Hepacef Kombi

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Hepacef Kombi (Gepacef Comby)

Skład:

Substancje czynne: cefoperazon, sulbaktam;

1 fiolka zawiera sterylną mieszaninę sodowej soli cefoperazonu i sodowej soli sulbaktamu (1:1), przeliczając na cefoperazon – 1,0 g oraz sulbaktam – 1,0 g.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne antybiotyki beta-laktamowe. Cefalosporyny III generacji. Kod ATC J01D D62.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Hepacef Kombi to połączenie sulbaktamu sodu i cefoperazonu sodu.

Sulbaktam sodu jest pochodną podstawowego jądra penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem β-laktamaz i stosowany jest wyłącznie parenteralnie. Pod względem struktury chemicznej jest to sód sulfonu penicylinianu. Zawiera 92 mg sodu (4 mEq) na 1 gram. Sulbaktam to bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie krystaliczny proszek prawie białego koloru. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.

Cefoperazon sodu to półsyntetyczny antybiotyk z grupy cephalosporyn III generacji o szerokim spektrum działania, stosowany wyłącznie parenteralnie. Zawiera 34 mg sodu (1,5 mEq) na 1 gram. Cefoperazon to łatwo rozpuszczalny w wodzie krystaliczny proszek białego koloru. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65.

Mechanizm działania.

Składnikiem przeciwbakteryjnym leku Hepacef Kombi jest cefoperazon – cephalosporyna III generacji, który działa na wrażliwe mikroorganizmy w fazie aktywnej mnożenia poprzez hamowanie biosyntezy mucopeptydu ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje wyraźnej aktywności przeciwbakteryjnej, z wyjątkiem aktywności wobec Neisseriaceae oraz Acinetobacter. Jednak badania biochemiczne przeprowadzone na bezkomórkowych systemach bakteryjnych wykazały, że sulbaktam jest nieodwracalnym inhibitorem najważniejszych β-laktamaz produkowanych przez mikroorganizmy oporne na antybiotyki β-laktamowe.

Potencjał sulbaktamu w zapobieganiu destrukcji penicylin i cephalosporyn przez mikroorganizmy oporne został potwierdzony w badaniach z udziałem żywych mikroorganizmów, w których wykorzystano szczepy oporne. W trakcie tych badań sulbaktam wykazał wyraźny efekt synergii z penicylinami i cephalosporynami. Ponieważ sulbaktam wiąże się również z niektórymi białkami wiążącymi penicylinę (PBP), wrażliwe szczepy stają się często bardziej wrażliwe na działanie leku Hepacef Kombi niż na działanie samego cefoperazonu.

Połączenie sulbaktamu i cefoperazonu jest aktywne wobec wszystkich mikroorganizmów wrażliwych na cefoperazon. Ponadto obserwuje się synergizm działania (obniżenie minimalnych stężeń hamujących mikroorganizmy o około 4 razy w porównaniu do stężeń każdego składnika oddzielnie) wobec różnych mikroorganizmów, szczególnie wyraźny w działaniu przeciwko następującym mikroorganizmom: Haemophilus influenzae, gatunki Bacteroides, gatunki Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Hepacef Kombi wykazuje aktywność in vitro wobec szerokiego spektrum klinicznie istotnych mikroorganizmów.

Dodatnie mikroorganizmy Grama:

• Staphylococcus aureus (szczepy produkujące lub nieprodukujące penicylinazy);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (wcześniejsza nazwa Diplococcus pneumoniae);
• Streptococcus pyogenes (beta-hemolityczne paciorkowce grupy A);
• Streptococcus agalactiae (beta-hemolityczne paciorkowce grupy B);
• większość innych szczepów beta-hemolitycznych paciorkowców;
• wiele szczepów Streptococcus faecalis (enterokoki).

