Humira®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Humira® (Humira®)
Composizione:
principio attivo: adalimumab;
1 siringa preriempita monodose contiene 20 mg di adalimumab in 0,2 ml di soluzione;
eccipienti:mannitolo (E 421), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione acquosa incolore, da trasparente a opalescente, praticamente priva di particelle estranee.
Gruppo farmacoterapeutico.
Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa. Adalimumab.
Codice ATC L04AB04.
Proprietà farmacologiche.
Humira® (adalimumab) è un'immunoglobulina ricombinante (IgG1) umana, un anticorpo monoclonale contenente esclusivamente sequenze peptidiche umane. Humira® è stato sviluppato mediante la tecnologia di phage display, che ha permesso di ottenere sequenze variabili specifiche umane delle catene pesanti e leggere, specifiche per il fattore di necrosi tumorale (TNF), nonché la catena pesante IgG1 umana e la sequenza della catena leggera di tipo kappa. Humira® si lega con elevata affinità e specificità al TNF-alfa solubile, ma non alla linfotossina (TNF-beta). Humira® è prodotto mediante DNA ricombinante in un sistema di espressione cellulare mammifero. È costituito da 1300 amminoacidi, con un peso molecolare di circa 148 chilodalton.
L'adalimumab si lega specificamente al TNF e neutralizza gli effetti biologici del TNF, bloccandone l'interazione con i recettori cellulari p55 e p75 del TNF. Il TNF è un citochina naturale che partecipa alle normali reazioni infiammatorie e immunitarie dell'organismo. Livelli elevati di TNF sono riscontrati nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile (AIG), artrite psoriasica (APs) e spondilite anchilosante (SA). Il TNF svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione patologica e nel danno tissutale articolare, caratteristico di queste malattie. Livelli elevati di TNF sono presenti anche nelle placche psoriasiche. L'uso del medicinale Humira® nei pazienti con psoriasi a placche può ridurre l'ispessimento dell'epidermide e l'infiltrazione da cellule infiammatorie. La relazione tra questi effetti farmacodinamici e il(i) meccanismo(i) attraverso cui Humira® esercita la propria efficacia clinica non è nota.
L'adalimumab modula anche le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli di molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 1 – 2 × 10-10 M).
Farmacodinamica.
Nei pazienti con AR, Humira® ha determinato una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, dei parametri della fase acuta dell'infiammazione (proteina C-reattiva (PCR), citochine sieriche (IL-6) e velocità di eritrosedimentazione). Una riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche nei pazienti con AIG, malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa, insieme a una significativa riduzione dell'espressione del TNF-alfa e di marcatori infiammatori come l'antigene leucocitario (HLA-DR) e la mieloperossidasi (MPO) nell'intestino crasso dei pazienti con malattia di Crohn. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3) nel siero, coinvolte nel rimodellamento tissutale sottostante al danno cartilagineo. Nei pazienti con AR, APs e SA si osserva spesso anemia e linfocitopenia da lieve a moderata, nonché un aumento del numero di neutrofili e piastrine. Con l'uso del medicinale Humira® si osserva generalmente un miglioramento di questi parametri ematologici associati all'infiammazione cronica.
Farmacocinetica.
Assorbimento e distribuzione
Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 40 mg del medicinale Humira®, l'assorbimento e la distribuzione dell'adalimumab sono state lente, con una concentrazione media massima nel siero raggiunta circa dopo 5 giorni dall'applicazione. La biodisponibilità assoluta media dell'adalimumab, calcolata in tre studi, dopo una singola dose sottocutanea di 40 mg, è stata del 64%.
Dopo una singola somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, le concentrazioni sono risultate proporzionali alle dosi. Dopo la somministrazione di una dose di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance è risultata compresa tra 11 e 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) tra 5 e 6 l, e il periodo terminale di dimezzamento medio è stato di circa 2 settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale dei pazienti con AR sono risultate pari al 31–96% di quelle nel siero.
Dopo la somministrazione sottocutanea del medicinale Humira® alla dose di 40 mg una volta ogni 2 settimane nei pazienti con AR, le concentrazioni di equilibrio sono risultate comprese tra 5 µg/ml (senza metotrexato concomitante) e 8–9 µg/ml (con metotrexato). Le concentrazioni di adalimumab nel siero allo stato stazionario sono aumentate quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee di 20, 40 e 80 mg somministrate ogni 2 settimane o settimanalmente.
Dopo la somministrazione sottocutanea del medicinale Humira® alla dose di 24 mg/m² (massimo 40 mg) una volta ogni 2 settimane nei pazienti con AIG poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni di equilibrio (misurate tra la 20ª e la 48ª settimana) sono risultate pari a 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) senza metotrexato concomitante e 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) con metotrexato.
Nei bambini con AIG poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni e nei bambini di età superiore a 4 anni con peso corporeo inferiore a 15 kg, dopo la somministrazione del medicinale Humira® alla dose di 24 mg/m² con metotrexato, il valore medio delle concentrazioni di equilibrio è risultato pari a 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 101%).
Dopo la somministrazione sottocutanea del medicinale Humira® alla dose di 24 mg/m² (massimo 40 mg) una volta ogni 2 settimane nei pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesi, le concentrazioni di equilibrio (misurate alla 24ª settimana) sono risultate pari a 8,8 ± 6,6 µg/ml senza metotrexato concomitante e 11,8 ± 4,3 µg/ml con metotrexato.
Negli adulti con psoriasi, la concentrazione media di equilibrio è risultata pari a 5 µg/ml durante la monoterapia con adalimumab alla dose di 40 mg una volta ogni 2 settimane.
Dopo la somministrazione sottocutanea del medicinale Humira® alla dose di 0,8 mg/kg (massimo 40 mg) una volta ogni 2 settimane nei bambini con psoriasi a placche cronica, le concentrazioni di equilibrio sono risultate pari a circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).
Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, dopo la somministrazione del medicinale Humira® alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è risultata pari a circa da 7 a 8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione media di equilibrio tra la settimana 12 e la settimana 36 è risultata pari a circa da 8 a 10 µg/ml durante la somministrazione settimanale di Humira® alla dose di 40 mg.
L'effetto dell'adalimumab sugli adolescenti con idrosadenite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basata sulla farmacocinetica di altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite idiopatica giovanile (AIG), malattia di Crohn (MC) e artrite associata a entesi). Il regime posologico raccomandato per gli adolescenti con idrosadenite è 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto dell'adalimumab può dipendere dal peso corporeo, negli adolescenti con elevato peso corporeo e risposta insufficiente al trattamento può essere utilizzata la dose raccomandata per gli adulti, ovvero 40 mg una volta alla settimana.
Nei pazienti con malattia di Crohn, dopo la somministrazione del medicinale Humira® alla dose di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è risultata pari a circa 5,5 µg/ml durante la terapia induttiva. Dopo la somministrazione di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è risultata pari a circa 12 µg/ml durante la terapia induttive. La concentrazione media di equilibrio è risultata pari a circa 7 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di Humira® alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.
Nei bambini con malattia di Crohn di grado di attività moderato o elevato, la dose iniziale di Humira® in uno studio aperto è stata di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, in base al peso corporeo. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane) per la terapia di mantenimento. La concentrazione media di equilibrio è risultata pari a circa 15,7 ± 6,6 µg/ml alla settimana 4 nei pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg (160/80 mg) e 10,6 ± 6,1 µg/ml nei pazienti con peso corporeo < 40 kg (80/40 mg).
Nei pazienti con colite ulcerosa, dopo la somministrazione iniziale di Humira® alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è risultata pari a circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è risultata pari a circa 8 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di Humira® alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.
Nei pazienti con uveite, dopo la somministrazione iniziale di Humira® alla dose di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, la concentrazione media di equilibrio è risultata pari a circa da 8 a 10 µg/ml.
L'effetto dell'adalimumab sui bambini con uveite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basata sulla farmacocinetica di altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite idiopatica giovanile (AIG), malattia di Crohn (MC) e artrite associata a entesi).
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni. Si prevede che, in assenza di metotrexato, la dose iniziale possa potenziare l'effetto sistemico dell'adalimumab.
Eliminazione
Un'analisi farmacocinetica di popolazione su dati di oltre 1300 pazienti con AR ha evidenziato una tendenza all'aumento della clearance apparente di adalimumab con l'aumento del peso corporeo. Correggendo per le differenze di peso corporeo, si è stabilito che sesso ed età del paziente hanno un effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab (AAA)) nel siero sono risultati più bassi nei pazienti in cui sono stati rilevati AAA. L'uso del medicinale Humira® non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale.
Pazienti pediatrici.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Humira® nei bambini per indicazioni diverse da quelle riportate nella sezione «Indicazioni» non sono state stabilite.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Artrite idiopatica giovanile (AIJ)
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Humira® in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto adeguatamente a una o più terapie con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs).
Il medicinale Humira® può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale Humira® in pazienti di età inferiore ai 2 anni.
Artrite associata ad entesite
Humira® è indicato per il trattamento dell’artrite associata ad entesite attiva nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale, oppure in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.
Morbo di Crohn (MC) nei bambini
Humira® è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale, compresa la terapia nutrizionale primaria, la terapia con corticosteroidi e/o gli immunomodulatori, oppure in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.
Psoriasi a placche nei bambini
Humira® è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 4 anni di età in cui non si è ottenuta una risposta clinica o in cui vi sono controindicazioni/intolleranze alla terapia locale o alla fototerapia.
Uveite nei bambini
Humira® è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore cronica non infettiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale oppure in cui la terapia convenzionale è controindicata.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità all’adalimumab o a qualsiasi altro componente del medicinale.
- Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari»).
- Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe III/IV NYHA) (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
- Il medicinale Humira® è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide (AR), AIJ e artrite psoriasica (PsA), che assumevano il farmaco sia come monoterapia sia in associazione con metotrexato. Il tasso di formazione di anticorpi è risultato inferiore quando Humira® è stato somministrato in associazione con metotrexato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira® in assenza di metotrexato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell’efficacia dell’adalimumab (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
- Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Humira® con anakinra (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari. Somministrazione concomitante con DMARDs biologici o con antagonisti del TNF»).
- Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Humira® con abatacept (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari. Somministrazione concomitante con DMARDs biologici o con antagonisti del TNF»).
Caratteristiche particolari di impiego.
Possibilità di tracciabilità
Per migliorare il controllo dell'uso dei farmaci biologici, è necessario registrare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.
Infezioni
I pazienti che assumono antagonisti del TNF sono più suscettibili a infezioni gravi. Alterazioni della funzione polmonare possono aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira®. Poiché l'eliminazione dell'adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve continuare per questo periodo.
Non si deve somministrare Humira® a pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti esposti a contatti con persone affette da tubercolosi o provenienti da paesi con alta incidenza di tubercolosi o aree endemiche per micosi, come istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Humira® (vedere sotto «Altre infezioni opportuniste»).
È necessario effettuare un esame completo e monitorare attentamente i pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Humira®. Il trattamento deve essere interrotto in caso di infezioni gravi o sepsi e devono essere somministrati farmaci antimicrobici o antifungini appropriati finché l'infezione non sia sotto controllo. I medici devono prestare particolare cautela nel considerare l'uso di Humira® in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o condizioni sottostanti (incluso l'uso concomitante di farmaci immunosoppressivi) che possano predisporre a infezioni.
Infezioni gravi
Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causate da infezioni batteriche, micobatteriche, fungine invasive, parassitarie, virali o altre infezioni opportuniste, come listeriosi, legionellosi e pneumocistosi, in pazienti trattati con Humira®.
Altre infezioni gravi osservate negli studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o esiti letali correlati a infezioni.
