do 17 lat stężenia w stanie stacjonarnym (pomiar od 20. do 48. tygodnia) wynosiły 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV – współczynnik zmienności) bez współistniejącego stosowania metotreksatu oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) z metotreksatem.

U dzieci z poliarticularnym JZS w wieku 2–4 lat oraz u dzieci od 4. roku życia o masie ciała poniżej 15 kg po podawaniu leku Humira® w dawce 24 mg/m² z metotreksatem średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 7,9 ± 5,6 μg/ml (101% CV).

Po podawaniu podskórnym leku Humira® w dawce 24 mg/m² (maksymalnie 40 mg) raz na 2 tygodnie u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z entezją stężenia w stanie stacjonarnym (pomiar w 24. tygodniu) wynosiły 8,8 ± 6,6 μg/ml bez współistniejącego stosowania metotreksatu oraz 11,8 ± 4,3 μg/ml z metotreksatem.

U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml podczas monoterapii adalimumabem w dawce 40 mg raz na 2 tygodnie.

Po podawaniu podskórnym leku Humira® w dawce 0,8 mg/kg (maksymalnie 40 mg) raz na 2 tygodnie u dzieci z przewlekłą łuszczycą plakową stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły około 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

U pacjentów z zespołem potnicy ropnej po podaniu leku Humira® w dawce 160 mg w tygodniu 0 i następnie 80 mg w tygodniu 2 stężenie w surowicy krwi wynosiło około 7–8 μg/ml w tygodniu 2 i 4. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym od tygodnia 12 do 36 wynosiło około 8–10 μg/ml podczas podawania leku Humira® w dawce 40 mg co tydzień.

Wpływ adalimumabu na nastolatków z zespołem potnicy ropnej określono za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji opartych na farmakokinetyce w innych wskazaniach u dzieci (łuszczycy plakowa, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JZS), choroba Leśniowskiego-Crohna (HLA) oraz zapalenie stawów z entezją).

Zalecany schemat dawkowania dla nastolatków z zespołem potnicy ropnej to 40 mg raz na 2 tygodnie. Ponieważ wpływ adalimumabu może zależeć od masy ciała, nastolatkom o wysokiej masie ciała i niewystarczającej odpowiedzi na leczenie można stosować zalecaną dawkę dla dorosłych – 40 mg raz w tygodniu.

U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu leku Humira® w dawce 80 mg w tygodniu 0 i następnie 40 mg w tygodniu 2 stężenie w surowicy krwi wynosiło około 5,5 μg/ml w okresie indukcji leczenia. Po podaniu leku Humira® w dawce 160 mg w tygodniu 0 i następnie 80 mg w tygodniu 2 stężenie w surowicy krwi wynosiło około 12 μg/ml w okresie indukcji leczenia. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml podczas podawania leku Humira® w dawce utrzymawczej 40 mg raz na 2 tygodnie.

U dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna o umiarkowanym i wysokim stopniu aktywności w badaniu otwartym początkowa dawka leku Humira® wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała. W tygodniu 4 pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 do grup otrzymujących, w zależności od masy ciała, dawkę standardową (40/20 mg raz na 2 tygodnie) lub dawkę niższą (20/10 mg raz na 2 tygodnie) w leczeniu utrzymawczym. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 15,7 ± 6,6 μg/ml w tygodniu 4 u pacjentów o masie ciała 40 kg lub więcej (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg (80/40 mg).

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego po podaniu leku Humira® w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0 i następnie 80 mg w tygodniu 2 stężenie w surowicy krwi wynosiło około 12 μg/ml w okresie indukcji leczenia. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 8 μg/ml podczas podawania leku Humira® w dawce utrzymawczej 40 mg raz na 2 tygodnie.

U pacjentów z zapaleniem tworki po podaniu leku Humira® w dawce początkowej 80 mg w tygodniu 0 i następnie 40 mg raz na 2 tygodnie, począwszy od tygodnia 1, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 8–10 μg/ml.

Wpływ adalimumabu na stan dzieci z zapaleniem tworki określono za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji opartych na farmakokinetyce w innych wskazaniach u dzieci (łuszczycy plakowa, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JZS), choroba Leśniowskiego-Crohna (HLA) oraz zapalenie stawów z entezją).

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dawki początkowej adalimumabu na stan dzieci poniżej 6 roku życia. Przewiduje się, że w przypadku braku metotreksatu dawka początkowa może nasilić działanie systemowe adalimumabu.

Eliminacja

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych ponad 1300 pacjentów z RZS wykazała tendencję do wzrostu pozornego klirensu adalimumabu wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów. Po uwzględnieniu korekt związanych z różnicą masy ciała stwierdzono, że płeć i wiek pacjenta mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. Poziomy wolnego adalimumabu (niezwiązanego z przeciwciałami anty-adalimumab (AAA)) w surowicy krwi były niższe u pacjentów, u których wykryto AAA. Nie badano stosowania leku Humira® u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Humira® dzieciom w innych wskazaniach niż te wymienione w sekcji „Wskazania” nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dziedzicki zapalny stawów (JZS)

Polialgiczny dziedzicki zapalny stawów (idiopatyczny)

Humira® w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazana w leczeniu aktywnego polialgicznego idiopatycznego zapalnego stawów u dzieci od 2. roku życia, u których nie uzyskano odpowiedniej reakcji na leczenie jednym lub kilkoma lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

Lek Humira® może być stosowany jako monoterapia w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy kontynuowanie leczenia metotreksatem jest niepożądane. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Humira® u pacjentów poniżej 2. roku życia.

Zapalenie stawów związane z entezopatią

Humira® jest wskazana w leczeniu aktywnego zapalenia stawów związanego z entezopatią u dzieci od 6. roku życia, u których nie uzyskano odpowiedzi na tradycyjne leczenie lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania medyczne do takich metod leczenia.

