Humira®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Humira®

Composición:

Principio activo: adalimumab;

1 jeringa precargada unidosis contiene 20 mg de adalimumab en 0,2 ml de solución;

Excipientes: manitol (E 421), polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físico-químicas principales: solución acuosa incolora, de transparente a opalescente, prácticamente libre de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores. Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Adalimumab.

Código ATC L04AB04.

Propiedades farmacológicas.

Humira® (adalimumab) es un inmunoglobulina recombinante (IgG1) humana, un anticuerpo monoclonal que contiene únicamente secuencias peptídicas humanas. Humira® fue desarrollado mediante la tecnología de presentación en fagos, lo que permitió obtener regiones variables de cadenas pesadas y ligeras exclusivamente humanas, que muestran especificidad frente al factor de necrosis tumoral (FNT), junto con la cadena pesada IgG1 humana y la secuencia de cadenas ligeras del tipo kappa. Humira® se une con alta afinidad y especificidad al FNT-alfa soluble, pero no a la linfoquina (FNT-beta). Humira® se produce mediante la obtención de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamíferos. Está compuesto por 1300 aminoácidos, con una masa molecular de aproximadamente 148 kilodaltones.

El adalimumab se une específicamente al FNT y neutraliza sus efectos biológicos, bloqueando su interacción con los receptores FNT p55 y p75 en la superficie celular. El FNT es una citocina natural que participa en las reacciones inflamatorias e inmunitarias normales del organismo. Se han detectado niveles elevados de FNT en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (AR), artritis reumatoide juvenil (ARJ), artritis psoriásica (APs) y espondilitis anquilosante (EA). El FNT desempeña un papel importante en el desarrollo de la inflamación patológica y en la destrucción del tejido articular, características de estas enfermedades. Asimismo, se han detectado niveles elevados de FNT en las placas psoriásicas. El uso de Humira® en pacientes con psoriasis en placas puede reducir el engrosamiento del epidermis y la infiltración por células inflamatorias. No se conoce la relación entre estos efectos farmacodinámicos y el(los) mecanismo(s) mediante el(los) cual(es) Humira® ejerce su eficacia clínica.

El adalimumab también modula las respuestas biológicas inducidas o reguladas por el FNT, incluyendo cambios en los niveles de moléculas de adhesión responsables de la migración de leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una IC50 de 1 – 2 × 10-10 M).

Farmacodinamia.

En pacientes con AR, Humira® provocó una rápida reducción, en comparación con los valores basales, de los marcadores de fase aguda de la inflamación (proteína C reactiva (PCR), citocinas en suero (IL-6) y velocidad de sedimentación eritrocítica). La disminución de los niveles de PCR también se observó en pacientes con ARJ, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y hidradenitis supurativa, junto con una reducción significativa de la expresión de FNT-alfa y de marcadores inflamatorios como el antígeno leucocitario (HLA-DR) y la mieloperoxidasa (MPO) en el intestino grueso de pacientes con enfermedad de Crohn. Asimismo, se observó una disminución de los niveles séricos de metaloproteinasas de matriz (MMP-1 y MMP-3), enzimas responsables del remodelado tisular subyacente a la destrucción del cartílago. En pacientes con AR, APs y EA, frecuentemente se observa anemia y linfopenia de leve a moderada, así como aumento del número de neutrófilos y plaquetas. Con el uso de Humira®, generalmente se observa mejoría de estos signos hematológicos de inflamación crónica.

Farmacocinética.

Absorción y distribución

Tras una administración subcutánea única de 40 mg del medicamento Humira®, la absorción y distribución del adalimumab fueron lentas, alcanzándose la concentración sérica máxima media aproximadamente a los 5 días tras la administración. La biodisponibilidad absoluta media del adalimumab, calculada en tres estudios, tras una dosis única subcutánea de 40 mg fue del 64 %.

Tras una administración intravenosa única en dosis de 0,25 a 10 mg/kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis. Tras la administración de una dosis de 0,5 mg/kg (aproximadamente 40 mg), el aclaramiento estuvo en el rango de 11–15 ml/h, el volumen de distribución (Vss) fue de 5 a 6 l y el período medio terminal de semivida fue de aproximadamente 2 semanas. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial de pacientes con AR representaron entre el 31 % y el 96 % de los niveles en suero.

Tras la administración subcutánea del medicamento Humira® a una dosis de 40 mg una vez cada 2 semanas en pacientes con AR, las concentraciones en estado de equilibrio oscilaron entre 5 μg/ml (sin metotrexato concomitante) y 8–9 μg/ml (con metotrexato). Las concentraciones séricas de adalimumab en estado de equilibrio aumentaron casi proporcionalmente a las dosis subcutáneas administradas de 20, 40 y 80 mg una vez cada 2 semanas o semanalmente.

Tras la administración subcutánea del medicamento Humira® a una dosis de 24 mg/m² (máximo 40 mg) una vez cada 2 semanas en pacientes con ARJ poliarticular de 4 a 17 años, las concentraciones en estado de equilibrio (medidas entre las semanas 20 y 48) fueron de 5,6 ± 5,6 μg/ml (102 % CV – coeficiente de variación) sin metotrexato concomitante y de 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7 % CV) con metotrexato.

En niños con ARJ poliarticular de 2 a 4 años y en niños de 4 años o más con peso corporal inferior a 15 kg, tras la administración del medicamento Humira® a una dosis de 24 mg/m² con metotrexato, el valor medio de las concentraciones en estado de equilibrio fue de 7,9 ± 5,6 μg/ml (101 % CV).

Tras la administración subcutánea del medicamento Humira® a una dosis de 24 mg/m² (máximo 40 mg) una vez cada 2 semanas en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, las concentraciones en estado de equilibrio (medidas en la semana 24) fueron de 8,8 ± 6,6 μg/ml sin metotrexato concomitante y de 11,8 ± 4,3 μg/ml con metotrexato.

