Hepacef Combi

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento GEPACEF COMBY (GEPACEF COMBY)

Composición:

Principios activos: cefoperazona, sulbactam;

1 frasco contiene una mezcla estéril de sal sódica de cefoperazona y sal sódica de sulbactam (1:1), equivalente a 1,0 g de cefoperazona y 1,0 g de sulbactam.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Código ATC J01D D62.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Hepacef Combi es una combinación de sulbactam sódico y cefoperazona sódica.

El sulbactam sódico es un derivado del núcleo básico de las penicilinas. Es un inhibidor irreversible de las beta-lactamasas y se administra exclusivamente por vía parenteral. Químicamente, es el sulbactamato sódico de penicilinato. Contiene 92 mg de sodio (4 mEq) por cada gramo. El sulbactam es un polvo cristalino blanco, casi incoloro, muy soluble en agua. Su masa molecular es de 255,22.

La cefoperazona sódica es un antibiótico semisintético cefalosporínico de tercera generación de amplio espectro, que se administra exclusivamente por vía parenteral. Contiene 34 mg de sodio (1,5 mEq) por cada gramo. La cefoperazona es un polvo cristalino blanco, fácilmente soluble en agua. Su masa molecular es de 667,65.

Mecanismo de acción.

El componente antibacteriano del medicamento Hepacef Combi es la cefoperazona, una cefalosporina de tercera generación que actúa contra microorganismos sensibles durante la fase de multiplicación activa, mediante la inhibición de la biosíntesis del murepípetido de la pared celular. El sulbactam no posee una actividad antibacteriana significativa, excepto contra Neisseriaceae y Acinetobacter. Sin embargo, estudios bioquímicos en sistemas bacterianos acelulares han demostrado que el sulbactam es un inhibidor irreversible de las principales beta-lactamasas producidas por microorganismos resistentes a los antibióticos beta-lactámicos.

El potencial del sulbactam para prevenir la destrucción de penicilinas y cefalosporinas por microorganismos resistentes ha sido confirmado en estudios con microorganismos íntegros, utilizando cepas resistentes, en los que el sulbactam demostró un marcado sinergismo con penicilinas y cefalosporinas. Dado que el sulbactam también se une a ciertas proteínas fijadoras de penicilinas, frecuentemente las cepas sensibles se vuelven más susceptibles al efecto de Hepacef Combi que a la cefoperazona sola.

La combinación de sulbactam y cefoperazona es activa frente a todos los microorganismos sensibles a la cefoperazona. Además, se observa un sinergismo (reducción de las concentraciones mínimas inhibitorias de la combinación, aproximadamente 4 veces menor en comparación con cada componente por separado) frente a diversos microorganismos, con mayor efecto contra los siguientes: Haemophilus influenzae, especies de Bacteroides, especies de Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Hepacef Combi muestra actividad in vitro frente a un amplio espectro de microorganismos clínicamente relevantes.

Microorganismos Grampositivos:

• Staphylococcus aureus (cepas que producen o no penicilinasa);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (nombre anterior: Diplococcus pneumoniae);
• Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos del grupo A);
• Streptococcus agalactiae (estreptococos beta-hemolíticos del grupo B);
• la mayoría de otras cepas de estreptococos beta-hemolíticos;
• muchas cepas de Streptococcus faecalis (enterococos).

Microorganismos Gramnegativos:

• Escherichia coli;
• especies de Klebsiella;
• especies de Enterobacter;
• especies de Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (nombre anterior: Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (nombre anterior: Proteus rettgeri);
• especies de Providencia;
• especies de Serratia (incluyendo S. marcescens);
• especies de Salmonella y Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa y otras especies de Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Microorganismos anaerobios:

• bacilos Gramnegativos (incluyendo Bacteroides fragilis, otras especies de Bacteroides y especies de Fusobacterium);
• cocos Grampositivos y Gramnegativos (incluyendo especies de Peptococcus, Peptostreptococcus y Veillonella);
• bacilos Grampositivos (incluyendo especies de Clostridium, Eubacterium y Lactobacillus).

Se ha establecido el siguiente rango de sensibilidad al medicamento Hepacef Combi.

Concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) (µg/mL, como concentraciones de cefoperazona):

Tamaño del disco de la zona de sensibilidad (mm, prueba de Kirby-Bauer):

Para la determinación de la CMI, se puede utilizar la técnica de diluciones seriadas del medicamento Hepacef Combi mediante el método de dilución en agar o caldo. Se recomienda emplear la prueba de sensibilidad con disco que contiene 30 µg de sulbactam y 75 µg de cefoperazona. La interpretación del laboratorio de «sensible» indica que la terapia con el medicamento Hepacef Combi probablemente será eficaz frente al microorganismo causante de la infección, mientras que la interpretación de «resistente» indica que es poco probable que se obtenga un efecto terapéutico eficaz. La interpretación «intermedia» significa que el microorganismo puede ser sensible al medicamento Hepacef Combi cuando este se administra en dosis más altas o cuando la infección se localiza en tejidos o fluidos corporales donde se alcanzan concentraciones elevadas del antibiótico.

Límites recomendados de control de calidad para los discos de sensibilidad sulbactam/cefoperazona 30 µg/75 µg:

Farmacocinética.

Distribución.

Los valores medios de las concentraciones máximas de sulbactam y cefoperazona tras la administración intravenosa durante 5 minutos de una dosis única de 2 g (en relación 1:1) del medicamento Hepacef Combi (1 g de sulbactam + 1 g de cefoperazona) en voluntarios sanos fueron de 130 y 236,8 µg/ml, respectivamente. Esto indica un volumen de distribución mayor del sulbactam (Vd = 18,0–27,6 l) en comparación con el de la cefoperazona (Vd = 10,2–11,3 l).

Los valores medios de las concentraciones máximas de sulbactam y cefoperazona tras la administración intravenosa durante 15 minutos de una dosis única de 4,5 g (en relación 1:2) del medicamento Hepacef Combi (1,5 g de sulbactam + 3 g de cefoperazona) en voluntarios sanos fueron de 88,3 µg/ml y 416,1 µg/ml, respectivamente.

Las concentraciones máximas de sulbactam y cefoperazona en suero tras la primera administración intramuscular de 1,5 g del medicamento Hepacef Combi (0,5 g de sulbactam + 1 g de cefoperazona) en voluntarios sanos fueron de 11 µg/ml y 45,3 µg/ml, y de 29,9 µg/ml y 58,4 µg/ml, respectivamente, tras la administración de la séptima dosis con aplicación del medicamento cada 12 horas.

Eliminación.

Tras la administración del medicamento Hepacef Combi, aproximadamente el 84 % de la dosis de sulbactam y el 25 % de la dosis de cefoperazona se excretan por vía renal. La mayor parte del resto de la dosis de cefoperazona se elimina por vía biliar. Tras la administración de Hepacef Combi, el período medio de semieliminación del sulbactam es de aproximadamente 1 hora y el de la cefoperazona de 1,7 horas. Las concentraciones en plasma son proporcionales a la dosis administrada. Estos datos coinciden con los resultados previamente publicados de estudios farmacocinéticos de estos componentes cuando se administran por separado.

Tras la administración intramuscular de 1,5 g del medicamento Hepacef Combi (0,5 g de sulbactam y 1 g de cefoperazona), las concentraciones máximas de sulbactam y cefoperazona en plasma se alcanzaron entre los 15 minutos y las 2 horas tras la administración. Los valores medios de las concentraciones máximas en plasma fueron de 19 y 64,2 µg/ml para el sulbactam y la cefoperazona, respectivamente.

Tras la administración repetida del medicamento, no se han notificado cambios significativos en la farmacocinética de los componentes de Hepacef Combi, ni se ha observado acumulación con su uso cada 8–12 horas.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con disfunción renal de diverso grado de gravedad a quienes se administró Hepacef Combi, la depuración sistémica total del sulbactam mostró una fuerte correlación con la depuración de creatinina determinada. En pacientes con insuficiencia renal, el período de semieliminación del sulbactam fue considerablemente más prolongado (en promedio, 6,9 y 9,7 horas según diferentes estudios). La aplicación de hemodiálisis modifica significativamente el período de semieliminación, la depuración sistémica total y el volumen de distribución del sulbactam. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la cefoperazona en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética del medicamento Hepacef Combi se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con alteración de la función renal y hepática. Ambos componentes del medicamento, sulbactam y cefoperazona, presentaron un período de semieliminación más prolongado, menor depuración y mayor volumen de distribución en comparación con los valores correspondientes en voluntarios sanos. Los datos farmacocinéticos del sulbactam correlacionan bien con el grado de alteración de la función renal, mientras que los datos de la cefoperazona correlacionan bien con el grado de alteración de la función hepática.