Tubercolosi
Sono stati riportati casi di riattivazione e di nuova infezione da tubercolosi, inclusa la forma polmonare e forme extrapolmonari (cioè tubercolosi disseminata), in pazienti trattati con Humira®.
Prima di iniziare la terapia con Humira®, i pazienti devono essere sottoposti a un'accurata valutazione per tubercolosi attiva e latente (inattiva). L'esame deve includere una valutazione completa dell'anamnesi di tubercolosi o di contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva, nonché informazioni su precedenti e/o attuali terapie immunosoppressive. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e a una radiografia del torace (possono applicarsi raccomandazioni locali) prima dell'inizio della terapia. Si raccomanda che l'esecuzione e i risultati di questi test siano registrati nella scheda informativa del paziente. I medici prescrittori devono essere consapevoli del rischio di falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina, specialmente in pazienti gravemente malati o con immunodeficienza.
La terapia con Humira® non deve essere somministrata se viene diagnosticata tubercolosi attiva (vedere sezione «Controindicazioni»).
In tutte le situazioni descritte di seguito, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia.
Se si sospetta tubercolosi latente, si deve consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.
In caso di diagnosi di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Humira® deve essere avviato un trattamento profilattico specifico antitubercolare in accordo con le raccomandazioni locali.
Si deve considerare l'opportunità di iniziare un trattamento antitubercolare prima dell'inizio della terapia con Humira® in pazienti con fattori di rischio per infezione da tubercolosi ma con test negativo per tubercolosi latente, e in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non è possibile confermare un trattamento adeguato.
Nonostante il trattamento profilattico antitubercolare, sono stati riportati casi di riattivazione della tubercolosi in pazienti trattati con Humira®. Durante il trattamento con Humira®, in alcuni pazienti precedentemente sottoposti a terapia efficace per tubercolosi attiva, si è osservata una recidiva della tubercolosi.
Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi che ricordano quelli della tubercolosi (ad esempio tosse persistente, perdita di peso, febbre subfebrile, astenia) durante o dopo il trattamento con Humira®.
Altre infezioni opportuniste
Durante la terapia con Humira® sono stati riportati casi di infezioni opportuniste, inclusi infezioni fungine invasive. A volte tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF, portando a un ritardo nell'inizio del trattamento appropriato e talvolta a esiti letali.
I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili a infezioni fungine gravi, come istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidosi, ecc. La terapia con Humira® deve essere immediatamente interrotta se un paziente presenta febbre, malessere generale, perdita di peso, sudorazione notturna, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri segni di malattia sistemica grave (con o senza shock), e si deve sospettare un'infezione fungina invasiva. La decisione di iniziare una terapia antifungina empirica in questi pazienti deve essere presa dopo consultazione con un esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.
Riattivazione dell'epatite B
Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti in trattamento con inibitori del TNF che erano portatori cronici del virus dell'epatite B (VHB), cioè nei quali era stato rilevato l'antigene di superficie del virus. Alcuni casi sono stati letali. Prima di iniziare il trattamento con Humira®, i pazienti devono essere sottoposti a test per la ricerca dell'infezione da VHB. Ai pazienti con test positivo per l'infezione da VHB si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.
I portatori di VHB che necessitano di terapia con Humira® devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da VHB durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione. Non esistono dati adeguati riguardo al trattamento con farmaci antivirali in combinazione con antagonisti del TNF per prevenire la riattivazione del VHB. Nei pazienti in cui si verifica riattivazione del VHB, si deve interrompere l'assunzione di Humira® e iniziare un trattamento antivirale efficace con terapia di supporto appropriata.
Disturbi neurologici
Durante l'uso di inibitori del TNF, inclusi Humira®, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, neurite ottica e malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. I medici prescrittori devono considerare con cautela l'uso di Humira® in pazienti con disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico, preesistenti o recentemente insorti; il trattamento con Humira® deve essere interrotto in caso di comparsa di tali disturbi. È noto che esiste un'associazione tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Un esame neurologico deve essere effettuato in pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare la terapia con Humira® e regolarmente durante il trattamento, per valutare l'insorgenza di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale preesistenti o recentemente insorti.
Reazioni allergiche
Durante gli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate a Humira® si sono verificate raramente. Reazioni allergiche non gravi associate all'assunzione di Humira® sono state infrequenti negli studi clinici.
Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di Humira®. In caso di reazione anafilattica o di altra reazione allergica grave, si deve interrompere immediatamente l'uso di Humira® e iniziare un trattamento appropriato.
Immunosoppressione
Negli studi clinici con Humira® in 64 pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati casi di soppressione della risposta ritardata di ipersensibilità, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T edificatrici, cellule B e cellule NK, nonché monociti/macrofagi e neutrofili.
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative
Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF, sono stati riportati più frequentemente sviluppi di neoplasie maligne, inclusi linfomi, nei pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, l'evento era raro. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con antagonisti del TNF. Esiste un rischio di base aumentato di sviluppare linfomi e leucemia in pazienti con artrite reumatoide a lungo decorso e con processo infiammatorio altamente attivo, il che complica la valutazione del rischio. I dati attuali non permettono di escludere il rischio di sviluppare linfomi, leucemia e altre neoplasie maligne in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF.
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi isolati, talvolta con esito letale, di sviluppo di neoplasie maligne in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con inibitori del TNF (inizio del trattamento all'età ≤ 18 anni), inclusa l'adalimumab. In circa la metà di questi casi, le neoplasie erano linfomi. Altri casi comprendevano diversi tipi di neoplasie maligne, in particolare quelle solitamente associate a immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppare neoplasie maligne in bambini e adolescenti in trattamento con antagonisti del TNF.
Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati molto raramente casi di linfoma epatolienale a cellule T. Questo raro tipo di linfoma è caratterizzato da decorso altamente aggressivo ed è solitamente letale. Alcuni di questi casi di linfoma epatolienale a cellule T in pazienti in trattamento con Humira® si sono verificati in giovani adulti che ricevevano terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio dell'uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con Humira® deve essere attentamente valutato. Il rischio di sviluppare linfoma epatolienale a cellule T in pazienti che assumono Humira® non può essere escluso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Non sono stati condotti studi sull'uso di Humira® in pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sulla prosecuzione del trattamento con Humira® in pazienti nei quali si sia sviluppata una neoplasia maligne. Ciò deve essere considerato e la decisione di prescrivere Humira® a tali pazienti deve essere presa con cautela (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
In tutti i pazienti, specialmente in quelli con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva e in pazienti con psoriasi sottoposti a terapia PUVA, si deve escludere la presenza di carcinoma non melanoma della pelle prima e durante il trattamento con Humira®. Sono stati inoltre riportati casi di melanoma e carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusa l'adalimumab (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
In uno studio clinico di ricerca con un altro inibitore del TNF (infliximab), in pazienti con BPCO di grado moderato e grave è stato riportato un maggior numero di neoplasie, prevalentemente nei polmoni, testa e collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano fumatori a lungo termine. Pertanto, si deve usare cautela nell'usare qualsiasi inibitore del TNF in pazienti con BPCO cronica e in pazienti con rischio aumentato di sviluppare neoplasie a causa del fumo.
Attualmente non è noto se l'uso di adalimumab influisca sul rischio di sviluppare displasia o cancro intestinale. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che appartengono a gruppi ad alto rischio di sviluppare displasia o cancro intestinale (ad esempio pazienti con colite ulcerosa a lungo decorso o colangite sclerosante primitiva) o con anamnesi di displasia o cancro intestinale devono sottoporsi a esami regolari per la displasia prima dell'inizio della terapia e durante l'intero decorso della malattia. L'esame deve includere colonscopia e biopsia secondo le raccomandazioni locali.
Disturbi ematologici
Raramente, durante l'uso di inibitori del TNF, sono stati riportati casi di pancitopenia, inclusa anemia aplastica. Con l'uso di Humira® sono stati riportati effetti indesiderati ematologici, inclusa citopenia clinicamente significativa (ad esempio trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi tipici di malattie ematiche (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore della cute e delle mucose) durante il trattamento con Humira®. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con Humira® in caso di conferma di gravi alterazioni ematiche nel paziente.
Vaccinazione
In uno studio condotto su 226 adulti con artrite reumatoide in trattamento con adalimumab o placebo, è stata osservata una risposta umorale simile alla vaccinazione antipneumococcica standard a 23 valenze e al vaccino trivalente antinfluenzale. Non esistono dati riguardo alla trasmissione secondaria di infezioni in pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi e Humira®.
Nei bambini si raccomanda di completare tutte le vaccinazioni necessarie, se possibile, secondo il calendario vaccinale prima dell'inizio della terapia con Humira®.
L'uso di vaccini vivi (ad esempio vaccino BCG) nei neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.
Insufficienza cardiaca cronica (ICC)
Negli studi clinici con un altro inibitore del TNF sono stati riportati peggioramento dell'ICC e aumento della mortalità correlata all'ICC. Sono stati riportati anche casi di peggioramento dell'ICC in pazienti in trattamento con Humira®. Humira® deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II secondo NYHA). Humira® è controindicato in pazienti con ICC di grado moderato o grave (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Humira® deve essere interrotto in caso di insorgenza di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi preesistenti di insufficienza cardiaca cronica.
Processi autoimmuni
Il trattamento con Humira® può indurre la comparsa di autoanticorpi. L'impatto dell'uso prolungato di Humira® sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. Se dopo l'inizio del trattamento con Humira® compaiono sintomi che ricordano il lupus eritematoso sistemico e risultati positivi per anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento con Humira® deve essere interrotto.
Uso concomitante con DMARD biologici o con altri antagonisti del TNF
Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici con l'uso concomitante di anakinra e di un altro antagonista del TNF, etanercept, senza vantaggi terapeutici rispetto alla monoterapia con etanercept. Considerando il profilo di effetti indesiderati osservati con la terapia combinata di etanercept e anakinra, una tossicità simile potrebbe svilupparsi con la combinazione di anakinra e di un altro inibitore del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata.
L'uso concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (ad esempio anakinra e abatacept) o con altri antagonisti del TNF non è raccomandato a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interventi chirurgici
I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con Humira® sono limitati. Il lungo emivita di eliminazione dell'adalimumab deve essere considerato in caso di programmazione di un intervento chirurgico. Il paziente che necessita di un intervento chirurgico e che è in trattamento con Humira® deve essere attentamente esaminato per la presenza di infezioni e devono essere adottate le misure necessarie. I dati disponibili sulla sicurezza dell'uso in pazienti sottoposti ad artroplastica durante il trattamento con Humira® sono limitati.
Ostruzione intestinale
L'assenza di risposta al trattamento nella malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa, che richiede trattamento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che il trattamento con Humira® non induce l'insorgenza o il peggioramento delle stenosi.
Pazienti anziani
L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in trattamento con Humira® (3,7%) è più alta rispetto ai pazienti più giovani (1,5%). Alcuni casi sono stati letali. Nel trattamento di pazienti anziani si deve prestare particolare attenzione alla valutazione del rischio di infezioni.
Bambini
Vedere il paragrafo « Vaccinazione » sopra.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile
Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Humira®.
Gravidanza
L'analisi prospettica dei dati sull'uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi con esiti noti, inclusi oltre 1500 casi di esposizione al farmaco nel primo trimestre) non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite nei neonati.