En adultos con psoriasis, la concentración media en estado de equilibrio fue de 5 μg/ml durante la monoterapia con adalimumab a dosis de 40 mg una vez cada 2 semanas.

Tras la administración subcutánea del medicamento Humira® a una dosis de 0,8 mg/kg (máximo 40 mg) una vez cada 2 semanas en niños con psoriasis en placas crónica, las concentraciones en estado de equilibrio fueron aproximadamente de 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

En pacientes con hidradenitis supurativa, tras la administración del medicamento Humira® a una dosis de 160 mg en la semana 0 y posteriormente 80 mg en la semana 2, la concentración en suero fue de aproximadamente 7 a 8 μg/ml en las semanas 2 y 4. La concentración media en estado de equilibrio desde la semana 12 hasta la semana 36 fue de aproximadamente 8 a 10 μg/ml durante la administración de Humira® a una dosis de 40 mg cada semana.

El efecto del adalimumab en adolescentes con hidradenitis supurativa se determinó mediante modelización y simulación farmacocinéticas basadas en la farmacocinética de otras indicaciones pediátricas (psoriasis en placas, artritis reumatoide juvenil (idiopática) (ARJ), enfermedad de Crohn (EC) y artritis asociada a entesitis). El régimen posológico recomendado para adolescentes con hidradenitis supurativa es 40 mg una vez cada 2 semanas. Dado que el efecto del adalimumab puede depender del peso corporal, a adolescentes con alto peso corporal y respuesta insuficiente al tratamiento se puede administrar la dosis recomendada para adultos: 40 mg una vez por semana.

En pacientes con enfermedad de Crohn, tras la administración del medicamento Humira® a una dosis de 80 mg en la semana 0 y posteriormente 40 mg en la semana 2, la concentración en suero fue de aproximadamente 5,5 μg/ml durante la terapia de inducción. Tras la administración de 160 mg en la semana 0 y posteriormente 80 mg en la semana 2, la concentración en suero fue de aproximadamente 12 μg/ml durante la terapia de inducción. La concentración media en estado de equilibrio fue de aproximadamente 7 μg/ml durante la administración de Humira® en dosis de mantenimiento de 40 mg una vez cada 2 semanas.

En niños con enfermedad de Crohn de actividad moderada o alta, la dosis inicial del medicamento Humira® en un estudio abierto fue de 160/80 mg o 80/40 mg en las semanas 0 y 2, según el peso corporal. En la semana 4, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a grupos que recibieron, según el peso corporal, ya sea dosis estándar (40/20 mg cada 2 semanas) o dosis baja (20/10 mg cada 2 semanas) para la terapia de mantenimiento. La concentración media en estado de equilibrio fue de aproximadamente 15,7 ± 6,6 μg/ml en la semana 4 en pacientes con peso corporal de 40 kg o más (160/80 mg) y de 10,6 ± 6,1 μg/ml en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg (80/40 mg).

En pacientes con colitis ulcerosa, tras la administración inicial del medicamento Humira® de 160 mg en la semana 0 y posteriormente 80 mg en la semana 2, la concentración en suero fue de aproximadamente 12 μg/ml durante la terapia de inducción. La concentración media en estado de equilibrio fue de aproximadamente 8 μg/ml durante la administración de Humira® en dosis de mantenimiento de 40 mg una vez cada 2 semanas.

En pacientes con uveítis, tras la administración inicial del medicamento Humira® de 80 mg en la semana 0 y posteriormente 40 mg cada 2 semanas a partir de la semana 1, la concentración media en estado de equilibrio fue de aproximadamente 8 a 10 μg/ml.

El efecto del adalimumab en niños con uveítis se determinó mediante modelización y simulación farmacocinéticas basadas en la farmacocinética de otras indicaciones pediátricas (psoriasis en placas, artritis reumatoide juvenil (idiopática) (ARJ), enfermedad de Crohn (EC) y artritis asociada a entesitis).

No existen datos clínicos sobre el efecto de la dosis de inducción de adalimumab en niños menores de 6 años. Se predice que, en ausencia de metotrexato, la dosis de inducción podría intensificar el efecto sistémico del adalimumab.

Eliminación

El análisis farmacocinético poblacional de datos de más de 1300 pacientes con AR reveló una tendencia al aumento del aclaramiento aparente del adalimumab con el aumento del peso corporal. Tras ajustar por diferencias en peso corporal, se determinó que el sexo y la edad del paciente tienen un impacto mínimo sobre el aclaramiento del adalimumab. Los niveles de adalimumab libre (no unido a anticuerpos contra adalimumab (AAA)) en suero fueron más bajos en pacientes que presentaron AAA. No se ha estudiado el uso del medicamento Humira® en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Humira® en niños para indicaciones distintas de las indicadas en la sección «Indicaciones» no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide juvenil (idiopática) (ARJ)

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Humira® en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en niños a partir de los 2 años de edad que no han respondido adecuadamente al tratamiento con uno o varios medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

El medicamento Humira® puede utilizarse como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando la continuación del tratamiento con metotrexato no sea aceptable. No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Humira® en pacientes menores de 2 años de edad.

Artritis asociada a entesitis

Humira® está indicado para el tratamiento de la artritis asociada a entesitis activa en niños a partir de los 6 años de edad que no han respondido al tratamiento convencional, o cuando exista intolerancia o contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.

Enfermedad de Crohn (EC) en niños

Humira® está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn con actividad moderada a alta en niños a partir de los 6 años de edad que no han respondido al tratamiento convencional, incluyendo terapia nutricional primaria, tratamiento con corticosteroides y/o inmunomoduladores, o cuando exista intolerancia o contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.

Psoriasis en placas en niños

Humira® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de curso grave en niños a partir de los 4 años de edad que no han respondido clínicamente o que presentan contraindicaciones/intolerancia al tratamiento tópico o a la fototerapia.