Choroba Crohna (CH) u dzieci

Humira® jest wskazana w leczeniu choroby Crohna o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dzieci od 6. roku życia, u których nie uzyskano odpowiedzi na tradycyjne leczenie, w tym pierwotną terapię żywieniową, leczenie kortykosteroidami i/lub immunomodylatorami, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania medyczne do takich metod leczenia.

Łuszczycowy grzybica (PG) u dzieci

Humira® jest wskazana w leczeniu przewlekłej łuszczycy plakowej o ciężkim przebiegu u dzieci od 4. roku życia, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej lub występują przeciwwskazania/nietolerancja terapii miejscowej lub fototerapii.

Uveit u dzieci

Humira® jest wskazana w leczeniu przewlekłego niezakaźnego uveitu przedniego u dzieci od 2. roku życia, u których nie uzyskano odpowiedzi na tradycyjne leczenie, występuje nietolerancja wobec takiego leczenia lub gdy tradycyjne leczenie jest przeciwwskazane.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na adalimumab lub którykolwiek inny składnik leku.
• Aktywne gruźlica lub inne ciężkie infekcje, takie jak sepsa i infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

• Lek Humira® badano u pacjentów z RA, JZS i PsA, którzy przyjmowali lek jako monoterapię oraz równocześnie z metotreksatem. Poziom wytworzenia przeciwciał był niższy przy jednoczesnym stosowaniu leku Humira® z metotreksatem w porównaniu do monoterapii. Podawanie leku Humira® bez metotreksatu prowadziło do zwiększenia poziomu wytworzenia przeciwciał, zwiększenia klirensu oraz obniżenia skuteczności adalimumabu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Humira® z anakinrą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Jednoczesne stosowanie z biologicznymi DMARDs lub antagonistami TNF”).
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Humira® z abataceptem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Jednoczesne stosowanie z biologicznymi DMARDs lub antagonistami TNF”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Możliwość śledzenia

W celu poprawy kontroli stosowania leków biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Infekcje

Pacjenci przyjmujący antagoniści TNF są bardziej podatni na poważne infekcje. Zaburzenia funkcji płuc mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem infekcji, w tym gruźlicy, przed, podczas i po leczeniu lekiem Humira®. Ponieważ eliminacja adalimumabu może trwać do czterech miesięcy, monitorowanie należy kontynuować przez ten okres.

Nie należy stosować leku Humira® pacjentom z aktywnym procesem zakaźnym, w tym z infekcjami przewlekłymi lub lokalizowanymi, dopóki infekcja nie zostanie skontrolowana. U pacjentów, którzy mieli kontakt z osobą zakażoną gruźlicą lub powrócili z krajów o wysokim poziomie zachorowań na gruźlicę lub z obszarów endemicznych dla mikoz, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomikoza lub blastomikoza, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania leku Humira® (patrz niżej „Inne infekcje oportunistyczne”).

Należy przeprowadzić pełne badanie i dokładnie obserwować stan pacjentów, u których podczas leczenia lekiem Humira® rozwinęła się nowa infekcja. Leczenie należy przerwać w przypadku rozwoju ciężkiej infekcji lub sepsy i zastosować odpowiednie leki przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, dopóki infekcja nie zostanie skontrolowana. Lekarze powinni zachować ostrożność przy rozważaniu możliwości przepisania leku Humira® pacjentom z nawracającymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi (w tym z jednoczesnym stosowaniem leków immunosupresyjnych), które mogą powodować skłonność pacjentów do infekcji.

Ciężkie infekcje

Zgłaszano poważne infekcje, w tym sepsę, spowodowane przez infekcje bakteryjne, mikobakterialne, inwazyjne grzybicze, pasożytnicze, wirusowe lub inne infekcje oportunistyczne, takie jak listerioza, legionella i pneumocystoza, u pacjentów przyjmujących lek Humira®.

Inne poważne infekcje stwierdzone podczas badań klinicznych obejmowały zapalenie płuc, zapalenie nerek, zapalenie stawów septycznych i septiczemię. Zgłaszano hospitalizacje lub skutki śmiertelne związane z infekcjami.

Gruźlica

Zgłaszano przypadki reaktywacji oraz rozwoju nowej infekcji gruźlicy, w tym postać płucną i pozapłucną (czyli gruźlicę uogólnioną), u pacjentów przyjmujących leczenie lekiem Humira®.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Humira® należy dokładnie przebadać pacjentów pod kątem aktywnej i nieaktywnej (ukrytej) gruźlicy. Badanie powinno obejmować szczegółową ocenę wywiadu pacjenta dotyczącego gruźlicy lub kontaktu z osobami zakażonymi aktywną gruźlicą oraz wcześniejszego i/lub współistniejącego leczenia immunosupresyjnego. Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem terapii należy wykonać test tuberkulinowy (próba Mantoux) i zdjęcie RTG klatki piersiowej (można stosować lokalne zalecenia). Zaleca się, aby wykonanie i wyniki tych testów zostały zapisane w karcie informacyjnej pacjenta. Lekarze przepisujący leki powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnego testu tuberkulinowego, szczególnie u ciężko chorych pacjentów lub u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Terapii lekiem Humira® nie należy prowadzić, jeśli rozpoznano aktywną gruźlicę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

We wszystkich poniżej opisanych sytuacjach należy bardzo dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii.

W przypadku podejrzenia ukrytej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy.