Pacientes pediátricos.

Los estudios realizados en niños han demostrado la ausencia de cambios significativos en la farmacocinética de los componentes del medicamento Hepacef Combi en comparación con los datos obtenidos en adultos. En niños, el período medio de semieliminación del sulbactam osciló entre 0,91 y 1,42 horas, y el de la cefoperazona entre 1,44 y 1,88 horas.

El sulbactam y la cefoperazona se distribuyen adecuadamente en diversos tejidos y fluidos corporales, incluyendo la bilis, la vesícula biliar, la piel, el apéndice, las trompas de Falopio, los ovarios y el útero, entre otros.

No existen evidencias de interacción farmacocinética entre el sulbactam y la cefoperazona cuando se administran conjuntamente en forma del medicamento Hepacef Combi.

La cefoperazona no desplaza a la bilirrubina de sus sitios de unión con las proteínas del plasma sanguíneo.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se utiliza para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos:

• infecciones de las vías respiratorias (partes superiores e inferiores);
• infecciones del tracto urinario (partes superiores e inferiores);
• peritonitis, colecistitis, colangitis y otras infecciones intraabdominales;
• septicemia;
• meningitis;
• infecciones de la piel y tejidos blandos;
• infecciones óseas y articulares;
• enfermedades inflamatorias de los órganos pélvicos, endometritis, gonorrea y otras infecciones genitales.

Contraindicaciones.

Hepacef Combi está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos (sulbactam, cefoperazona), a los betalactámicos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Tratamiento combinado. Debido al amplio espectro de actividad de sulbactam/cefoperazona, Hepacef Combi puede utilizarse como monoterapia para el tratamiento adecuado de la mayoría de las infecciones. Sin embargo, bajo ciertas indicaciones, Hepacef Combi puede administrarse junto con otros antibióticos. Cuando se administren aminoglucósidos concomitantemente, se debe controlar la función renal durante todo el curso del tratamiento (ver secciones «Vía de administración y dosis» e «Incompatibilidades»).

Alcohol. Durante el consumo de alcohol y hasta 5 días después de la administración de cefoperazona, se han observado reacciones como enrojecimiento facial, sudoración, cefalea y taquicardia. Reacciones similares se han observado también con otros cefalosporinas. Los pacientes deben ser advertidos sobre las posibles reacciones adversas que pueden ocurrir al consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento. No se deben administrar soluciones que contengan etanol a pacientes que requieran nutrición artificial (oral o parenteral).

Interacción con sustancias utilizadas en análisis de laboratorio. Puede producirse un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza la solución de Benedict o Fehling.

Características de aplicación.

Hipersensibilidad. Se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces incluso fatales (reacciones anafilácticas), en pacientes que recibieron tratamiento con antibióticos betalactámicos o cefalosporinas, incluyendo sulbactam/cefoperazona. La aparición de tales reacciones es más probable en personas con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a múltiples alérgenos.

Antes de iniciar la terapia con sulbactam/cefoperazona, se debe investigar cuidadosamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a cefalosporinas, penicilinas u otros medicamentos (véase la sección «Contraindicaciones»). Los antibióticos deben administrarse con precaución en pacientes con alergias de cualquier tipo, especialmente a medicamentos.