Uveítis en niños

Humira® está indicado para el tratamiento de la uveítis anterior crónica no infecciosa en niños a partir de los 2 años de edad que no han respondido o que han presentado intolerancia al tratamiento convencional, o cuando dicho tratamiento convencional esté contraindicado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al adalimumab o a cualquier otro componente del medicamento.
• Tuberculosis activa u otras infecciones graves, tales como sepsis e infecciones oportunistas (ver sección «Precauciones de uso»).
• Insuficiencia cardíaca moderada o grave (clase III/IV según la NYHA) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

• El medicamento Humira® ha sido estudiado en pacientes con AR, ARJ y PsA que recibieron el medicamento como monoterapia y también en combinación con metotrexato. El nivel de formación de anticuerpos fue menor cuando Humira® se administró conjuntamente con metotrexato en comparación con la monoterapia. La administración del medicamento Humira® sin metotrexato condujo a un aumento en la formación de anticuerpos, un mayor aclaramiento y una reducción de la eficacia del adalimumab (ver sección «Farmacodinamia»).
• No se recomienda la administración concomitante del medicamento Humira® con anakinra (ver sección «Precauciones de uso. Administración concomitante con DMARDs biológicos o con antagonistas del TNF»).
• No se recomienda la administración concomitante del medicamento Humira® con abatacept (ver sección «Precauciones de uso. Administración concomitante con DMARDs biológicos o con antagonistas del TNF»).

Características de uso.

Posibilidad de rastreo

Con el fin de mejorar el control del uso de medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado.

Infecciones

Los pacientes que toman antagonistas del TNF son más susceptibles a infecciones graves. Las alteraciones en la función pulmonar pueden aumentar el riesgo de infecciones. Por lo tanto, los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa respecto a infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con el medicamento Humira®. Dado que la eliminación de adalimumab puede prolongarse hasta cuatro meses, el monitoreo debe continuar durante este período.

No se debe administrar el medicamento Humira® a pacientes con infección activa, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que la infección esté controlada. En pacientes que han tenido contacto con personas con tuberculosis o que regresan de países con alta incidencia de tuberculosis o de zonas endémicas de micosis, como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con Humira® (ver más abajo «Otras infecciones oportunistas»).

Es necesario realizar una evaluación completa y observar cuidadosamente el estado de los pacientes en los que se desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con Humira®. Se debe suspender el tratamiento ante el desarrollo de infección grave o sepsis y administrar fármacos antimicrobianos o antifúngicos adecuados hasta que la infección esté controlada. Los médicos deben actuar con precaución al considerar la administración de Humira® a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes (incluyendo el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, causadas por infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas invasivas, parasitarias, virales u otras infecciones oportunistas, como listeriosis, legionelosis y pneumocistosis, en pacientes que recibieron Humira®.

Otras infecciones graves detectadas durante ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han notificado hospitalizaciones o consecuencias fatales relacionadas con infecciones.

Tuberculosis

Se han notificado casos de reactivación y desarrollo de nueva infección por tuberculosis, incluyendo formas pulmonares y extrapulmonares (es decir, tuberculosis diseminada), en pacientes que recibieron tratamiento con Humira®.

Antes de iniciar la terapia con Humira®, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para detectar tuberculosis activa o inactiva (latente). La evaluación debe incluir una historia clínica exhaustiva sobre tuberculosis o contacto con personas con tuberculosis activa, así como sobre terapia inmunosupresora previa o concomitante. A todos los pacientes se les debe realizar una prueba cutánea de tuberculina (prueba de Mantoux) y una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento (pueden aplicarse recomendaciones locales). Se recomienda que la realización y los resultados de estas pruebas se registren en la tarjeta informativa del paciente. Los médicos que prescriben estos medicamentos deben tener en cuenta el riesgo de resultados falsos negativos en las pruebas cutáneas de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o con inmunidad debilitada.

No se debe administrar la terapia con Humira® si se diagnostica tuberculosis activa (ver sección «Contraindicaciones»).

En todas las situaciones descritas a continuación, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento.

Si se sospecha tuberculosis oculta, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Si se diagnostica tuberculosis latente, antes de iniciar la terapia con Humira® se debe realizar un tratamiento profiláctico específico contra la tuberculosis de acuerdo con las recomendaciones locales.

Se debe considerar la necesidad de tratamiento antituberculoso antes de iniciar la terapia con Humira® en pacientes con factores de riesgo para infección por tuberculosis, aunque la prueba de tuberculosis latente sea negativa, y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa para los que no se pueda confirmar un tratamiento adecuado.

A pesar del tratamiento profiláctico antituberculoso, se han notificado casos de reactivación de tuberculosis en pacientes que recibieron Humira®. Durante el tratamiento con Humira®, en algunos pacientes que previamente tuvieron terapia exitosa para tuberculosis activa, se ha observado reaparición de la enfermedad.

A todos los pacientes se les debe advertir sobre la necesidad de consultar a un médico si presentan signos que sugieran síntomas de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, fiebre subfebril, apatía) durante o después del tratamiento con Humira®.

Otras infecciones oportunistas

Durante la terapia con Humira® se han notificado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas. A veces, estas infecciones no se diagnosticaron a tiempo en pacientes que tomaban antagonistas del TNF, lo que llevó a un inicio tardío del tratamiento adecuado y, en ocasiones, a desenlaces fatales.

Los pacientes que toman inhibidores del TNF son más propensos a desarrollar infecciones fúngicas graves, como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis, entre otras. El tratamiento con Humira® debe suspenderse inmediatamente si el paciente presenta fiebre, malestar general, pérdida de peso, sudoración excesiva, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otros signos de enfermedad sistémica grave (con o sin shock), y se debe sospechar una infección fúngica invasiva. La decisión sobre el uso de terapia antifúngica empírica en estos pacientes debe tomarse tras consultar con un especialista en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Reactivación de hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes que recibieron inhibidores del TNF y que eran portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB), es decir, en quienes se detectó el antígeno de superficie del virus. Algunos casos fueron fatales. Antes de iniciar el tratamiento con Humira®, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por VHB. A los pacientes con prueba positiva para VHB se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

Los portadores de VHB que requieran terapia con Humira® deben estar bajo observación cuidadosa para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y durante varios meses después de su suspensión. No existen datos adecuados sobre el tratamiento de pacientes portadores de VHB con medicamentos antivirales en combinación con antagonistas del TNF para prevenir la reactivación del VHB. A los pacientes en los que se desarrolle reactivación del VHB se debe suspender el tratamiento con Humira® y comenzar una terapia antiviral efectiva con el tratamiento de apoyo adecuado.