W przypadku rozpoznania ukrytej gruźlicy przed rozpoczęciem terapii lekiem Humira® należy przeprowadzić specyficzne profilaktyczne leczenie przeciwwrzutowe zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Należy rozważyć konieczność zastosowania leczenia przeciwwrzutowego przed rozpoczęciem terapii lekiem Humira® u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju infekcji gruźlicy, u których uzyskano negatywny wynik testu na ukrytą gruźlicę, oraz u pacjentów z wywiadem ukrytej lub aktywnej gruźlicy, u których nie można potwierdzić odpowiedniego leczenia.

Mimo profilaktycznego leczenia przeciwwrzutowego, przypadki reaktywacji gruźlicy wystąpiły u pacjentów przyjmujących lek Humira®. Podczas leczenia lekiem Humira® u niektórych pacjentów, którzy wcześniej przebyli skuteczne leczenie aktywnej gruźlicy, obserwowano ponowny rozwój gruźlicy.

Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów przypominających objawy gruźlicy (np. trwały kaszel, spadek masy ciała, subfebrilia, osłabienie) podczas lub po leczeniu lekiem Humira®.

Inne infekcje oportunistyczne

Podczas terapii lekiem Humira® zgłaszano rozwój infekcji oportunistycznych, w tym inwazyjnych infekcji grzybiczych. Czasami takie infekcje nie były odpowiednio wcześnie diagnozowane u pacjentów przyjmujących antagoniści TNF, co prowadziło do późnego rozpoczęcia odpowiedniego leczenia i czasem kończyło się śmiercią.

Pacjenci przyjmujący blokery TNF są bardziej narażeni na rozwój ciężkich infekcji grzybiczych, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomikoza, blastomikoza, aspergiloza, kandydoza itp. Terapię lekiem Humira® należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi gorączka, niedyspozycja, spadek masy ciała, zwiększone pocenie się, kaszel, duszność i/lub infiltraty w płucach lub inne objawy ciężkiego schorzenia układowego (z wstrząsem lub bez), i należy podejrzewać inwazyjną infekcję grzybiczą. Decyzję o zastosowaniu empirycznego leczenia przeciwgrzybiczego takim chorym należy podejmować po konsultacji z ekspertem w dziedzinie diagnostyki i leczenia inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B

Zdarzyły się przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów przyjmujących blokery TNF i będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby B (WZW B), tj. u których wykryto antygen powierzchniowy wirusa. Niektóre przypadki miały skutek śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Humira® pacjenci powinni zostać przetestowani pod kątem obecności infekcji WZW B. Pacjentom z pozytywnym wynikiem testu na infekcję WZW B zaleca się konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby B.

Nosiociele WZW B, którzy wymagają terapii lekiem Humira®, powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów i objawów aktywnej infekcji WZW B podczas terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu. Nie ma wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów będących nosicielami WZW B lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji WZW B. Pacjentom, u których rozwija się reaktywacja WZW B, należy przerwać przyjmowanie leku Humira® i rozpocząć skuteczne leczenie przeciwwirusowe z odpowiednim leczeniem wspomagającym.

Zaburzenia neurologiczne

Podczas stosowania blokerów TNF, w tym leku Humira®, zgłaszano pojedyncze przypadki pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i/lub cech radiograficznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego oraz chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillaina-Barré. Lekarze przepisujący lek powinni ostrożnie rozważać możliwość stosowania leku Humira® u pacjentów z wcześniejszym lub niedawnym wystąpieniem zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego; należy przerwać terapię lekiem Humira® w przypadku wystąpienia tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między uweitą pośrednim a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Badanie neurologiczne należy przeprowadzić pacjentom z nieinfekcyjną uweitą pośrednią przed rozpoczęciem terapii lekiem Humira® oraz regularnie podczas terapii, aby ocenić rozwój wcześniejszych lub niedawno wystąpiłych zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego.

Reakcje alergiczne

Podczas badań klinicznych poważne reakcje alergiczne związane z lekiem Humira® występowały rzadko. Niepoważne reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem leku Humira® podczas badań klinicznych występowały rzadko.

Zgłaszano poważne reakcje alergiczne, w tym anafilaksję, po podaniu leku Humira®. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać stosowanie leku Humira® i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Immunosupresja

Podczas badań klinicznych leku Humira® u 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie obserwowano przypadków zahamowania nadwrażliwości typu opóźnionego, obniżenia poziomów immunoglobulin lub zmian ilościowych komórek efektorowych T i B, komórek NK, monocytów/makrofagów oraz neutrofili.

Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne

W kontrolowanych badaniach klinicznych blokerów TNF częściej zgłaszano rozwój nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, u pacjentów przyjmujących bloker TNF niż u pacjentów w grupie kontrolnej. Jednakże zjawisko to było rzadkie. W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących antagoniści TNF. Istnieje zwiększone tło ryzyka rozwoju chłoniaków i białaczki u pacjentów z przewlekłym reumatoidalnym zapaleniem stawów i silnie aktywnym procesem zapalnym, co utrudnia ocenę ryzyka. Dane istniejące obecnie nie pozwalają wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących antagoniści TNF.

W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju nowotworów złośliwych, czasem zakończone śmiercią, u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych (do 22 lat), którzy otrzymywali leczenie blokerami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku ≤ 18 lat), w tym adalimumabem. W około połowie tych przypadków nowotwory złośliwe były chłoniakami. Inne przypadki obejmowały różne typy nowotworów złośliwych, w tym takie, które zazwyczaj są związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i nastolatków przyjmujących antagoniści TNF.