Ujemne mikroorganizmy Grama:

• Escherichia coli;
• gatunki Klebsiella;
• gatunki Enterobacter;
• gatunki Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (wcześniejsza nazwa Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (wcześniejsza nazwa Proteus rettgeri);
• gatunki Providencia;
• gatunki Serratia (w tym S. marcescens);
• gatunki Salmonella i Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa oraz niektóre inne gatunki Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Mikroorganizmy beztlenowe:

• pałeczki Gram-ujemne (w tym Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides oraz gatunki Fusobacterium);
• kokibacyle Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym gatunki Peptococcus, Peptostreptococcus oraz Veillonella);
• pałeczki Gram-dodatnie (w tym gatunki Clostridium, Eubacterium oraz Lactobacillus).

Ustalono następujące zakresy wrażliwości na lek Hepacef Kombi.

Minimalne stężenia hamujące (MIC) (μg/ml, jako stężenia cefoperazonu):

Wymiary strefy wrażliwości dysku (mm, test Kirby'ego-Bauera):

Do oznaczania MIC można stosować metody sekwencyjnych rozcieńczeń preparatu Hepacef Kombi metodą rozcieńczania w agarze lub bulionie. Zaleca się stosowanie testu wrażliwości z użyciem dysków zawierających 30 µg sulbaktamu i 75 µg cefoperazonu. Odpowiedź laboratoryjna „wrażliwy” oznacza, że terapia preparatem Hepacef Kombi prawdopodobnie będzie skutecznie wpływać na mikroorganizm wywołujący infekcję, natomiast odpowiedź „oporny” oznacza, że taki skuteczny wpływ jest mało prawdopodobny. Odpowiedź „pośredni” oznacza, że mikroorganizm może być wrażliwy na preparat Hepacef Kombi przy zastosowaniu wyższych dawek lub jeśli infekcja rozwinęła się w tkankach czy płynach ustrojowych, w których osiągane są wysokie stężenia antybiotyku.

Zalecane limity kontroli jakości dla dysków wrażliwości na sulbaktam/cefoperazon 30 µg/75 µg:

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Średnie wartości maksymalnych stężeń sulbaktamu i cefoperazonu po wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 5 minut pojedynczej dawki 2 g (w stosunku 1 : 1) leku Hepacef Kombi (1 g sulbaktamu + 1 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 130 i 236,8 µg/ml. Wskazuje to na większą objętość rozkładu sulbaktamu (Vd = 18,0–27,6 l) w porównaniu z rozkładem cefoperazonu (Vd = 10,2–11,3 l).

Średnie wartości maksymalnych stężeń sulbaktamu i cefoperazonu po wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 15 minut pojedynczej dawki 4,5 g (w stosunku 1 : 2) leku Hepacef Kombi (1,5 g sulbaktamu + 3 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 88,3 µg/ml i 416,1 µg/ml.

Maksymalne stężenia sulbaktamu i cefoperazonu w surowicy krwi po pierwszym wstrzyknięciu domięśniowym 1,5 g leku Hepacef Kombi (0,5 g sulbaktamu + 1 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 11 µg/ml i 45,3 µg/ml oraz 29,9 µg/ml i 58,4 µg/ml po podaniu siódmej dawki przy stosowaniu leku co 12 godzin.

Wydalanie.

Po podaniu leku Hepacef Kombi około 84% dawki sulbaktamu i 25% dawki cefoperazonu wydala się z moczem. Większość pozostałej dawki cefoperazonu wydala się z żółcią. Po podaniu leku Hepacef Kombi średni okres półwydalenia sulbaktamu wynosi około 1 godziny, a cefoperazonu – 1,7 godziny. Stężenia w osoczu krwi są proporcjonalne do podanej dawki. Dane te odpowiadają wcześniej opublikowanym wynikom badań farmakokinetycznych tych składników stosowanych oddzielnie.

Po wstrzyknięciu domięśniowym 1,5 g leku Hepacef Kombi (0,5 g sulbaktamu i 1 g cefoperazonu) maksymalne stężenia sulbaktamu i cefoperazonu w osoczu krwi osiągane były w czasie od 15 minut do 2 godzin po podaniu leku. Średnie wartości maksymalnych stężeń w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 19 i 64,2 µg/ml dla sulbaktamu i cefoperazonu.