Trastornos neurológicos

Con el uso de inhibidores del TNF, incluyendo Humira®, se han notificado casos aislados de aparición o empeoramiento de síntomas clínicos y/o hallazgos radiográficos de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso periférico, incluyendo el síndrome de Guillain-Barré. Los médicos que prescriben este medicamento deben considerar con precaución su uso en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico previos o recientes; debe suspenderse el tratamiento con Humira® si aparecen estos trastornos. Se sabe que existe una relación entre la uveítis intermedia y los trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central. Se debe realizar una evaluación neurológica a pacientes con uveítis intermedia no infecciosa antes de iniciar el tratamiento con Humira® y periódicamente durante la terapia para evaluar el desarrollo de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central previos o recientes.

Reacciones alérgicas

Durante estudios clínicos, reacciones alérgicas graves relacionadas con Humira® fueron raras. Reacciones alérgicas no graves relacionadas con el uso de Humira® fueron infrecuentes durante estudios clínicos.

Se han notificado reacciones alérgicas graves, incluyendo anafilaxia, tras la administración de Humira®. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe suspender inmediatamente el uso de Humira® y comenzar el tratamiento adecuado.

Inmunosupresión

Durante estudios clínicos con Humira® en 64 pacientes con AR, no se observaron casos de supresión de la hipersensibilidad retardada, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambios cuantitativos en células T y B efectoras, así como en células NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos.

Neoplasias malignas y enfermedades linfoproliferativas

En estudios clínicos controlados con inhibidores del TNF, se notificó con mayor frecuencia el desarrollo de neoplasias malignas, incluyendo linfoma, en pacientes que recibieron un inhibidor del TNF, en comparación con pacientes del grupo control. Sin embargo, este fenómeno fue raro. Durante el período poscomercialización, se notificaron casos de leucemia en pacientes que recibieron antagonistas del TNF. Existe un riesgo basal elevado de linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide de larga evolución y con proceso inflamatorio altamente activo, lo que complica la evaluación del riesgo. Los datos actuales no permiten excluir el riesgo de linfoma, leucemia u otros tumores malignos en pacientes que reciben antagonistas del TNF.

Durante el período poscomercialización, se notificaron casos aislados, a veces fatales, de neoplasias malignas en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años), que recibieron tratamiento con inhibidores del TNF (inicio del tratamiento a edad ≤ 18 años), incluyendo adalimumab. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron linfomas. Otros casos incluyeron varios tipos de neoplasias malignas, incluyendo aquellas generalmente asociadas con inmunosupresión. No se puede excluir el riesgo de desarrollo de neoplasias malignas en niños y adolescentes que reciben antagonistas del TNF.

Durante el período poscomercialización, en pacientes que usaron adalimumab, muy rara vez se notificó el desarrollo de linfoma T hepatoesplénico. Este tipo raro de linfoma se caracteriza por un curso muy agresivo y generalmente es fatal. Algunos de estos casos de linfoma T hepatoesplénico asociados con el uso de Humira® ocurrieron en adultos jóvenes que recibieron terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales. El riesgo potencial del uso concomitante de azatioprina o 6-mercaptopurina con Humira® debe evaluarse cuidadosamente. No se puede excluir el riesgo de linfoma T hepatoesplénico en pacientes que toman Humira® (ver sección «Reacciones adversas»).

No se han realizado estudios sobre el uso de Humira® en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna ni sobre la continuación del tratamiento con Humira® en pacientes que desarrollaron una neoplasia maligna. Esto debe tenerse en cuenta y se debe actuar con precaución al decidir la administración de Humira® a estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En todos los pacientes, especialmente en aquellos con terapia inmunosupresora intensiva previa y en pacientes con psoriasis que recibieron terapia PUVA, se debe descartar la presencia de cáncer cutáneo no melanoma antes y durante el período de uso de Humira®. También se han notificado casos de melanoma y carcinomas de células de Merkel en pacientes que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab (ver sección «Reacciones adversas»).

En un estudio clínico exploratorio que evaluó el uso de otro inhibidor del TNF (infliximab), en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado moderado a severo, se notificó una mayor frecuencia de aparición de neoplasias, principalmente en pulmón, cabeza y cuello, en comparación con el grupo control. Todos los pacientes fueron fumadores de larga data. Por lo tanto, se debe tener precaución al usar cualquier inhibidor del TNF en pacientes con EPOC crónica y en pacientes con riesgo elevado de desarrollar neoplasias por tabaquismo.

Hasta ahora, no se sabe si el uso de adalimumab influye en el riesgo de displasia o cáncer intestinal. Todos los pacientes con colitis ulcerosa, que pertenecen al grupo de riesgo elevado para displasia o cáncer intestinal (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria), o aquellos con antecedentes de displasia o cáncer intestinal, deben someterse a evaluación regular para detectar displasia antes del inicio del tratamiento y durante toda la enfermedad. La evaluación debe incluir colonoscopia y biopsia según recomendaciones locales.

Trastornos hematológicos

Rara vez, con el uso de inhibidores del TNF, se ha notificado el desarrollo de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica. Con el uso de Humira® se han notificado reacciones adversas relacionadas con el sistema sanguíneo, incluyendo citopenia clínicamente significativa (por ejemplo, trombocitopenia, leucopenia). A todos los pacientes se les debe advertir sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan síntomas típicos de enfermedades sanguíneas (como fiebre persistente, moretones, hemorragias, palidez de la piel y mucosas) durante el tratamiento con Humira®. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con Humira® si se confirma una alteración sanguínea grave en el paciente.