W okresie po rejestracji u pacjentów stosujących adalimumab bardzo rzadko zgłaszano rozwój hepatolienalnego chłoniaka T. Ten rzadki typ chłoniaka charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem i zazwyczaj kończy się śmiercią. Niektóre z tych przypadków hepatolienalnego chłoniaka T podczas stosowania leku Humira® wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali współistniejące leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną w celu leczenia zapalnych chorób jelit. Potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania azatiopryny lub 6-merkaptopuryny z lekiem Humira® należy dokładnie ocenić. Ryzyko rozwoju hepatolienalnego chłoniaka T u pacjentów przyjmujących lek Humira® nie można wykluczyć (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Humira® u pacjentów z wywiadem nowotworów złośliwych ani dotyczących kontynuacji terapii lekiem Humira® u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Należy to wziąć pod uwagę i ostrożnie podejmować decyzję o przepisaniu leku Humira® tym pacjentom (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie i u pacjentów z łuszczycą, którym przeprowadzano terapię PUVA, należy wykluczyć obecność niaczerniaka skóry przed i podczas stosowania leku Humira®. Zgłaszano również przypadki czerniaka i raka komórek Merkel u pacjentów otrzymujących leczenie antagonistami TNF, w tym adalimumabem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W badaniu klinicznym oceniającym stosowanie innego blokera TNF (infliksymabu) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) średniego i ciężkiego stopnia zgłaszano częstsze przypadki pojawienia się nowotworów, głównie w płucach, głowie i szyi, w porównaniu z grupą kontrolną. Wszyscy pacjenci długo palili papierosy. Dlatego należy ostrożnie stosować wszystkie blokery TNF pacjentom z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc i pacjentom z zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów na tle palenia tytoniu.

Nie wiadomo, czy stosowanie adalimumabu wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita. Wszyscy pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita, którzy należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju dysplazji lub raka jelita (np. pacjenci z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita lub pierwotnym znieńczyniającym zapaleniem dróg żółciowych), lub ci, którzy mieli w wywiadzie dysplazję lub raka jelita, powinni podlegać regularnemu badaniu pod kątem obecności dysplazji przed rozpoczęciem terapii i przez cały okres choroby. Badanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsję zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Zaburzenia hematologiczne

Rzadko podczas stosowania blokerów TNF zgłaszano rozwój pancytopenii, w tym anemii aplastycznej. Podczas stosowania leku Humira® zgłaszano efekty niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym klinicznie istotną cytopenię (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów charakterystycznych dla chorób krwi (takich jak trwała gorączka, siniaki, krwawienia, bladość skóry i błon śluzowych) podczas stosowania leku Humira®. Należy rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Humira® w przypadku potwierdzenia u pacjenta poważnych zaburzeń ze strony krwi.

Szczepienia

W badaniu z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie adalimumabem lub placebo, uzyskano podobną odpowiedź humoralną na standardową 23-walentną szczepionkę przeciwko pneumokokom i trójwartościową szczepionkę przeciwko wirusowi grypy. Brak danych dotyczących wtórnej transmisji infekcji pacjentom, którzy otrzymali szczepionki żywe i lek Humira®.

Dzieciom zaleca się wykonanie wszystkich niezbędnych szczepień zgodnie z kalendarzem szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Humira®, jeśli to możliwe.

Nie zaleca się stosowania szczepionek żywych (np. szczepionki BCG) niemowlętom, które były narażone na działanie adalimumabu wewnątrzmacicznie, przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej iniekcji adalimumabu matki w czasie ciąży.

Przewlekła niewydolność serca (PNS)

W badaniach klinicznych z innym blokerem TNF zgłaszano nasilenie przebiegu PNS i zwiększoną śmiertelność związaną z PNS. Zgłaszano również przypadki nasilenia przebiegu PNS u pacjentów otrzymujących terapię lekiem Humira®. Lek Humira® należy stosować z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca lekkiego stopnia (I/II klasa wg NYHA). Humira® jest przeciwwskazany pacjentom z PNS średniego i ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie lekiem Humira® należy przerwać w przypadku pojawienia się u pacjenta nowych lub nasilenia istniejących objawów przewlekłej niewydolności serca.

Procesy autoimmunologiczne

Leczenie lekiem Humira® może spowodować pojawienie się autoantyciał. Nieznany jest wpływ długotrwałego stosowania leku Humira® na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po rozpoczęciu terapii lekiem Humira® pojawiają się objawy przypominające zespół toczenia układowego, a także pozytywne wyniki analizy przeciwciał przeciwko dwuniciowej DNA, leczenie lekiem Humira® należy przerwać.

Jednoczesne stosowanie z biologicznymi DMARD lub z antagonistami TNF

Obserwowano poważne infekcje podczas badań klinicznych jednoczesnego stosowania anakinry i innego antagonisty TNF – etanerceptu, bez terapeutycznych korzyści w porównaniu z monoterapią etanerceptem. Ze względu na charakter działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobna toksyczność może się rozwinąć przy skojarzeniu anakinry i innego blokera TNF. Dlatego kombinacja adalimumabu i anakinry nie jest zalecana.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (np. anakinra i abatacept) lub z innymi antagonistami TNF ze względu na możliwy wzrost ryzyka infekcji i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących lek Humira®. Należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu, jeśli planowany jest zabieg chirurgiczny. Pacjenta wymagającego zabiegu chirurgicznego i leczonego lekiem Humira® należy dokładnie przebadać pod kątem obecności infekcji i podjąć niezbędne środki ostrożności. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy poddawali się artroplastyce podczas terapii lekiem Humira®.

Zator jelita cienkiego

Brak odpowiedzi na leczenie choroby Crohna może wskazywać na obecność ustalonej włóknistej zwężki, która wymaga leczenia chirurgicznego. Dostępne dane pozwalają stwierdzić, że leczenie lekiem Humira® nie powoduje pojawienia się ani postępu zwężek.

Pacjenci starsi

Częstość występowania poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali lek Humira® (3,7%), jest wyższa niż u młodszych pacjentów (1,5%). Niektóre przypadki miały skutek śmiertelny. Podczas leczenia pacjentów starszych szczególną uwagę należy zwrócić na ocenę ryzyka wystąpienia infekcji.