Po wielokrotnym podawaniu leku nie odnotowano żadnych istotnych zmian w farmakokinetyce składników leku Hepacef Kombi ani ich kumulacji przy stosowaniu co 8–12 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia nasilenia, którym podawano Hepacef Kombi, całkowity klirens sulbaktamu w organizmie istotnie korelował z wyznaczonym klirensam kreatyniny. U pacjentów z niewydolnością nerek okres półwydalenia sulbaktamu był znacznie dłuższy (średnio 6,9 i 9,7 godziny według danych z różnych badań). Stosowanie hemodializy istotnie zmienia okres półwydalenia, całkowity klirens organizmu oraz objętość rozkładu sulbaktamu. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Farmakokinetykę leku Hepacef Kombi badano u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Oba składniki leku, sulbaktam i cefoperazon, charakteryzowały się dłuższym okresem półwydalenia, niższym klirensem oraz większą objętością rozkładu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Dane farmakokinetyczne dla sulbaktamu dobrze korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek, podczas gdy dane dla cefoperazonu dobrze korelują ze stopniem zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci.

Badania przeprowadzone z udziałem dzieci wykazały brak jakichkolwiek istotnych zmian w farmakokinetyce składników leku Hepacef Kombi w porównaniu z danymi dla dorosłych pacjentów. U dzieci średni okres półwydalenia sulbaktamu wahał się od 0,91 do 1,42 godziny, a cefoperazonu – od 1,44 do 1,88 godziny.

Sulbaktam i cefoperazon dobrze rozprowadzają się w różnych tkankach i płynach organizmu, w tym w żółci, pęcherzu żółciowym, skórze, wyrostku robaczkowym, jajowodach, jajnikach, macicy i in.

Nie ma dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji farmakokinetycznych między sulbaktamem a cefoperazonem przy ich współczynnym stosowaniu w formie leku Hepacef Kombi.

Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z miejsc wiązania z białkami osocza krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek stosuje się w leczeniu infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami drobnoustrojów:

• infekcje dróg oddechowych (górnego i dolnego odcinka);
• infekcje dróg moczowych (górnego i dolnego odcinka);
• zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych oraz inne infekcje jamy brzusznej;
• sepsa;
• meningitis;
• infekcje skóry i tkanek miękkich;
• infekcje kości i stawów;
• zapalenia narządów miednicy, endometritis, gonoreja oraz inne infekcje narządów płciowych.

Przeciwwskazania.

Hepacef Kombi jest przeciwwskazany u pacjentów znanym nadwrażliwością na substancje czynne (sulbaktam, cefoperazon), beta-laktamy lub jakiekolwiek substancje pomocnicze.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Terapia skojarzona. Ze względu na szeroki zakres działania sulbaktamu/cefoperazonu, Hepacef Kombi może być stosowany jako monoterapia w celu odpowiedniego leczenia większości infekcji. Jednak w określonych wskazaniach Hepacef Kombi można stosować razem z innymi antybiotykami. W przypadku jednoczesnego stosowania aminoglikozydów należy kontrolować funkcję nerek przez cały okres terapii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Niezgodność”).

Alkohol. Podczas przyjmowania alkoholu w trakcie leczenia oraz przez 5 dni po zakończeniu stosowania cefoperazonu obserwowano reakcje takie jak zaczerwienienie twarzy, potliwość, ból głowy, tachykardię. Analogiczne reakcje obserwowano również przy stosowaniu niektórych innych cefalosporyn. Pacjentów należy uprzedzić o możliwych działaniach niepożądanych pojawiających się przy spożyciu napojów alkoholowych podczas leczenia lekiem. Pacjentom wymagającym żywienia sztucznego (doustnego lub dożylnego) nie należy podawać roztworów zawierających etanol.

Interakcje z substancjami stosowanymi w badaniach laboratoryjnych. Przy stosowaniu roztworu Benedicta lub Feliga może wystąpić fałszywie dodatnia reakcja na glukozę w moczu.

Szczególne wskazania.

Zwiększona wrażliwość. Opisywano przypadki wystąpienia ciężkich, a czasem śmiertelnych reakcji nadwrażliwości (reakcji anafilaktycznych) u pacjentów leczonych terapią antybiotykami beta-laktamowymi lub cefalosporynowymi, w tym sulbaktamem/cefoperazonem. Takie reakcje występują częściej u osób, u których w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na wiele alergenów.