Vacunación

En un estudio con 226 adultos con artritis reumatoide que recibieron adalimumab o placebo, se obtuvo una respuesta humoral similar a la vacuna antineumocócica estándar de 23 valencias y a la vacuna trivalente contra la gripe. No existen datos sobre la transmisión secundaria de infección a pacientes que recibieron vacunas vivas y Humira®.

Se recomienda que los niños reciban todas las vacunas necesarias, si es posible, según el calendario antes de iniciar el tratamiento con Humira®.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (por ejemplo, vacuna BCG) a recién nacidos expuestos a adalimumab in utero durante los primeros 5 meses después de la última inyección de adalimumab a la madre durante el embarazo.

Insuficiencia cardíaca crónica (ICC)

En estudios clínicos con otro inhibidor del TNF, se notificó empeoramiento de la ICC y mayor mortalidad relacionada con ICC. También se han notificado casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que reciben tratamiento con Humira®. Humira® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (grados I/II según NYHA). Humira® está contraindicado en pacientes con ICC moderada o grave (ver sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con Humira® debe suspenderse si el paciente desarrolla nuevos síntomas o empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca crónica.

Procesos autoinmunes

El tratamiento con Humira® puede provocar la aparición de autoanticuerpos. El impacto del uso prolongado de Humira® sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes es desconocido. Si tras iniciar el tratamiento con Humira® aparecen síntomas que recuerdan al síndrome lúpico y/o resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el ADN de doble cadena, el tratamiento con Humira® debe suspenderse.

Uso concomitante con DMARDs biológicos u otros antagonistas del TNF

Se observaron infecciones graves durante estudios clínicos de uso concomitante de anakinra y otro antagonista del TNF, etanercept, sin ventajas terapéuticas comparado con la monoterapia con etanercept. Debido al perfil de efectos adversos observado durante el tratamiento combinado con etanercept y anakinra, una toxicidad similar podría desarrollarse con la combinación de anakinra y otro inhibidor del TNF. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de adalimumab y anakinra.

No se recomienda el uso concomitante de adalimumab con otros DMARDs biológicos (por ejemplo, anakinra y abatacept) o con otros antagonistas del TNF debido al posible aumento del riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas

Los datos disponibles sobre la seguridad de procedimientos quirúrgicos en pacientes que reciben Humira® son limitados. El largo periodo de semivida de adalimumab debe tenerse en cuenta si se planea una intervención quirúrgica. El paciente que requiera cirugía y esté en tratamiento con Humira® debe evaluarse cuidadosamente para detectar infecciones y tomar las medidas necesarias. Los datos disponibles sobre la seguridad del uso de Humira® en pacientes que se sometieron a artroplastia durante el tratamiento son limitados.

Obstrucción del intestino delgado

La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrosa fija que requiere tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles sugieren que el tratamiento con Humira® no provoca la aparición ni progresión de estenosis.

Pacientes de edad avanzada

La frecuencia de infecciones graves en pacientes de 65 años o más que recibieron Humira® (3,7 %) es mayor que en pacientes más jóvenes (1,5 %). Algunos casos fueron fatales. Al tratar a pacientes de edad avanzada, debe prestarse especial atención a la evaluación del riesgo de infecciones.

Niños

Ver subsección « Vacunación » arriba.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Para prevenir el embarazo, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos cinco meses después de la última dosis de Humira®.

Embarazo

Un análisis prospectivo de datos sobre el uso de adalimumab durante el embarazo (aproximadamente 2100 embarazos que terminaron en nacidos vivos con resultados conocidos, incluyendo más de 1500 casos de uso del medicamento en el primer trimestre) no mostró un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en recién nacidos.

En un registro prospectivo de cohorte se incluyeron 257 mujeres con AR o EC que recibieron adalimumab al menos durante el primer trimestre, y 120 mujeres con AR o EC que no recibieron adalimumab. El punto final primario fue la frecuencia de malformaciones congénitas significativas en recién nacidos. La frecuencia de embarazos que terminaron en nacimiento de al menos un recién nacido vivo con malformación congénita significativa fue de 6 de 69 (8,7 %) en el grupo de mujeres con AR que recibieron adalimumab, y de 5 de 74 (6,8 %) en el grupo de mujeres con AR que no usaron el medicamento (razón de momios no ajustada [RM] – 1,31, intervalo de confianza [IC] del 95 % – 0,38–4,52). En el grupo de mujeres con EC que recibieron adalimumab, la frecuencia fue de 16 de 152 (10,5 %), y en el grupo de mujeres con EC que no usaron el medicamento, 3 de 32 (9,4 %) (RM no ajustada – 1,14, IC del 95 % – 0,31–4,16). En el grupo combinado de mujeres con AR y EC, la RM ajustada (ajustada por diferencias basales) fue de 1,10 (IC del 95 % – 0,45–2,73). No se observaron diferencias claras entre mujeres que usaron o no adalimumab respecto a puntos finales secundarios como abortos espontáneos, malformaciones congénitas menores, parto prematuro, peso y talla de recién nacidos, o infecciones graves u oportunistas, ni se registraron casos de muerte fetal o desarrollo de tumores malignos. La interpretación de los datos podría verse afectada por limitaciones metodológicas del estudio, incluyendo tamaño muestral pequeño y diseño no aleatorizado.

En un estudio experimental de toxicidad en monos no se observaron signos de toxicidad en el órgano materno, ni efectos embriotóxicos o teratogénicos. No existen datos preclínicos sobre toxicidad postnatal de adalimumab.

Dado que adalimumab inhibe el TNF-α, su uso durante el embarazo podría alterar las respuestas inmunitarias normales en el recién nacido. Las mujeres embarazadas deben usar adalimumab solo si claramente necesario.