Un registro prospettico di coorte ha incluso 257 donne con AR o MC che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. Il punto finale primario era l'incidenza di malformazioni congenite significative nei neonati. L'incidenza di gravidanze concluse con la nascita di almeno un neonato vivo con malformazione congenita significativa è stata del 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR trattate con adalimumab e del 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (odds ratio [OR] non aggiustato 1,31, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,38–4,52). Nel gruppo di donne con MC trattate con adalimumab, l'incidenza è stata del 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo non trattato è stata del 3 su 32 (9,4%) (OR non aggiustato 1,14, IC 95% 0,31–4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, l'OR aggiustato (con correzione per differenze basali) è stato 1,10 (IC 95% 0,45–2,73). Non sono state osservate differenze chiare tra donne trattate e non trattate con adalimumab per quanto riguarda gli endpoint secondari, come aborti spontanei, malformazioni minori, parto prematuro, peso alla nascita, lunghezza del neonato e infezioni gravi o opportuniste, né sono stati registrati casi di morte intrauterina o sviluppo di tumori maligni. L'interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusa la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.
In uno studio sperimentale di tossicità su scimmie non sono state osservate evidenze di tossicità per l'organismo materno, né effetti embriotossici o teratogeni. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale dell'adalimumab.
Poiché l'adalimumab inibisce il TNF-α, il suo uso durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie nel neonato. L'adalimumab deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario.
L'adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero del neonato, nelle cui madri è stato somministrato adalimumab durante la gravidanza. Pertanto, questi neonati possono avere un rischio aumentato di infezioni. L'uso di vaccini vivi (ad esempio vaccino BCG) nei neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.
Allattamento
Dati pubblicati limitati indicano che l'adalimumab viene escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, da 0,1% a 1% del livello nel siero materno. Poiché le proteine dell'immunoglobulina G subiscono proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità sistemica, è improbabile un effetto sistemico dell'adalimumab sui neonati allattati al seno. Pertanto, Humira® può essere usato durante l'allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto dell'adalimumab sulla fertilità.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Humira® può avere un lieve effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. L'uso di Humira® può causare vertigini e disturbi della vista (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Mode di somministrazione e dosaggio.
La terapia con il medicinale Humira® deve essere prescritta da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali Humira® è indicato. Si raccomanda agli oftalmologi di consultare un medico specialista pertinente prima di prescrivere la terapia con il medicinale Humira®. Il medicinale Humira® può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino a cui è stata prescritta la terapia con il medicinale Humira® hanno ricevuto un'adeguata formazione dal medico riguardo alla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile. È inoltre necessario prendere visione delle informazioni relative all'autosomministrazione contenute nel presente foglio illustrativo. Il paziente o i genitori del bambino a cui è stata prescritta la terapia con il medicinale Humira® devono leggere attentamente la scheda informativa. Durante il trattamento con il medicinale Humira®, è necessario rivedere eventuali altre terapie concomitanti (ad esempio terapie con corticosteroidi e/o farmaci immunomodulanti).
Artrite giovanile reumatoide (idiopatica) (AGRI)
Artrite giovanile reumatoide (idiopatica) poliarticolare
La dose raccomandata del medicinale Humira® nei bambini a partire dai 2 anni di età affetti da forma poliarticolare di AGRI dipende dal peso corporeo (tabella 1). Il medicinale Humira® deve essere somministrato una volta ogni due settimane per via sottocutanea.
Tabella 1. Dosaggio del medicinale Humira® nei pazienti con forma poliarticolare di AGRI
| Massa corporea |
Dose |
| Da 10 kg a 30 kg |
20 mg una volta ogni 2 settimane |
| 30 kg o più |
40 mg una volta ogni 2 settimane |
La risposta clinica, secondo i dati disponibili, si raggiunge generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.
Il medicinale Humira® non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.
Artrite associata ad entesite
La dose raccomandata del medicinale Humira® nei bambini a partire dai 6 anni di età dipende dal peso corporeo (tabella 2). Il medicinale Humira® deve essere somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.
Tabella 2. Dosaggio del medicinale Humira® nei pazienti con artrite associata ad entesite
| Peso corporeo |
Dosaggio |
| Da 15 kg a 30 kg |
20 mg una volta ogni 2 settimane |
| 30 kg o più |
40 mg una volta ogni 2 settimane |
L'uso del medicinale Humira® nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi in base alle esigenze individuali del trattamento.
Morbo di Crohn nei bambini
La dose raccomandata del medicinale Humira® per pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni con morbo di Crohn dipende dal peso corporeo (tabella 3). Il medicinale Humira® viene somministrato per via sottocutanea.
Tabella 3. Dosaggio del medicinale Humira® per bambini con morbo di Crohn
| Peso corporeo |
Dose di induzione |
Terapia di mantenimento a partire dalla settimana 4 |
| < 40 kg |
40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, può essere utilizzato il seguente schema: 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata. |
20 mg una volta ogni 2 settimane |
| ≥ 40 kg |
80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, può essere utilizzato il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata. |
40 mg una volta ogni 2 settimane |
Nei pazienti con risposta inadeguata, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione del medicinale Humira®:
- pazienti con peso corporeo < 40 kg: 20 mg una volta alla settimana;
- pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg: 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni 2 settimane.
È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 12 settimane.
Il medicinale Humira® non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Il medicinale Humira® è disponibile in diverse concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.
Psoriasi a placche nei bambini
La dose raccomandata del medicinale Humira® nei pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso corporeo (tabella 4). Il medicinale Humira® viene somministrato per via sottocutanea.
Tabella 4. Dosaggio del medicinale Humira® nei bambini con psoriasi a placche
| Peso corporeo |
Dosaggio |
| Da 15 kg a 30 kg |
Dosaggio iniziale di 20 mg alla settimana 0, poi 20 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1 |
| 30 kg e oltre |
Dosaggio iniziale di 40 mg alla settimana 0, poi 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1 |
È necessario riesaminare attentamente la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane. Se viene prescritta una terapia ripetuta con il medicinale Humira®, si deve seguire lo schema di trattamento indicato in precedenza. La sicurezza dell'uso del medicinale Humira® nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.
L'uso del medicinale Humira® nei bambini di età inferiore a 4 anni con psoriasi a placche non è stato studiato.
Il medicinale Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.