Przed rozpoczęciem terapii sulbaktamem/cefoperazonem należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta pod kątem reakcji nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne leki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Antybiotyki należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią w dowolnej formie, szczególnie na leki.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego podania adrenaliny. W razie potrzeby należy przeprowadzić terapię tlenową, podać steroidy dożylnie, zapewnić przepływność dróg oddechowych, w tym intubację (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Opisywano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, czasem zakończonych śmiercią, takich jak toksyczne martwicze rozwstępnienie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona i odspajający się zapalenie skóry, u pacjentów stosujących sulbaktam/cefoperazon. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej należy przerwać terapię sulbaktamem/cefoperazonem i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Stosowanie w zaburzeniach funkcji wątroby. Cefoperazon jest wydalany głównie z żółcią. U pacjentów z chorobami wątroby i/lub obturacją dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu we krwi jest zazwyczaj wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby w żółci stwierdza się stężenia terapeutyczne cefoperazonu, a okres półtrwania wydłuża się jedynie 2–4-krotnie.

Korekta dawki może być konieczna w przypadku ciężkiej obturacji dróg żółciowych, ciężkich chorób wątroby lub zaburzeń funkcji nerek związanych z którymkolwiek z tych stanów.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i współistniejącym zaburzeniem funkcji nerek należy monitorować stężenie cefoperazonu w surowicy i w razie potrzeby dostosować dawkowanie. W takich przypadkach bez dokładnego monitorowania stężeń w surowicy dawka cefoperazonu nie powinna przekraczać 2 g na dobę.

Ogólne ostrzeżenia. Opisywano przypadki ciężkich krwawień, w tym zakończonych śmiercią, podczas stosowania cefoperazonu/sulbaktamu. Jak przy stosowaniu innych antybiotyków, u pacjentów otrzymujących sulbaktam/cefoperazon obserwowano niedobór witaminy K, prowadzący do koagulopatii. Mechanizm tego zjawiska prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem florę bakteryjną jelitową, która normalnie syntetyzuje ten witamin. Do grupy ryzyka należą pacjenci z ograniczonym odżywianiem, zespolem wchłaniania oraz pacjenci długotrwale odżywiani dożylne. U takich pacjentów oraz u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy monitorować czas protrombinowy (lub międzynarodowe znormalizowane stosunki) w celu wykrycia objawów krwawienia, trombocytopenii i hipoprotrombinemii oraz w razie potrzeby podawać witaminę K. W przypadku wystąpienia długotrwałego krwawienia bez wykrycia innych przyczyn należy przerwać stosowanie cefoperazonu/sulbaktamu.

Jak przy stosowaniu innych antybiotyków, długotrwałe stosowanie leku Hepacef Kombi może prowadzić do nadmiernego wzrostu mikroflory opornej. W trakcie leczenia należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Jak przy stosowaniu innych silnie działających środków systemowych, przy długotrwałym stosowaniu leku zaleca się okresowe monitorowanie objawów zaburzeń funkcji układów narządów, w tym zaburzeń funkcji nerek, wątroby i układu krwiotwórczego, szczególnie u wcześniaków i innych niemowląt.

O donoszeniach o wystąpieniu biegunki związanej z Clostridium difficile opisywano przy stosowaniu niemal wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym sulbaktamu sodowego/cefoperazonu sodowego. Ciężkość objawów może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia normalną florę jelitową i prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które z kolei sprzyjają rozwojowi biegunki związanej z C. difficile. Szczepy C. difficile produkujące hiperwitoksyny zwiększają zachorowalność i śmiertelność, ponieważ takie infekcje mogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i mogą wymagać kolektomii. Należy rozważyć możliwość tej diagnozy u wszystkich pacjentów z biegunką, która pojawia się podczas stosowania terapii przeciwbakteryjnej. Wymagana jest dokładna analiza wywiadu, ponieważ opisywano rozwój biegunki związanej z C. difficile nawet 2 miesiące po zakończeniu terapii przeciwbakteryjnej.