Dzieci

Zob. podsekcję „ Szczepienia” powyżej.**

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Aby zapobiec ciążom, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niezawodne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej pięć miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Humira®.

Ciąża

W wyniku analizy prospektywnej danych dotyczących stosowania adalimumabu w czasie ciąży (około 2100 przypadków ciąż zakończonych urodzeniem żywych dzieci znanymi skutkami, w tym ponad 1500 przypadków stosowania leku w pierwszym trymestrze) nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u noworodków.

Do prospektywnego kohortowego rejestru zakwalifikowano 257 kobiet z RA lub ZK, które otrzymywały adalimumab co najmniej w pierwszym trymestrze, oraz 120 kobiet z RA lub ZK, które nie otrzymywały adalimumabu. Głównym punktem końcowym była częstość występowania znaczących wad wrodzonych u noworodków. Częstość przypadków ciąż zakończonych urodzeniem co najmniej jednego żywego dziecka z istotną wadą wrodzoną wynosiła 6 na 69 (8,7%) w grupie kobiet z RA, które otrzymywały adalimumab, oraz 5 na 74 (6,8%) w grupie kobiet z RA, które nie stosowały leku (niepoprawione szanse [OR] – 1,31, 95% przedział ufności [CI] – 0,38–4,52). W grupie kobiet z ZK, które otrzymywały adalimumab, częstość takich przypadków wynosiła 16 na 152 (10,5%), a w grupie kobiet z ZK, które nie stosowały leku, odpowiednio 3 na 32 (9,4%) (niepoprawione OR – 1,14, 95% CI – 0,31–4,16). W połączonej grupie kobiet z RA i ZK poprawione OR (z uwzględnieniem różnic na poziomie wyjściowym) wynosiło 1,10 (95% CI – 0,45–2,73). Nie stwierdzono istotnych różnic między kobietami stosującymi i nie stosującymi adalimumabu pod względem wtórnych punktów końcowych, takich jak poronienia samoistne, nieistotne wady wrodzone, porody przedwczesne, masa ciała i wzrost noworodków oraz poważne lub oportunistyczne infekcje, a także nie odnotowano przypadków poronień martwych ani rozwoju nowotworów złośliwych. Interpretacji danych mogły wpływać ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała liczba próby i nielosowy projekt badania.

W badaniu doświadczalnym toksyczności na małpach nie stwierdzono objawów toksycznego działania na organizm matki, ani działania embriotoksycznego i teratogennego. Brak danych klinicznych dotyczących toksyczności potomstwa po urodzeniu po stosowaniu adalimumabu.

Ponieważ adalimumab hamuje TNF-α, jego stosowanie w czasie ciąży może zaburzać normalne reakcje immunologiczne u noworodka. Kobiety w ciąży powinny stosować adalimumab tylko w przypadku oczywistej potrzeby.

Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy krwi noworodków matek, które otrzymywały adalimumab w czasie ciąży. Dlatego u takich noworodków może występować zwiększone ryzyko zakażenia. Nie zaleca się stosowania szczepionek żywych (np. szczepionki BCG) niemowlętom, które były narażone na działanie adalimumabu wewnątrzmacicznie, przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej iniekcji adalimumabu matki w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone opublikowane dane wskazują, że adalimumab wydzielany jest w mleku matki w bardzo niskich stężeniach – od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Ze względu na to, że białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie w przewodzie pokarmowym i mają niską biodostępność, systematyczny wpływ adalimumabu na niemowlęta karmione piersią jest mało prawdopodobny. Zatem lek Humira® można stosować w czasie karmienia piersią.

Niepłodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Humira® może mieć nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Stosowanie leku Humira® może powodować wystąpienie zawrotów głowy i zaburzeń ostrości wzroku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Humira® powinien przepisać lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w przypadku których wskazane jest stosowanie Humira®. Oftalmologom zaleca się konsultację z odpowiednim specjalistą przed przepisaniem leczenia lekiem Humira®. Lekarz Humira® może być wstrzykiwany samodzielnie tylko wtedy, gdy pacjent lub rodzice dziecka, któremu przepisano leczenie lekiem Humira®, otrzymali odpowiednie szkolenie od lekarza w zakresie techniki wstrzykiwania zastrzyku oraz lekarz potwierdził, że jest to możliwe. Należy dodatkowo zapoznać się z informacjami dotyczącymi samodzielnego wstrzykiwania zawartymi w niniejszej instrukcji. Pacjent lub rodzice dziecka, któremu przepisano leczenie lekiem Humira®, powinni zapoznać się z kartą informacyjną. W trakcie leczenia lekiem Humira® należy przeanalizować ponownie inne współistniejące metody leczenia (np. leczenie kortykosteroidami i/lub lekami immunomodulującymi).

Dziecięcy reumatoidalny (idiopatyczny) zapalenie stawów (JRA)

Postać poliarticularna dziecięcego reumatoidalnego (idiopatycznego) zapalenia stawów

Zalecana dawka leku Humira® dla dzieci od 2. roku życia z postacią poliarticularną JRA zależy od masy ciała (tabela 1). Lek Humira® stosuje się podskórnie raz na 2 tygodnie.

Tabela 1. Dawkowanie leku Humira® u pacjentów z postacią poliarticularną JRA

Odpowiedź kliniczna, zgodnie z dostępnymi danymi, osiągana jest zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy przeanalizować konieczność kontynuacji terapii u pacjentów, u których w tym okresie nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie.

Lek Humira® nie stosuje się w tym wskazaniu u dzieci poniżej 2. roku życia.