Adalimumab puede atravesar la placenta y encontrarse en el suero sanguíneo de recién nacidos cuyas madres recibieron adalimumab durante el embarazo. Por lo tanto, estos recién nacidos podrían tener un riesgo aumentado de infección. No se recomienda la administración de vacunas vivas (por ejemplo, vacuna BCG) a recién nacidos expuestos a adalimumab in utero durante los primeros 5 meses después de la última inyección de adalimumab a la madre durante el embarazo.

Lactancia

Datos publicados limitados indican que adalimumab se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas, entre el 0,1 % y el 1 % del nivel en suero materno. Dado que las proteínas de inmunoglobulina G son sometidas a proteólisis en el intestino y tienen baja biodisponibilidad sistémica, es poco probable un efecto sistémico de adalimumab en lactantes amamantados. Por lo tanto, Humira® puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos preclínicos sobre el efecto de adalimumab sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Humira® puede tener un efecto leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de Humira® puede provocar vértigo y alteraciones de la agudeza visual (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Humira® debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades para las que se indica Humira®. Se recomienda que los oftalmólogos consulten con el especialista correspondiente antes de prescribir el tratamiento con el medicamento Humira®. El medicamento Humira® puede ser administrado por el propio paciente únicamente si el paciente o los padres del niño al que se ha prescrito el tratamiento con Humira® han recibido la correspondiente formación por parte del médico sobre la técnica de inyección y el médico ha confirmado que es posible hacerlo. Además, es necesario consultar la información sobre la autoadministración incluida en este prospecto. El paciente o los padres del niño al que se ha prescrito el tratamiento con el medicamento Humira® deben leer la tarjeta informativa. Durante el tratamiento con Humira®, debe revisarse cualquier otro tratamiento concomitante (por ejemplo, tratamiento con corticosteroides y/o inmunomoduladores).

Artritis reumatoide juvenil (idiopática) (ARJ)

Artritis reumatoide juvenil (idiopática) poliarticular

La dosis recomendada del medicamento Humira® en niños a partir de 2 años de edad con forma poliarticular de ARJ depende del peso corporal (tabla 1). El medicamento Humira® se administra una vez cada dos semanas por vía subcutánea.

Tabla 1. Dosificación del medicamento Humira® en pacientes con forma poliarticular de ARJ

La respuesta clínica, según los datos disponibles, se alcanza generalmente dentro de las 12 semanas de tratamiento. Debe reconsiderarse la necesidad de continuar la terapia en pacientes que no presenten respuesta al tratamiento durante este período.

El medicamento Humira® no se utiliza con esta indicación en niños menores de 2 años.

El medicamento Humira® está disponible en otras concentraciones según las necesidades individuales del tratamiento.

Artritis asociada a entesitis

La dosis recomendada del medicamento Humira® en niños a partir de 6 años depende del peso corporal (tabla 2). El medicamento Humira® se administra una vez cada 2 semanas por vía subcutánea.

Tabla 2. Dosificación del medicamento Humira® en pacientes con artritis asociada a entesitis

La utilización del medicamento Humira® en niños menores de 6 años de edad con artritis asociada a entesitis no ha sido estudiada. El medicamento Humira® está disponible en otras presentaciones según las necesidades individuales de tratamiento.

Enfermedad de Crohn en niños

La dosis recomendada del medicamento Humira® para pacientes de 6 a 17 años de edad con enfermedad de Crohn depende del peso corporal (tabla 3). El medicamento Humira® se administra por vía subcutánea.

Tabla 3. Dosificación del medicamento Humira® en niños con enfermedad de Crohn

Para los pacientes con respuesta insuficiente, puede ser conveniente aumentar la frecuencia de administración del medicamento Humira®:

• pacientes con peso corporal < 40 kg: 20 mg una vez por semana;
• pacientes con peso corporal ≥ 40 kg: 40 mg una vez por semana o 80 mg una vez cada 2 semanas.

Debe revisarse cuidadosamente la necesidad de continuar el tratamiento en los pacientes que no presenten respuesta clínica tras 12 semanas.

El medicamento Humira® no debe utilizarse según esta indicación en niños menores de 6 años.

El medicamento Humira® está disponible en otras presentaciones según las necesidades individuales de tratamiento.

Psoriasis en placas en niños

La dosis recomendada del medicamento Humira® para pacientes de 4 a 17 años de edad con psoriasis en placas depende del peso corporal (tabla 4). El medicamento Humira® se administra por vía subcutánea.

Tabla 4. Dosificación del medicamento Humira® en niños con psoriasis en placas

Se debe reconsiderar cuidadosamente la necesidad de continuar el tratamiento en pacientes que no hayan mostrado respuesta clínica tras 16 semanas. Si se indica un tratamiento repetido con el medicamento Humira®, debe seguirse el esquema de tratamiento indicado anteriormente. La seguridad del uso del medicamento Humira® en niños con psoriasis en placas se ha estudiado durante un período promedio de 13 meses.

El uso del medicamento Humira® en niños menores de 4 años con psoriasis en placas no ha sido estudiado.

El medicamento Humira® está disponible en otras presentaciones según las necesidades individuales de tratamiento.

Uveítis en niños

La dosis recomendada del medicamento Humira® en niños a partir de 2 años de edad con uveítis crónica no infecciosa depende del peso corporal (tabla 5). El medicamento Humira® se administra por vía subcutánea. No existen datos sobre el uso del medicamento Humira® sin terapia concomitante de metotrexato en niños con uveítis.

Tabla 5. Dosis del medicamento Humira® en niños con uveítis

El medicamento Humira® se puede utilizar en combinación con metotrexato u otros medicamentos inmunomoduladores no biológicos, según la experiencia clínica. La dosis inicial de carga de Humira® es de 40 mg para pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg y de 80 mg para pacientes con un peso corporal de 30 kg o superior; esta dosis puede administrarse una semana antes del inicio del tratamiento de mantenimiento. No existen datos clínicos sobre la administración de una dosis inicial de carga de Humira® en niños menores de 6 años. El uso de Humira® en niños menores de 2 años con esta indicación no está justificado. Se recomienda evaluar anualmente el beneficio y el riesgo del tratamiento prolongado. Humira® está disponible en otras presentaciones según las necesidades individuales de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

Alteración de la función hepática y/o renal

No se ha estudiado el uso de Humira® en estos pacientes, por lo tanto, no existen recomendaciones sobre cambios en la dosis.