Si se desarrollan reacciones alérgicas, se debe interrumpir la administración del medicamento y comenzar el tratamiento adecuado. Las reacciones anafilácticas graves requieren la administración inmediata de epinefrina. Si es necesario, se debe aplicar oxigenoterapia, administrar esteroides por vía intravenosa, asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias, incluyendo intubación (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, a veces con resultado fatal, tales como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa, en pacientes que recibieron sulbactam/cefoperazona. En caso de presentarse una reacción cutánea grave, se debe interrumpir el tratamiento con sulbactam/cefoperazona y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Aplicación en alteraciones de la función hepática. La cefoperazona se excreta principalmente por la bilis. En pacientes con enfermedades hepáticas y/o obstrucción de los conductos biliares, el periodo de semivida plasmática de la cefoperazona generalmente se prolonga y aumenta su excreción urinaria. Incluso con alteraciones graves de la función hepática, se alcanzan concentraciones terapéuticas de cefoperazona en la bilis y solo se observa una prolongación del periodo de semivida de 2 a 4 veces.

Puede ser necesario ajustar la dosis en caso de obstrucción biliar grave, enfermedades hepáticas graves o alteraciones de la función renal asociadas a cualquiera de estas condiciones.

En pacientes con alteraciones de la función hepática y trastornos concomitantes de la función renal, se debe controlar la concentración de cefoperazona en suero y, si es necesario, ajustar la dosificación. En tales casos, sin un control cuidadoso de las concentraciones séricas, la dosis de cefoperazona no debe exceder los 2 g/día.

Advertencias generales. Se han notificado casos de hemorragias graves, incluyendo casos fatales, con el uso de cefoperazona/sulbactam. Como ocurre con otros antibióticos, en pacientes tratados con sulbactam/cefoperazona se ha observado deficiencia de vitamina K, lo que puede provocar coagulopatía. El mecanismo de este fenómeno probablemente esté relacionado con la supresión de la flora bacteriana intestinal, que normalmente sintetiza esta vitamina. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con nutrición deficiente, malabsorción y pacientes sometidos a nutrición parenteral (intravenosa) prolongada. En estos pacientes y en aquellos que toman anticoagulantes orales, se debe controlar el tiempo de protrombina (o la razón internacional normalizada) para detectar signos de hemorragia, trombocitopenia e hipoprotrombinemia, y administrar vitamina K si está indicado. Si se desarrolla una hemorragia prolongada sin que se identifiquen otras causas, se debe interrumpir el uso de cefoperazona/sulbactam.

Como con otros antibióticos, el uso prolongado de Hepacef Combi puede favorecer el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Durante el tratamiento, se debe observar cuidadosamente el estado del paciente. Como con otros agentes sistémicos potentes, durante el tratamiento prolongado se recomienda realizar controles periódicos para detectar alteraciones en el funcionamiento de los órganos, incluyendo riñón, hígado y sistema hematopoyético, especialmente en recién nacidos prematuros y otros lactantes.

Se ha notificado la aparición de diarrea asociada con Clostridium difficile tras el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo sulbactam sódico/cefoperazona sódica. La gravedad de los síntomas puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Los agentes antibacterianos alteran la flora intestinal normal y provocan el crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B, que a su vez contribuyen al desarrollo de diarrea asociada con C. difficile. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas aumentan la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antibacteriano y pueden requerir colectomía. Este diagnóstico debe considerarse en todos los pacientes con diarrea durante o después del tratamiento antibacteriano. Es necesario un análisis cuidadoso del historial clínico, ya que se han notificado casos de diarrea asociada con C. difficile hasta dos meses después de finalizar la terapia antibacteriana.

Pacientes pediátricos.

Hepacef Combi se puede usar eficazmente en lactantes, pero no se han realizado estudios exhaustivos sobre su uso en recién nacidos prematuros o a término. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento en recién nacidos prematuros o a término, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo del uso del medicamento.

En recién nacidos con encefalopatía por bilirrubina, la cefoperazona no desplaza a la bilirrubina de sus sitios de unión con las proteínas plasmáticas.

Un frasco de Hepacef Combi contiene 0,063 g de sodio. Esta información debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal o a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Estudios sobre el efecto del medicamento en la función reproductiva realizados en ratas con dosis 10 veces superiores a la dosis humana no mostraron evidencia de deterioro de la fertilidad ni efectos teratogénicos. El sulbactam y la cefoperazona atraviesan la barrera placentaria, pero no se han realizado estudios amplios y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los resultados de estudios en animales no siempre predicen con precisión los efectos en humanos, Hepacef Combi solo debe usarse durante el embarazo si hay indicaciones claramente definidas.