Lek Humira® jest dostępny w innych dawkach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

Arytis związany z entezopatią

Zalecana dawka leku Humira® u dzieci powyżej 6. roku życia zależy od masy ciała (tabela 2). Lek Humira® stosuje się podskórnie raz na 2 tygodnie.

Tabela 2. Dawkowanie leku Humira® u pacjentów z artrytem związanym z entezopatią

Stosowanie leku Humira® u dzieci poniżej 6. roku życia z zapaleniem stawów towarzyszącym zapaleniu przyczepów nie było badane. Lek Humira® jest dostępny w innych dawkach w zależności od indywidualnych potrzeb leczenia.

Choroba Crohna u dzieci

Zalecana dawka leku Humira® dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Crohna zależy od masy ciała (tabela 3). Lek Humira® stosuje się podskórnie.

Tabela 3. Dawkowanie leku Humira® u dzieci z chorobą Crohna

Dla pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią może być wskazane zwiększenie częstotliwości stosowania leku Humira®:

• pacjentom o masie ciała < 40 kg: 20 mg raz w tygodniu;
• pacjentom o masie ciała ≥ 40 kg: 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg raz na 2 tygodnie.

Należy dokładnie przeanalizować konieczność kontynuowania terapii u pacjentów, u których w ciągu 12 tygodni nie zaobserwowano odpowiedzi klinicznej.

Leku Humira® nie stosuje się w tym wskazaniu u dzieci poniżej 6. roku życia.

Lek Humira® jest dostępny w innych dawkach, w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

Łupież plamienicowy u dzieci

Zalecana dawka leku Humira® dla pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łupieżem plamienicowym zależy od masy ciała (tabela 4). Lek Humira® podaje się podskórnie.

Tabela 4. Dawkowanie leku Humira® u dzieci z łupieżem plamienicowym

Należy dokładnie przeanalizować konieczność kontynuowania terapii u pacjentów, u których w ciągu 16 tygodni nie zaobserwowano odpowiedzi klinicznej. Jeżeli leczenie lekiem Humira® jest kontynuowane, należy przestrzegać powyższego schematu dawkowania. Bezpieczeństwo stosowania leku Humira® u dzieci z łuszczycą plamica było badane średnio przez 13 miesięcy.

Stosowanie leku Humira® u dzieci poniżej 4. roku życia z łuszczycą plamicą nie było badane.

Lek Humira® jest dostępny w innych dawkach, w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

Zapalenie tuniczki naczyniowej u dzieci

Zalecana dawka leku Humira® dla dzieci od 2. roku życia z przewlekłym, niezakaźnym zapaleniem tuniczki naczyniowej zależy od masy ciała (tabela 5). Lek Humira® stosuje się podskórnie. Brak danych dotyczących stosowania leku Humira® bez towarzyszącej terapii metotreksatem u dzieci z zapaleniem tuniczki naczyniowej.

Tabela 5. Dawkowanie leku Humira® u dzieci z zapaleniem tuniczki naczyniowej

Lek Humira® można stosować w połączeniu z metotreksatem lub innymi niobiologicznymi lekami immunomodylującymi zgodnie z doświadczeniem klinicznym. Początkowa dawka ładunkowa leku Humira® wynosi 40 mg u pacjentów z masą ciała do 30 kg i 80 mg u pacjentów z masą ciała 30 kg i więcej; dawkę tę można podać tydzień przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej. Brak danych klinicznych dotyczących podania początkowej dawki ładunkowej leku Humira® dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Stosowanie leku Humira® dzieciom w wieku poniżej 2 lat wskazane w tym przypadku nie jest uzasadnione. Zaleca się coroczne ocenianie korzyści i ryzyka długotrwałego leczenia. Lek Humira® jest dostępny w innych dawkach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki u tej grupy pacjentów nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby i/lub nerek

Stosowanie leku Humira® u tych pacjentów nie było badane, dlatego nie ma zaleceń dotyczących zmiany dawki.

Podanie

Lek Humira® należy stosować pod nadzorem lekarza. Zgodnie z zaleceniem lekarza pacjenci lub ich rodzice/opiekunowie mogą samodzielnie podawać lek po odpowiednim przeszkoleniu w technice podania podskórnie.

Dzieci.

Wskazany u dzieci zgodnie z sekcją „Wskazania”.

Przedawkowanie.

Maksymalna dawka leku Humira®, tolerowana przez człowieka, nie została ustalona. W trakcie badań klinicznych adalimumabu nie zaobserwowano przypadków toksyczności ograniczającej dawkowanie. Pacjentom podawano wielokrotne dawki do 10 mg/kg, które nie były związane z objawami toksyczności związanymi z przedawkowaniem. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów działań niepożądanych i niezwłocznie zastosować odpowiednią terapię objawową.

Efekty uboczne.

Ogólna informacja dotycząca profilu bezpieczeństwa

Lek Humira® był badany w kontrolowanych badaniach klinicznych oraz badaniach otwartych trwających około 60 miesięcy lub dłużej, w których wzięło udział 9506 pacjentów. Badania te obejmowały pacjentów z wczesnym i długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów, JZS (poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym i zapaleniem stawów związanych z entezją), zapaleniem stawów osiowych (zespołem Bechterewa i niepromieniotwórczym zapaleniem stawów osiowych), reumatoidalnym zapaleniem stawów psorytycznych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita, łuszczycą, przerostowym zapaleniem gruczołów potowych oraz zapaleniem tunic środkowych gałki ocznej.

Poniżej przedstawiono dane uzyskane podczas głównych kontrolowanych badań, w których lek Humira® otrzymało 6089 pacjentów, a placebo lub lek porównawczy – 3801 pacjentów, w okresie kontrolowanym.

W trakcie głównych badań klinicznych u 5,9 % pacjentów otrzymujących lek Humira® oraz u 5,4 % pacjentów z grupy kontrolnej leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych.