Administración

Humira® debe administrarse bajo supervisión médica. Bajo indicación del médico, los pacientes o sus padres/personas cercanas pueden autoadministrarse el medicamento tras haber recibido la formación adecuada sobre la técnica de administración subcutánea.

Niños.

Indicado para uso en niños de acuerdo con la sección «Indicaciones».

Sobredosis.

No se ha establecido la dosis máxima del medicamento Humira® que el ser humano puede tolerar. En los estudios clínicos con adalimumab no se observaron casos de toxicidad dosis-límite. A los pacientes se les administraron dosis múltiples de hasta 10 mg/kg, sin que se observaran signos de toxicidad relacionados con sobredosis. En caso de sobredosis, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de aparición de cualquier síntoma de reacciones adversas y se debe aplicar inmediatamente la terapia sintomática adecuada.

Reacciones adversas.

Información general sobre el perfil de seguridad

El medicamento Humira® se ha estudiado en ensayos clínicos controlados y estudios de período abierto de aproximadamente 60 meses o más, con la participación de 9506 pacientes. Estos estudios incluyeron pacientes con artritis reumatoide temprana y de larga evolución, ARJ (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis), así como con espondilitis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis supurativa y uveítis.

A continuación se presentan los datos obtenidos durante los estudios principales controlados, en los que se administró Humira® a 6089 pacientes y placebo o un fármaco de comparación a 3801 pacientes durante el período controlado.

Durante los ensayos clínicos principales, el 5,9 % de los pacientes que recibieron Humira® y el 5,4 % de los pacientes del grupo control interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron infecciones (como faringitis nasal, infecciones de las vías respiratorias superiores y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, picazón, hemorragias, dolor o hinchazón), cefalea y dolor musculoesquelético.

Se han notificado reacciones adversas graves con el uso de Humira®. Los antagonistas del TNF, como Humira®, afectan al sistema inmunitario y su uso puede provocar una disminución de la resistencia del organismo frente a infecciones y neoplasias malignas.

Durante el uso de Humira®, se han notificado infecciones que pueden poner en peligro la vida y conducir a la muerte (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación de la hepatitis B y aparición de diversos tipos de neoplasias (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).

También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas reacciones incluyeron casos aislados de pancitopenia, anemia aplásica, trastornos desmielinizantes centrales y periféricos, desarrollo de lupus eritematoso sistémico, síndromes tipo lupus y síndrome de Stevens-Johnson.

Niños

En general, las reacciones adversas en niños fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en adultos.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 6 se presenta un listado de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización, clasificadas por órganos y sistemas corporales y por frecuencia de aparición: ≥ 1/10 – muy frecuentes; ≥ 1/100 a < 1/10 – frecuentes; ≥ 1/1000 a < 1/100 – poco frecuentes; ≥ 1/10000 a < 1/1000 – raras.

Tabla 6. Reacciones adversas

* Véase también las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas».

** Incluyendo el período abierto de los estudios.

1. Incluyendo datos de notificaciones espontáneas.

2) El cambio medio de peso corporal desde el nivel basal con el uso de adalimumab en indicaciones para pacientes adultos osciló entre 0,3 kg y 1,0 kg, en comparación con un rango de (menos) -0,4 kg a 0,4 kg en el grupo placebo durante un período de tratamiento de 4 a 6 meses. Se observó un aumento de peso corporal de 5-6 kg también durante estudios a largo plazo con una exposición media de aproximadamente 1-2 años sin grupo control, especialmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo responsable de este efecto es desconocido, pero probablemente esté relacionado con la acción antiinflamatoria del adalimumab.

Uveítis

El perfil de seguridad en pacientes con uveítis que recibieron el medicamento Humira® cada dos semanas fue consistente con el perfil de seguridad conocido del medicamento Humira®.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones en el sitio de inyección

En estudios clínicos controlados en adultos y niños que recibieron el medicamento Humira®, se presentaron reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o picazón, equimosis, dolor o hinchazón) en el 12,9 % de los casos, en comparación con el 7,2 % de los pacientes en los grupos placebo o control activo. Las reacciones en el sitio de inyección generalmente no requirieron la interrupción del fármaco.

Infecciones

En estudios clínicos controlados en adultos y niños, la tasa de infecciones fue de 1,51/infección-paciente-año en el grupo que recibió el medicamento Humira® y de 1,46/infección-paciente-año en los grupos placebo o control activo. Principalmente se trataba de nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con el tratamiento Humira® tras recuperarse.

La tasa de infecciones graves fue de 0,04/infección-paciente-año en el grupo que recibió el medicamento Humira® y de 0,03/infección-paciente-año en los grupos placebo o control activo. En estudios controlados y abiertos en adultos y niños se notificó el desarrollo de infecciones graves (algunas con desenlace fatal): tuberculosis (incluyendo formas miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidioidomicosis, neumonía por Pneumocystis, candidiasis, aspergilosis, listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis ocurrieron durante los primeros ocho meses tras el inicio del tratamiento y podrían representar una reactivación de una infección latente.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos

Durante los estudios clínicos con adalimumab en niños con ARJ (artritis poliarticular y artritis asociada a entesitis), no se observaron neoplasias malignas (n = 249; 655,6 pacientes-año).

Adicionalmente, no se observaron neoplasias malignas en estudios clínicos en niños con enfermedad de Crohn (n = 192; 498,1 pacientes-año), psoriasis en placas (n = 77; 80,0 pacientes-año), uveítis (n = 60; 58,4 pacientes-año).