Dzieci.

Hepacef Kombi może być skutecznie stosowany u niemowląt, jednak nie przeprowadzono kompleksowych badań dotyczących stosowania leku u wcześniaków lub u noworodków urodzonych w terminie. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków lub noworodków urodzonych w terminie należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko stosowania leku.

U noworodków z encefalopatią bilirubinową cefoperazon nie wypiera bilirubiny z miejsc wiązania z białkami osocza krwi.

Jeden fiolka leku Hepacef Kombi zawiera 0,063 g sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania wpływu leku na funkcję rozrodczą przeprowadzone na szczurach w dawkach 10-krotnie przekraczających dawkę stosowaną u ludzi nie wykazały dowodów pogorszenia płodności ani wpływu teratogennego. Sulbaktam i cefoperazon przenikają przez barierę łożyskową, jednak nie przeprowadzono kompleksowych i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę, że wyniki badań wpływu leku na funkcję rozrodczą u zwierząt nie zawsze są takie same jak u ludzi, Hepacef Kombi można stosować w czasie ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

Okres karmienia piersią. Do mleka matki przenika jedynie niewielka część podanej dawki sulbaktamu i cefoperazonu. Hepacef Kombi należy stosować z ostrożnością u kobiet karmiących piersią, mimo że oba składniki leku przenikają do mleka matki w niewielkich ilościach.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Doświadczenie kliniczne stosowania sulbaktamu/cefoperazonu daje podstawy do stwierdzenia, że wpływ leku na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami jest mało prawdopodobny.

Sposób stosowania i dawki.

Hepacef Kombi (kombinacja sulbaktamu sodowego/cefoperazonu sodowego) jest dostępna w butelkach i stosowana wyłącznie do wstrzykiwań.

Kombinacja sulbaktamu sodowego/cefoperazonu sodowego występuje w postaci suchego proszku do rekonstytucji w stosunku 1:1, przeliczając na wolny sulbaktam i cefoperazon. Butelki z proszkiem w stosunku 1:1 zawierają odpowiednio 1000 mg + 1000 mg sulbaktamu i cefoperazonu.

Dorośli. Typowa dawka Hepacef Kombi dla dorosłych wynosi 2–4 g na dobę (czyli 1–2 g cefoperazonu na dobę) podawana dożylnie lub domięśniowo w dawkach równomiernie rozłożonych co 12 godzin.

W przypadku ciężkich lub opornych infekcji dawkę dzienną leku Hepacef Kombi można zwiększyć do 8 g (czyli dawka cefoperazonu – 4 g) dożylnie w równomiernie rozłożonych dawkach co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dzienna sulbaktamu wynosi 4 g (8 g leku Hepacef Kombi).

Zaburzenia funkcji wątroby. Zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji nerek. Schemat dawkowania leku Hepacef Kombi należy dostosować u pacjentów z istotnym obniżeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), w celu kompensacji obniżonego klirensu sulbaktamu. Pacjentom z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy podawać sulbaktam w dawce nie większej niż 1 g co 12 godzin (maksymalna dawka dzienna sulbaktamu – 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min należy podawać sulbaktam w dawce nie większej niż 500 mg co 12 godzin (maksymalna dawka dzienna sulbaktamu – 1 g). W przypadku ciężkich infekcji może istnieć konieczność dodatkowego stosowania cefoperazonu oddzielnie.

Profil farmakokinetyczny sulbaktamu istotnie zmienia się podczas przeprowadzania hemodializy.

Okres półwydalenia cefoperazonu z osocza krwi podczas hemodializy jest nieco skrócony. W związku z tym schemat dawkowania należy dostosować odpowiednio do okresu dializy.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zobacz sekcję „Farmakokinetyka”.

Dzieci. Typowa dawka leku Hepacef Kombi u dzieci wynosi od 40 do 80 mg/kg masy ciała/doba (czyli 20–40 mg cefoperazonu/kg masy ciała/doba), równomiernie rozłożona na 2–4 dawki.