Najczęściej zgłaszano występowanie efektów ubocznych w postaci infekcji (takich jak zapalenie gardła i nosa, infekcje górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok), reakcji w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, swędzenie, krwawienie, ból lub obrzęk), bólu głowy oraz bólu układu mięśniowo-szkieletowego.

Zgłaszano poważne efekty uboczne podczas stosowania leku Humira®. Antagoniści TNF, takie jak Humira®, wpływają na układ odpornościowy, ich zastosowanie może prowadzić do obniżenia odporności organizmu na infekcje oraz nowotwory złośliwe.

Podczas stosowania leku Humira® zgłaszano występowanie infekcji, które mogą zagrażać życiu i prowadzić do śmierci (w tym sepsę, infekcje oportunistyczne i gruźlicę), reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B oraz występowanie różnych nowotworów (w tym białaczki, chłoniaków i T- komórkowego chłoniaka wątroby i śledziony).

Zgłaszano również poważne reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne. Obejmowały one pojedyncze przypadki pancytopenii, anemii aplastycznej, przypadki centralnych i obwodowych zaburzeń demielinizacyjnych, wystąpienie toczenia rumieniowatego, stanów przypominających toczeń oraz zespołu Stevensa-Johnsona.

Dzieci

Ogólnie efekty uboczne u dzieci były podobne pod względem częstości i rodzaju do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Tabela efektów ubocznych

W tabeli 6 przedstawiono listę efektów ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych i obserwacji po rejestracji, pogrupowanych według narządów i układów organizmu oraz częstości występowania: ≥ 1/10 – bardzo często, od ≥ 1/100 do < 1/10 – często; od ≥ 1/1000 do < 1/100 – rzadko, od ≥ 1/10000 do < 1/1000 – bardzo rzadko.

Tabela 6. Efekty uboczne

* Zob. również sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”.

** W tym okresy otwarte badań.

1. W tym dane zgłoszone spontanicznie.

2) Średnia zmiana masy ciała od wartości wyjściowej podczas stosowania adalimumabu u dorosłych pacjentów wskazanych do leczenia była w zakresie od 0,3 kg do 1,0 kg w porównaniu z od (minus) -0,4 kg do 0,4 kg w grupie placebo w okresie leczenia trwającym 4–6 miesięcy. Zwiększenie masy ciała o 5–6 kg obserwowano również w długoterminowych badaniach ze średnią długością ekspozycji około 1–2 lata bez grupy kontrolnej, w szczególności u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm powodujący ten efekt jest nieznany, ale prawdopodobnie jest związany z działaniem przeciwzapalnym adalimumabu.

Uveit

Profil bezpieczeństwa dla pacjentów z uveitą, którzy otrzymywali lek Humira® co dwa tygodnie, odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa leku Humira®.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci otrzymujących lek Humira®, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zawroty, i/lub swędzenie, krwotok, ból lub obrzęk) wystąpiły u 12,9% przypadków, w porównaniu z 7,2% pacjentów w grupach placebo lub kontroli aktywnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zazwyczaj nie wymagały odstawienia leku.

Infekcje

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci wskaźnik infekcji wynosił 1,51/na pacjenta-rok w grupie pacjentów otrzymujących lek Humira® oraz 1,46/na pacjenta-rok w grupach placebo lub kontroli aktywnej. Najczęściej były to zapalenie gardła i nosa, infekcje górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie leku Humira® po wyzdrowieniu.

Wskaźnik poważnych infekcji wynosił 0,04/na pacjenta-rok w grupie pacjentów otrzymujących lek Humira® oraz 0,03/na pacjenta-rok w grupach placebo lub kontroli aktywnej. W kontrolowanych i otwartych badaniach u dorosłych i dzieci zgłaszano wystąpienie ciężkich infekcji (rzadko zakończonych śmiercią): gruźlicy (w tym gruźlicy miliarną i pozapłucną) oraz inwazyjnych infekcji oportunistycznych (np. rozsiany lub pozapłucny grzybicę, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis pneumonia, kandydozę, aspergillozę, listeriozę). Większość przypadków gruźlicy występowała w ciągu pierwszych ośmiu miesięcy od rozpoczęcia terapii i może stanowić nawrót choroby ukrytej.

Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne

W trakcie badań klinicznych adalimumabu u dzieci z JZS (poliarticularnym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z entezopatią) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych (n = 249, 655,6 pacjenta-roku).

Dodatkowo nie zaobserwowano nowotworów złośliwych w badaniach klinicznych u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (n = 192; 498,1 pacjenta-roku), łuszczycą plamistą (n = 77; 80,0 pacjenta-roku), uveitą (n = 60; 58,4 pacjenta-roku).

W trakcie kontrolowanych okresów głównych badań stosowania leku Humira® u dorosłych przez co najmniej 12 tygodni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i wysokim stopniu aktywności, pacjentów z zapaleniem stawów osiowym (zespołem Bechtera, nierentgenograficznym zapaleniem stawów osiowych), zapaleniem stawów psorytycznym, łuszczycą, trądzikiem grodkowatym, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i uveitą, wskaźnik nowotworów (z wyłączeniem chłoniaków i niemelanomowego raka skóry) wynosił (95% przedział ufności) 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjenta-roku u 5291 pacjentów przyjmujących lek Humira®, w porównaniu z poziomem 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjenta-roku u 3444 pacjentów grupy kontrolnej (średnia długość leczenia wynosiła 4,0 miesiąca w grupie stosowania leku Humira® oraz 3,8 miesiąca u pacjentów grupy kontrolnej).