Lactancia. Solo una pequeña parte de las dosis administradas de sulbactam y cefoperazona pasa a la leche materna. Hepacef Combi debe administrarse con precaución a mujeres lactantes, aunque ambas sustancias activas pasan a la leche materna en cantidades insignificantes.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

La experiencia clínica con sulbactam/cefoperazona sugiere que es poco probable que el medicamento afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hepacef Combi (combinación de sulbactam sódico/cefoperazona sódica) se presenta en frascos y se administra únicamente por vía parenteral.

La combinación de sulbactam sódico/cefoperazona sódica se presenta como un polvo seco para reconstituir, en una proporción de 1:1, calculada en base al sulbactam y cefoperazona libres. Los frascos con polvo en proporción 1:1 contienen el equivalente a 1000 mg + 1000 mg de sulbactam y cefoperazona, respectivamente.

Adultos. La dosis habitual del medicamento Hepacef Combi en adultos es de 2–4 g por día (es decir, de 1 a 2 g de cefoperazona por día), administrados por vía intravenosa o intramuscular en dosis divididas uniformemente cada 12 horas.

En caso de infecciones graves o refractarias, la dosis diaria del medicamento Hepacef Combi puede aumentarse hasta 8 g (es decir, dosis de cefoperazona – 4 g) por vía intravenosa en dosis divididas uniformemente cada 12 horas. La dosis diaria máxima recomendada de sulbactam es de 4 g (8 g del medicamento Hepacef Combi).

Alteración de la función hepática. Véase la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función renal. El régimen de dosificación del medicamento Hepacef Combi debe ajustarse en pacientes con disminución significativa de la función renal (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min), con el fin de compensar la reducción del aclaramiento de sulbactam. En pacientes con un clearance de creatinina de 15–30 ml/min, la dosis de sulbactam no debe exceder 1 g, administrada cada 12 horas (dosis diaria máxima de sulbactam – 2 g). En pacientes con un clearance de creatinina inferior a 15 ml/min, la dosis de sulbactam no debe exceder 500 mg, administrada cada 12 horas (dosis diaria máxima de sulbactam – 1 g). En caso de infecciones graves, puede ser necesario el uso adicional de cefoperazona por separado.

El perfil farmacocinético de sulbactam cambia significativamente durante la hemodiálisis.

El periodo de semivida de eliminación de la cefoperazona en suero se reduce ligeramente durante la hemodiálisis. Por lo tanto, el régimen de dosificación debe establecerse de acuerdo con el periodo de diálisis.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Farmacocinética».

Niños. La dosis habitual del medicamento Hepacef Combi en niños es de 40 a 80 mg/kg de peso corporal/día (es decir, 20–40 mg de cefoperazona/kg de peso corporal/día), distribuida uniformemente en 2–4 dosis.

En caso de infecciones graves o resistentes, esta dosis puede aumentarse hasta 160 mg/kg de peso corporal/día (80 mg de cefoperazona/kg de peso corporal/día), dividiéndola uniformemente en 2–4 dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Recién nacidos. En recién nacidos de la primera semana de vida, el medicamento debe administrarse cada 12 horas. La dosis diaria máxima de sulbactam en niños no debe superar los 80 mg/kg de peso corporal/día (160 mg/kg de peso corporal/día del medicamento Hepacef Combi). Cuando sea necesario una dosis de cefoperazona superior a 80 mg/kg de peso corporal/día, la dosis adicional de cefoperazona debe administrarse por separado (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vía de administración.

Administración intravenosa.

Para la infusión gota a gota, el contenido de cada vial del medicamento Hepacef Combi debe reconstituirse con la cantidad adecuada de solución acuosa al 5 % de dextrosa, solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección o agua para inyección, y luego diluirse hasta 20 ml con el mismo disolvente, administrándose a continuación en un período de 15–60 minutos.

Reconstitución.

La solución de Ringer con lactato es un disolvente aceptable para la infusión intravenosa, pero no para la reconstitución primaria (véase la sección «Incompatibilidad»).

Para la administración por inyección intravenosa, el contenido de cada vial debe diluirse como se describe anteriormente y administrarse durante al menos 3 minutos.