W przypadku ciężkich lub opornych infekcji dawkę tę można zwiększyć do 160 mg/kg masy ciała/doba (80 mg cefoperazonu/kg masy ciała/doba), podzieloną równomiernie na 2–4 dawki (patrz punkt „Szczególne wskazania stosowania”).

Noworodki. Noworodkom w pierwszym tygodniu życia lek należy podawać co 12 godzin. Maksymalna dzienna dawka sulbaktamu dla dzieci nie powinna przekraczać 80 mg/kg masy ciała/doba (160 mg/kg masy ciała/doba Hepacef Kombi). W przypadkach, gdy wymagana jest dawka cefoperazonu przekraczająca 80 mg/kg masy ciała/doba, dodatkową dawkę cefoperazonu należy podawać oddzielnie (patrz punkt „Szczególne wskazania stosowania”).

Sposób stosowania.

Podanie dożylnie.

W przypadku dożylnej infuzji kroplowej zawartość każdej fiolki leku Hepacef Kombi należy rozpuścić w odpowiedniej ilości 5% roztworu dekstrozy, 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć do 20 ml tym samym roztworem i podawać przez 15–60 minut.

Odtworzenie.

Roztwór Hartmana z laktem jest dopuszczalnym rozpuszczalnikiem do przeprowadzania wlewu dożylnego, ale nie do pierwotnego odtworzenia (patrz sekcja „Niezgodność”).

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość każdej fiolki należy rozpuścić, jak opisano powyżej, i podawać przez co najmniej 3 minuty.

Wstrzykiwanie domięśniowe.

2% roztwór wodny kwasu lidokainowego jest dopuszczalnym rozpuszczalnikiem do przygotowania roztworu do wstrzykiwania domięśniowego, ale nie do pierwotnego rozcieńczenia (patrz sekcja „Niezgodność”).

Stwierdzono, że Hepacef Kombi jest kompatybilny z wodą do wstrzykiwań, 5% roztworem dekstrozy, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem dekstrozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% dekstrozą w 0,9% roztworze chlorku sodu w stężeniach od 10 mg cefoperazonu i 5 mg sulbaktamu na 1 ml do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml.

Roztwór Hartmana z laktem. Do odtworzenia należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz sekcja „Niezgodność”). Wymagane jest dwuetapowe rozcieńczenie z użyciem wody do wstrzykiwań (patrz tabela powyżej); następnie otrzymany roztwór należy rozcieńczyć roztworem Hartmana z laktem, aby uzyskać stężenie sulbaktamu 5 mg/ml (do 2 ml lub 4 ml początkowo rozcieńczonego roztworu należy dodać odpowiednio 50 ml lub 100 ml roztworu Hartmana z laktem).

Lidokaina. Do odtworzenia należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz sekcja „Niezgodność”).

Każdy nieużywany produkt lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci. Lek stosuje się u dzieci (patrz wyżej).

Przedawkowanie .

Brakuje informacji dotyczących ostrej toksyczności cefoperazonu sodu i sulbaktamu sodu u ludzi. Przewiduje się, że przedawkowanie leku może powodować objawy, które są głównie nasileniem jego skutków ubocznych, o których zgłaszano przy stosowaniu leku. Należy wziąć pod uwagę, że wysokie stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą powodować reakcje neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są wydalane z krążenia przez hemodializę, ta procedura może zwiększać wydalanie leku z organizmu w przypadku przedawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Działania niepożądane.

Sulbaktam/cefoperazon jest ogólnie dobrze tolerowany. Większość działań niepożądanych ma łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości i przebieg korzystny podczas długotrwałego leczenia.

Poniższe działania niepożądane obserwowano podczas stosowania sulbaktamu/cefoperazonu. Częstość występowania działań niepożądanych podana jest zgodnie z klasyfikacją Rady Międzynarodowych Organizacji Medyczno-Naukowych (CIOMS III): bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10 %), często ≥ 1/100 – < 1/10 (≥ 1 % – < 10 %), rzadko ≥ 1/1000 – < 1/100 (≥ 0,1 % – < 1 %), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych). Wszystkie poniższe działania niepożądane podano według klas układów narządów MedRA w kolejności ważności klinicznej.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego:

Bardzo często: neutropenia†, leukopenia†, bezpośrednia dodatnia reakcja Coombsa†, obniżenie poziomu hemoglobiny†, obniżenie hematokrytu†, trombocytopenia†.