Wskaźnik niemelanomowego raka skóry (95% przedział ufności) wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów grupy kontrolnej. Wśród podanych przypadków częstość wystąpienia raka skóry, raka płaskokomórkowego (95% przedział ufności) wynosiła 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów grupy kontrolnej.

Wskaźnik chłoniaków (95% przedział ufności) wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjenta-roku u pacjentów grupy kontrolnej.

Częstość występowania nowotworów (z wyłączeniem chłoniaków i niemelanomowego raka skóry) wynosiła około 8,5/1000 pacjenta-roku po połączeniu danych z badań kontrolowanych oraz z otwartych badań, które trwają lub zostały już zakończone. W tym połączonym analizie mediana obserwacji wynosiła około 3,3 roku, włączono 6427 pacjentów oraz ponad 26439 pacjenta-roku terapii. Częstość występowania niemelanomowego raka skóry wynosiła około 9,6/1000 pacjenta-roku, a częstość występowania chłoniaków – około 1,3/1000 pacjenta-roku.

W trakcie obserwacji po rejestracji od stycznia 2003 do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, częstość nowotworów złośliwych zgłaszanych spontanicznie wynosiła około 2,7 na 1000 pacjenta-roku leczenia. Częstość występowania niemelanomowego raka skóry i chłoniaków zgłaszanych spontanicznie wynosiła odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjenta-roku leczenia (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki po rejestracji hepatolienalnego chłoniaka T-komórkowego u pacjentów otrzymujących adalimumab (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Autoantyciała

W trakcie badań klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów fazy I–V pacjentom kilkukrotnie przeprowadzano badania krwi pod kątem obecności autoantyciał. W tych badaniach u pacjentów, którzy początkowo mieli negatywne miano antyciał przeciwjądrowych, pozytywne miano w 24. tygodniu zgłoszono u 11,9% pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz u 8,1% pacjentów grup placebo lub kontroli aktywnej.

U dwóch z 3441 pacjentów, którzy otrzymywali lek Humira® w trakcie wszystkich badań klinicznych PR i ZP, rozwinęły się objawy nowo wykrytego zespołu podobnego do toczenia. Po zakończeniu terapii stan pacjentów się poprawił. U żadnego pacjenta nie rozwinął się toczeń nerek ani uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego.

Aktywność enzymów wątrobowych

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów psorytycznym w okresie kontrolowanym trwającym od 4 do 104 tygodni, wzrost ALAT (alaninotransaminazy) o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 3,7% pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz u 1,6% pacjentów grupy kontrolnej.

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III u dzieci w wieku 4–17 lat z młodzieńczym poliarticularnym zapaleniem stawów (idiopatycznym) oraz u pacjentów w wieku 6–17 lat z zapaleniem stawów związanym z entezopatią, wzrost ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 6,1% pacjentów przyjmujących lek Humira® oraz u 1,3% pacjentów grupy kontrolnej. Większość przypadków wzrostu ALAT obserwowano podczas terapii wspomaganej metotreksatem. Nie zaobserwowano wzrostu ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy w badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z młodzieńczym poliarticularnym zapaleniem stawów (idiopatycznym) w wieku od 2 do 4 lat.

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego z długością okresu kontrolowanego od 4 do 52 tygodni, wzrost ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 0,9% pacjentów w obu grupach.

W badaniu klinicznym fazy III u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwukrotnego, zależnego od masy ciała, trybu dawkowania z późniejszym przejściem na tryb dawkowania zależny od masy ciała z długością terapii do 52 tygodni, wzrost ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 otrzymywały lek Humira® w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi.

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycą plamistą z długością okresu kontrolowanego od 12 do 24 tygodni, wzrost ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 1,8% pacjentów w obu grupach.

W badaniach klinicznych fazy III u dzieci z łuszczycą plamistą nie zaobserwowano wzrostu ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy.

W kontrolowanych badaniach klinicznych stosowania leku Humira® u dorosłych pacjentów z uveitą trwających do 80 tygodni (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg raz na 2 tygodnie począwszy od tygodnia 1) z medianą czasu leczenia 166,5 dnia w grupie leku Humira® oraz 105,0 dnia w grupie kontrolnej, wzrost ALAT o 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 2,4% pacjentów grupy leku Humira® oraz u 2,4% pacjentów grupy kontrolnej.

W badaniach klinicznych dla wszystkich wskazań pacjenci mieli bezobjawowy wzrost poziomu ALAT i w większości przypadków wzrost był przemijający i znikał podczas kontynuacji leczenia. Jednakże zgłaszano przypadki po rejestracji niewydolności wątroby oraz mniej poważnych reakcji wątrobowych, które mogą prowadzić do niewydolności wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby, u pacjentów otrzymujących adalimumab.

Terapia współistniejąca z azatiopryną/6-merkaptopuryną

W badaniach u dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali lek Humira® w połączeniu z azatiopryną/6-merkaptopuryną, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów i ciężkich infekcji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię lekiem Humira®.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Nie należy stosować leku po upływie okresu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze od 2 do 8 °C (w lodówce) w oryginalnym opakowaniu kartonowym. Nie zamrażać.

Możliwe przechowywanie w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25 °C) przez okres nie dłuższy niż 14 dni w miejscu chronionym przed światłem. Nie należy używać po 14 dniach od wyjęcia z lodówki (nawet jeśli lek został ponownie umieszczony w lodówce).

Opakowanie.

Po 0,2 ml roztworu w jednorazowym strzykawce wstępnie napełnionej.

Po 1 strzykawce razem z 1 serwetką nasączoną 70% alkoholem izopropylowym, umieszczane w opakowaniu blisterowym. Po 2 strzykawki (w opakowaniu blisterowym z 1 serwetką każda) w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Wydanie serii.

AbbVie Biotechnology GmbH, Niemcy / AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Niemcy / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.