Durante los períodos controlados de los estudios principales con Humira® en adultos durante al menos 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide de actividad moderada a alta, pacientes con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica), artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, la tasa de neoplasias (excluyendo linfoma y cáncer de piel no melanoma) fue (intervalo de confianza del 95 %) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientes-año en 5291 pacientes que recibieron Humira®, en comparación con una tasa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-año en 3444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento fue de 4,0 meses en el grupo que recibió Humira® y de 3,8 meses en el grupo control).

La tasa de cáncer de piel no melanoma (intervalo de confianza del 95 %) fue de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-año en pacientes que recibieron Humira® y de 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-año en pacientes del grupo control. Entre los casos notificados, la incidencia de carcinoma de células escamosas (intervalo de confianza del 95 %) fue de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-año en pacientes que recibieron Humira® y de 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-año en pacientes del grupo control.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95 %) fue de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-año en pacientes que recibieron Humira® y de 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-año en pacientes del grupo control.

La frecuencia de desarrollo de neoplasias (excluyendo linfoma y cáncer de piel no melanoma) fue aproximadamente de 8,5/1000 pacientes-año al combinar datos de estudios controlados y estudios abiertos, ya finalizados o en curso. En este análisis combinado, la mediana de seguimiento fue de aproximadamente 3,3 años, incluyendo 6427 pacientes y más de 26439 pacientes-año de tratamiento. La frecuencia de cáncer de piel no melanoma fue aproximadamente de 9,6/1000 pacientes-año y la frecuencia de linfomas fue aproximadamente de 1,3/1000 pacientes-año.

Durante la vigilancia poscomercialización desde enero de 2003 hasta diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la tasa de neoplasias malignas notificadas espontáneamente fue de aproximadamente 2,7 por 1000 pacientes-año de tratamiento. La frecuencia de cáncer de piel no melanoma y linfomas notificados espontáneamente fue de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1000 pacientes-año de tratamiento, respectivamente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos poscomercialización raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes que recibieron adalimumab (véase la sección «Precauciones de uso»).

Autoanticuerpos

Durante los estudios clínicos de fase I-V en artritis reumatoide, se realizaron análisis de sangre repetidos para detectar autoanticuerpos en pacientes. En estos estudios, en pacientes con títulos iniciales negativos de anticuerpos antinucleares, se informó de títulos positivos en la semana 24 en el 11,9 % de los pacientes que recibieron Humira® y en el 8,1 % de los pacientes en los grupos placebo o control activo.

En dos de los 3441 pacientes que recibieron Humira® en todos los ensayos clínicos de AR y AP, se desarrollaron signos de un síndrome de lupus inducido por fármacos. Tras la interrupción del tratamiento, el estado de los pacientes mejoró. En ningún paciente se desarrolló nefritis lúpica ni afectación del sistema nervioso central.

Actividad de enzimas hepáticas

En estudios clínicos controlados de fase III con pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica, durante el período controlado de 4 a 104 semanas, el aumento de ALT (alanina aminotransferasa) en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 3,7 % de los pacientes que recibieron Humira® y en el 1,6 % de los pacientes del grupo control.

En estudios clínicos controlados de fase III con pacientes de 4 a 17 años con artritis juvenil idiopática poliarticular y pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, el aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 6,1 % de los pacientes que recibieron Humira® y en el 1,3 % de los pacientes del grupo control. La mayoría de los casos de aumento de ALT ocurrieron durante la terapia concomitante con metotrexato. No se observó aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal en estudios clínicos de fase III en pacientes con artritis juvenil idiopática poliarticular de 2 a 4 años.

En estudios clínicos controlados de fase III con pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, con un período controlado de 4 a 52 semanas, el aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 0,9 % de los pacientes en ambos grupos.

En un estudio clínico de fase III en niños con enfermedad de Crohn, que evaluó la eficacia y seguridad de un régimen de dosis basado en el peso corporal seguido de un ajuste a un régimen basado en el peso con una duración de tratamiento de hasta 52 semanas, el aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 2,6 % (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron Humira® con inmunosupresores concomitantes.

En estudios clínicos controlados de fase III con pacientes adultos con psoriasis en placas, con un período controlado de 12 a 24 semanas, el aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 1,8 % de los pacientes en ambos grupos.

En estudios clínicos de fase III en niños con psoriasis en placas, no se observó aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal.

En estudios clínicos controlados con Humira® en adultos con uveítis con una duración de hasta 80 semanas (dosis inicial de 80 mg en la semana 0 y 40 mg cada 2 semanas a partir de la semana 1), con una mediana de duración del tratamiento de 166,5 días en el grupo Humira® y 105,0 días en el grupo control, el aumento de ALT en 3 veces o más sobre el límite superior de lo normal se observó en el 2,4 % de los pacientes en el grupo Humira® y en el 2,4 % de los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos para todas las indicaciones, los pacientes tuvieron un aumento asintomático de ALT y en la mayoría de los casos el aumento fue transitorio y desapareció con la continuación del tratamiento. Sin embargo, se han notificado poscomercialización casos de insuficiencia hepática y reacciones hepáticas menos graves que podrían conducir a insuficiencia hepática, como hepatitis, incluyendo hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieron adalimumab.

Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

En estudios con adultos con enfermedad de Crohn que recibieron Humira® en combinación con azatioprina/6-mercaptopurina, se observó un aumento en la frecuencia de neoplasias y de infecciones graves en comparación con pacientes que recibieron monoterapia con Humira®.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños, a una temperatura de 2 a 8 °C (en refrigerador), en el embalaje original de cartón. No congelar.

Puede almacenarse a temperatura ambiente (no superior a 25 °C) durante un máximo de 14 días en un lugar protegido de la luz. No utilizar después de 14 días desde su extracción del refrigerador (incluso si el medicamento fue devuelto al refrigerador).

Envase.

0,2 ml de solución en jeringa precargada de dosis única.

1 jeringa junto con 1 toallita impregnada con alcohol isopropílico al 70 %, envasada en blíster. 2 jeringas (cada una en blíster con 1 toallita) en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante.

Producción del lote.

AbbVie Biotechnology GmbH, Alemania / AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.