Często: koagulopatia*, eozynofilia†.

Częstość nieznana: hipoprotrombinemia.

Ze strony układu odpornościowego:

Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny*§, reakcja anafilaktyczna*§, reakcja anafilaktycznoidna§, w tym wstrząs*, nadwrażliwość*§.

Ze strony układu nerwowego:

Rzadko: ból głowy.

Ze strony układu naczyniowego:

Częstość nieznana: krwawienie (w tym zakończone śmiercią), zapalenie naczyń*, hipotensja tętnicza*.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Często: biegunka, nudności, wymioty.

Częstość nieznana: kolit pseudobłoniasty*.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego:

Bardzo często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy†, podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy†, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi†.

Często: podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi†.

Częstość nieznana: żółtaczka*.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

Rzadko: świąd, pokrzywka.

Częstość nieznana: toksyczny epidermalny nekroliz*§, odspajanie się skóry*§, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka makulopapularna.

Ze strony nerek i układu moczowego:

Częstość nieznana: hematuria*.

Stan ogólny i zaburzenia związane ze sposobem podania leku:

Rzadko: zapalenie żył w miejscu podania, ból w miejscu iniekcji, gorączka, dreszcze.

* Działania niepożądane zgłaszane w okresie po marketingowym.

† Do obliczeń częstości działań niepożądanych dotyczących odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych wliczono wszystkie dostępne dane laboratoryjne, w tym wyniki u pacjentów z zaburzeniami na poziomie wyjściowym. Tak konserwatywne podejście przyjęto ze względu na brak możliwości różnicowania podgrup pacjentów z zaburzeniami na poziomie wyjściowym, u których wystąpiły istotne zmiany wyników badań laboratoryjnych związanych z leczeniem, oraz pacjentów, u których takich zmian nie zaobserwowano.

Zaburzenia takich parametrów jak liczba leukocytów, neutrofili, płytek krwi, hemoglobiny i hematokrytu obserwowano wyłącznie w trakcie badań. Nie różnicowano wzrostu i spadku poziomów.

§ Zgłoszono przypadki zakończone śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Po rejestracji leku bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osobom pracującym w systemie opieki zdrowotnej zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Aminoglikozydy. Roztworów Hepacef Kombi i aminoglikozydów nie należy mieszać bezpośrednio, ponieważ występuje między nimi niezgodność fizyczna. W przypadku potrzeby leczenia skojarzonego Hepacef Kombi i aminoglikozydami należy stosować ich sekwencyjne, oddzielne dożylne wlewy, używając oddzielnego zestawu drugorzędowego do wlewów dożylnych, przy czym zestaw wlewu dożylnego pierwszorzędowego należy dokładnie przepłukać zatwierdzonym roztworem w przerwie między wlewami tych leków. Wskazane jest również, aby w ciągu doby odstępy czasu między podawaniem leku i aminoglikozydami były jak najdłuższe.

Roztwór Hartmanna. Pierwotne rozcieńczanie roztworem Hartmanna nie jest zalecane, ponieważ stwierdzono, że te substancje są niezgodne. Można jednak uniknąć niezgodności stosując dwuetapowy proces rozcieńczania, w którym rozcieńczalnikiem pierwotnym jest woda do wstrzykiwań, co pozwala na dalsze rozcieńczanie roztworem Hartmanna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lidokaina. Pierwotne rozcieńczanie 2 % roztworem lidokainy nie jest zalecane, ponieważ te substancje są niezgodne. Można jednak uniknąć niezgodności stosując dwuetapowy proces rozcieńczania, w którym rozcieńczalnikiem pierwotnym jest woda do wstrzykiwań, co pozwala na dalsze rozcieńczanie 2 % roztworem chlorku lidokainy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 2,0 g proszku w fiolkach, 1 lub 10 fiolki w opakowaniu.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna „Kijówmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.