Uveite nei bambini
La dose raccomandata del medicinale Humira® nei bambini a partire dai 2 anni di età con uveite cronica non infettiva dipende dal peso corporeo (tabella 5). Il medicinale Humira® viene somministrato per via sottocutanea. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Humira® senza terapia concomitante con metotressato nei bambini con uveite.
Tabella 5. Dosaggio del medicinale Humira® nei bambini con uveite
| Peso corporeo |
Dosaggio |
| Fino a 30 kg |
20 mg 1 volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato |
| 30 kg o più |
40 mg 1 volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato |
Il medicinale Humira® può essere utilizzato in associazione con metotrexato o altri agenti immunomodulatori non biologici in base all'esperienza clinica. La dose iniziale di carico di Humira® è di 40 mg per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg e di 80 mg per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg; tale dose può essere somministrata una settimana prima dell'inizio della terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici riguardo alla somministrazione della dose iniziale di carico di Humira® nei bambini di età inferiore a 6 anni. L'uso di Humira® nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione non è giustificato. Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio del trattamento a lungo termine. Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento posologico in questo gruppo di pazienti.
Alterazioni della funzionalità epatica e/o renale
L'uso di Humira® in questi pazienti non è stato studiato, pertanto non sono disponibili raccomandazioni per la modifica della dose.
Somministrazione
Humira® deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico. Su indicazione del medico, i pazienti o i loro genitori/caregiver possono auto-somministrare il medicinale dopo un'adeguata formazione sulla tecnica di somministrazione sottocutanea.
| ISTRUZIONE PER L’AUTOSOMMINISTRAZIONE Questa istruzione spiega come somministrare autonomamente il medicinale Humira®. La preghiamo di leggerla attentamente e di seguirne i passaggi in ordine. Il medico o l’infermiere le illustreranno la tecnica corretta per eseguire un’iniezione sottocutanea. Non tenti di effettuare l’iniezione al suo bambino finché non sarà sicuro di saperla preparare e somministrare correttamente. Dopo un’adeguata formazione, potrà eseguire le iniezioni al suo bambino autonomamente oppure con l’aiuto di familiari o amici. Utilizzi ciascuna siringa preriempita solo per una singola iniezione. Stantuffo Fermo per le dita Copricannula Non utilizzi la siringa e informi il medico se:
Non rimuova il copricannula fino al momento dell’iniezione. Conservi il medicinale Humira® fuori dalla portata dei bambini.
|
||||||||||||||||||||
Bambini.
È indicato per l'uso nei bambini come descritto nella sezione «Indicazioni».
Sovradosaggio.
La massima dose del medicinale Humira® tollerata dall'uomo non è stata stabilita. Negli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-dipendente. Sono state somministrate ai pazienti dosi ripetute fino a 10 mg/kg, senza manifestazioni di tossicità correlate a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare l'insorgenza di eventuali sintomi da reazioni avverse e procedere immediatamente con un'adeguata terapia sintomatica.
Effetti indesiderati
Informazioni generali sul profilo di sicurezza
Il medicinale Humira® è stato studiato in studi clinici controllati e in studi a periodo aperto della durata di circa 60 mesi o più, con la partecipazione di 9506 pazienti. Questi studi hanno incluso pazienti con artrite reumatoide precoce e cronica, AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite.
Di seguito sono riportati i dati ottenuti durante gli studi principali controllati, nei quali Humira® è stato somministrato a 6089 pazienti e placebo o un farmaco di confronto sono stati somministrati a 3801 pazienti durante il periodo controllato.
Negli studi clinici principali, il 5,9% dei pazienti trattati con Humira® e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico.
Sono stati riportati effetti indesiderati seri durante l'uso di Humira®. Gli antagonisti del TNF, come Humira®, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori maligni.
Durante l'uso di Humira® sono state riportate infezioni potenzialmente letali e potenzialmente fatali (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), reattivazione dell'epatite B e insorgenza di diversi tipi di neoplasie (inclusi leucemia, linfoma e linfoma T epatolienale).
Sono stati inoltre riportati effetti ematologici, neurologici e autoimmuni seri. Tali effetti hanno incluso singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso sistemico, manifestazioni tipo lupus e sindrome di Stevens-Johnson.
Bambini
In generale, gli effetti indesiderati nei bambini sono stati simili per frequenza e tipo a quelli osservati negli adulti.
Elenco tabulato degli effetti indesiderati
Nella tabella 6 è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing, classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: ≥ 1/10 – molto frequenti; da ≥ 1/100 a < 1/10 – frequenti; da ≥ 1/1000 a < 1/100 – non frequenti; da ≥ 1/10000 a < 1/1000 – rari.
Tabella 6. Effetti indesiderati
| Organi e sistemi corporei |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni* |
molto frequente |
infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite, polmonite da virus dell'herpes) |
| frequente |
infezioni sistemiche (inclusi sepsi, candidiasi e influenza), infezioni intestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante, herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni della bocca (inclusi virus dell'herpes simplex, herpes orale e infezioni dentali), infezioni genitali (inclusa vaginite da funghi), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni fungine, infezioni articolari |
|
| non frequente |
infezioni neurologiche (inclusa meningite virale), infezioni opportuniste e tubercolosi (inclusi coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da complesso Mycobacterium avium), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite 1) |
|
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)* |
frequente |
tumore della pelle, escluso melanoma (inclusi carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose), neoplasie benigne |
| non frequente |
linfoma**, neoplasie di organi parenchimali (inclusi cancro al seno, tumore del polmone e tumore della tiroide), melanoma** |
|
| raro |
leucemia 1) |
|
| frequenza sconosciuta |
linfoma epatolienale T-cellulare 1), carcinoma di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), sarcoma di Kaposi |
|
| Alterazioni del sistema emolinfopoietico* |
molto frequente |
leucopenia (inclusi neutropenia e agranulocitosi), anemia; |
| frequente |
leucocitosi, trombocitopenia, |
|
| non frequente |
purpura trombocitopenica idiopatica; |
|
| raro |
pancitopenia |
|
| Alterazioni del sistema immunitario* |
frequente |
ipersensibilità, allergia (inclusa allergia stagionale) |
| non frequente |
sarcoidosi 1), vasculite |
|
| raro |
anafilassi |
|
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
molto frequente |
aumento dei livelli lipidici nel sangue; |
| frequente |
ipokaliemia, iperuricemia, alterazioni della concentrazione plasmatica di sodio, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione |
|
| Disturbi psichiatrici |
frequente |
alterazioni dell'umore (inclusa depressione), ansia, insonnia |
| Disturbi del sistema nervoso* |
molto frequente |
cefalea |
| frequente |
parestesia (inclusa ipoestesia), emicrania, compressione delle radici nervose |
|
| non frequente |
disturbi della circolazione cerebrale1), tremore, neuropatia |
|
| raro |
sclerosi multipla, disturbi demielinizzanti (ad es. neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1) |
|
| Alterazioni dell'organo della vista |
frequente |
alterazioni dell'acutezza visiva, congiuntivite, blefarite, edema oculare |
| non frequente |
diplopia |
|
| Alterazioni dell'organo dell'udito e dell'apparato vestibolare |
frequente |
vertigine |
| non frequente |
sordità, acufene |
|
| Alterazioni cardiache* |
frequente |
tachicardia |
| non frequente |
infarto miocardico1), aritmia, insufficienza cardiaca cronica |
|
| raro |
arresto cardiaco |
|
| Disturbi vascolari |
frequente |
ipertensione arteriosa, vampate, ematoma |
| non frequente |
aneurisma aortico, occlusione arteriosa, tromboflebite |
|
| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino* |
frequente |
asma, dispnea, tosse |
| non frequente |
embolia polmonare1), malattia polmonare interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, pneumonite, versamento pleurico1) |
|
| raro |
fibrosi polmonare1) |
|
| Disturbi gastrointestinali |
molto frequente |
dolore addominale, nausea e vomito |
| frequente |
emorragia gastrointestinale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sindrome secca (sindrome di Sjögren) |
|
| non frequente |
pancreatite, disfagia, edema facciale |
|
| raro |
perforazione intestinale1) |
|
| Alterazioni del sistema epatobiliare* |
molto frequente |
aumento degli enzimi epatici |
| non frequente |
colecistite e calcolosi biliare, steatosi epatica, aumento della bilirubina |
|
| raro |
epatite, riattivazione dell'epatite B1), epatite autoimmune1) |
|
| frequenza sconosciuta |
insufficienza epatica1) |
|
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
molto frequente |
eruzione cutanea (inclusa eruzione esfoliativa) |
| frequente |
nuovi casi o peggioramento del decorso della psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa palmare e plantare)1), orticaria, ecchimosi (inclusa porpora), dermatite (inclusa eczema), onicoclasia, sudorazione eccessiva, alopecia1), prurito |
|
| non frequente |
sudorazione notturna, cicatrici |
|
| raro |
eritema multiforme1), sindrome di Stevens-Johnson1), angioedema1), vasculite cutanea1), reazione lichenoide della pelle1) |
|
| frequenza sconosciuta |
peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1) |
|
| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
molto frequente |
dolore muscoloscheletrico |
| frequente |
crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfocinasi nel plasma) |
|
| non frequente |
rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico |
|
| raro |
sindrome lupus-like1) |
|
| Alterazioni del sistema urinario |
frequente |
insufficienza renale, ematuria |
| non frequente |
nytturia |
|
| Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
non frequente |
disfunzione erettile |
| Alterazioni generali e reazioni nel sito di iniezione* |
molto frequente |
reazioni nel sito di iniezione (incluso arrossamento nel sito di iniezione) |
| frequente |
dolore toracico, edema, piressia1) |
|
| non frequente |
infiammazione |
|
| Esami* |
frequente |
coagulazione e alterazioni del sistema di coagulazione (incluso allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)), test positivi per autoanticorpi (inclusi anticorpi per DNA a doppio filamento), aumento della lattato deidrogenasi nel plasma |
| frequenza sconosciuta |
aumento di peso corporeo2) |
|
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure |
frequente |
guarigione lenta |
* Vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati».
** Compresi i periodi in aperto degli studi.
- Compresi i dati provenienti da segnalazioni spontanee.
2) La variazione media di peso corporeo rispetto al basale con adalimumab nei pazienti adulti per le indicazioni approvate è stata compresa tra +0,3 kg e +1,0 kg rispetto a un intervallo da -0,4 kg a +0,4 kg nel gruppo placebo durante un periodo di trattamento di 4-6 mesi. Aumenti di peso corporeo di 5-6 kg sono stati osservati anche negli studi a lungo termine con un'esposizione media di circa 1-2 anni, senza gruppo di controllo, in particolare nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo sottostante a questo effetto non è noto, ma probabilmente è correlato all'azione antinfiammatoria dell'adalimumab.
Uveite
Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con Humira® ogni due settimane è risultato coerente con il noto profilo di sicurezza di Humira®.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Reazioni nel sito di iniezione
Negli studi clinici controllati su adulti e bambini trattati con Humira®, reazioni nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, ematoma, dolore o gonfiore) si sono verificate nel 12,9% dei casi, rispetto al 7,2% nei gruppi placebo o di controllo attivo. Tali reazioni generalmente non hanno richiesto l'interruzione del farmaco.
Infezioni
Negli studi clinici controllati su adulti e bambini, l'incidenza di infezioni è stata di 1,51 per paziente-anno nel gruppo trattato con Humira® e di 1,46 per paziente-anno nei gruppi placebo o di controllo attio. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con Humira® dopo la risoluzione dell'infezione.
L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente-anno nel gruppo trattato con Humira® e di 0,03 per paziente-anno nei gruppi placebo o di controllo attivo. Negli studi controllati e in aperto su adulti e bambini sono state riportate infezioni gravi (raramente con esito fatale): tubercolosi (inclusa la forma miliare e forme extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio, istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocisti, candidiasi, aspergillosi, listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nei primi otto mesi di terapia e potrebbe rappresentare una riattivazione di un'infezione latente.
Neoplasie e disturbi linfoproliferativi
Durante gli studi clinici con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite poliarticolare e artrite associata a entesite) non sono stati osservati tumori maligni (n = 249, 655,6 paziente-anni).
Non sono stati osservati tumori maligni aggiuntivi negli studi clinici in bambini con malattia di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anni), psoriasi a placche (n = 77; 80,0 paziente-anni), uveite (n = 60; 58,4 paziente-anni).
Durante i periodi controllati degli studi principali con Humira® in adulti per almeno 12 settimane nei pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave, spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, l'incidenza di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stata (intervallo di confidenza al 95%) di 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 paziente-anni nei 5291 pazienti trattati con Humira®, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 paziente-anni nei 3444 pazienti del gruppo di controllo (durata media del trattamento di 4,0 mesi nel gruppo Humira® e 3,8 mesi nel gruppo di controllo).
L'incidenza di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e di 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Tra i casi riportati, l'incidenza di carcinoma a cellule squamose (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo.
L'incidenza di linfomi (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo.
L'incidenza di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stata di circa 8,5/1000 paziente-anni combinando i dati degli studi controllati e degli studi in aperto in corso o conclusi. In questo analisi combinata, la mediana del follow-up è stata di circa 3,3 anni, con 6427 pazienti e oltre 26439 paziente-anni di trattamento. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma è stata di circa 9,6/1000 paziente-anni e quella di linfomi di circa 1,3/1000 paziente-anni.
Durante il monitoraggio post-commercializzazione da gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide, l'incidenza di neoplasie maligne riportate spontaneamente è stata di circa 2,7 per 1000 paziente-anni di trattamento. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma e linfomi riportati spontaneamente è stata di circa 0,2 e 0,3 per 1000 paziente-anni di trattamento, rispettivamente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Sono stati riportati casi rari post-commercializzazione di linfoma T epatolienale in pazienti trattati con adalimumab (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Autoanticorpi
Negli studi clinici di fase 1-5 sull'artrite reumatoide, ai pazienti è stato ripetutamente effettuato il dosaggio degli autoanticorpi. In questi studi, tra i pazienti con inizialmente titoli negativi di anticorpi antinucleari, si è osservato un titolo positivo alla 24ª settimana nell'11,9% dei pazienti trattati con Humira® e nell'8,1% dei pazienti nei gruppi placebo o di controllo attivo.
In due dei 3441 pazienti trattati con Humira® in tutti gli studi clinici su AR e AP, si sono sviluppati segni di sindrome lupus-like per la prima volta. Lo stato clinico è migliorato dopo l'interruzione della terapia. In nessun paziente si sono sviluppati nefrite lupica o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
Attività degli enzimi epatici
Negli studi clinici controllati di fase 3 su pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato della durata da 4 a 104 settimane, un aumento dell'ALT (alanina aminotransferasi) pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con Humira® e nell'1,6% dei pazienti del gruppo di controllo.
Negli studi clinici controllati di fase 3 su pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nel 6,1% dei pazienti trattati con Humira® e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte degli aumenti di ALT si è verificata durante terapia concomitante con metotrexato. Non sono stati osservati aumenti dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma negli studi clinici di fase 3 su pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni.
Negli studi clinici controllati di fase 3 su pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa, con un periodo controllato della durata da 4 a 52 settimane, un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nello 0,9% dei pazienti in entrambi i gruppi.
In uno studio clinico di fase 3 su bambini con malattia di Crohn, in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un regime posologico doppio in base al peso corporeo seguito da un aggiustamento del dosaggio in base al peso corporeo per una durata del trattamento fino a 52 settimane, un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 trattati con Humira® in concomitanza con immunosoppressori.
Negli studi clinici controllati di fase 3 su pazienti con psoriasi a placche, con un periodo controllato della durata da 12 a 24 settimane, un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nell'1,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.
Negli studi clinici di fase 3 su bambini con psoriasi a placche non è stato osservato un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma.
Negli studi clinici controllati con Humira® in adulti con uveite della durata fino a 80 settimane (dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1), con una mediana della durata del trattamento di 166,5 giorni nel gruppo Humira® e 105,0 giorni nel gruppo di controllo, un aumento dell'ALT pari a 3 volte o più il limite superiore della norma è stato osservato nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Humira® e nel 2,4% dei pazienti nel gruppo di controllo.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALT e nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio e si è risolto con il proseguimento del trattamento. Tuttavia, sono state riportate segnalazioni post-commercializzazione di casi di insufficienza epatica e di reazioni epatiche meno gravi che possono portare all'insufficienza epatica, come epatite, inclusa epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab.
Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina
Negli studi su adulti con malattia di Crohn trattati con Humira® in combinazione con azatioprina/6-mercaptopurina, si è osservato un aumento dell'incidenza di neoplasie e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati con monoterapia con Humira®.
Segnalazione di reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità. 2 anni.
Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.
Condizioni di conservazione.
Conservare fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C (in frigorifero), nella confezione originale di cartone. Non congelare.
È possibile conservare il medicinale a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un massimo di 14 giorni in un luogo protetto dalla luce. Non utilizzare il medicinale oltre i 14 giorni dal momento della rimozione dal frigorifero (anche se il prodotto è stato nuovamente riposto in frigorifero).
Confezionamento.
0,2 ml di soluzione in una siringa preriempita monodose.
Una siringa insieme a una salvietta imbevuta di alcol isopropilico al 70% sono confezionati in un blister. Due siringhe (in blister con una salvietta ciascuna) sono confezionate in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Produzione del lotto.
AbbVie Biotechnology GmbH, Germania / AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.