Administración intramuscular.

La solución al 2 % de clorhidrato de lidocaína es un disolvente aceptable para la preparación de la solución para administración intramuscular, pero no para la dilución primaria (véase la sección «Incompatibilidad»).

Se ha demostrado que Hepacef Combi es compatible con agua para inyecciones, solución al 5 % de dextrosa, solución al 0,9 % de cloruro de sodio, solución de dextrosa al 5 % en cloruro de sodio al 0,225 % y dextrosa al 5 % en solución al 0,9 % de cloruidro de sodio, en concentraciones desde 10 mg de cefoperazona y 5 mg de sulbactam por ml hasta 250 mg de cefoperazona y 125 mg de sulbactam por ml.

Solución de Ringer con lactato. Para la reconstitución debe utilizarse agua estéril para inyecciones (véase la sección «Incompatibilidad»). Se requiere una dilución en dos etapas utilizando agua estéril para inyecciones (véase la tabla anterior); posteriormente, la solución obtenida debe diluirse con solución de Ringer con lactato para obtener una concentración de sulbactam de 5 mg/ml (añadir 2 ml o 4 ml de la solución diluida previamente a 50 ml o 100 ml de solución de Ringer con lactato, respectivamente).

Lidocaína. Para la reconstitución debe utilizarse agua estéril para inyecciones (véase la sección «Incompatibilidad»).

Cualquier producto no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños. El medicamento se administra en niños (véase más arriba).

Sobredosis.

No hay información suficiente sobre la toxicidad aguda de la cefoperazona sódica y del sulbactam sódico en humanos. Se espera que una sobredosis del medicamento pueda provocar manifestaciones que son principalmente una intensificación de sus efectos adversos reportados tras la administración del fármaco. Debe tenerse en cuenta que concentraciones elevadas de antibióticos beta-lactámicos en el líquido cefalorraquídeo pueden provocar reacciones neurológicas, incluyendo convulsiones. Dado que la cefoperazona y el sulbactam se eliminan de la circulación mediante hemodiálisis, este procedimiento puede aumentar la eliminación del medicamento en caso de sobredosis en pacientes con función renal alterada.

Reacciones adversas.

Sulbactam/cefoperazona generalmente es bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas son de intensidad leve o moderada y tienen un curso favorable incluso con tratamiento prolongado.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron durante la administración de sulbactam/cefoperazona. La frecuencia de las reacciones adversas se especifica según la clasificación del Consejo Internacional de Organizaciones Científico-Médicas (CIOMS III): muy frecuentes ≥ 1/10 (≥ 10 %), frecuentes ≥ 1/100 – < 1/10 (≥ 1 % – < 10 %), poco frecuentes ≥ 1/1000 – < 1/100 (≥ 0,1 % – < 1 %), frecuencia desconocida (no puede estimarse con la información disponible). Todas las reacciones adversas indicadas a continuación se presentan según las clases de sistemas orgánicos de MedRA, en orden de importancia clínica.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

Muy frecuentes: neutropenia†, leucopenia†, prueba directa de Coombs positiva†, disminución del nivel de hemoglobina†, disminución del nivel de hematocrito†, trombocitopenia†.

Frecuentes: coagulopatía*, eosinofilia†.

Frecuencia desconocida: hipoprotrombinemia.

Del sistema inmunitario:

Frecuencia desconocida: shock anafiláctico*§, reacción anafiláctica*§, reacción anafilactoide§, incluyendo shock*, hipersensibilidad*§.

Del sistema nervioso:

Poco frecuentes: cefalea.

Del sistema vascular:

Frecuencia desconocida: hemorragia (incluyendo desenlace letal), vasculitis*, hipotensión arterial*.

Del tracto gastrointestinal:

Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos.

Frecuencia desconocida: colitis pseudomembranosa*.

Del sistema hepato-biliar:

Muy frecuentes: aumento del nivel de alanina aminotransferasa†, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa†, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre†.

Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre†.

Frecuencia desconocida: ictericia*.

De la piel y tejidos subcutáneos:

Poco frecuentes: prurito, urticaria.

Frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica*§, dermatitis exfoliativa*§, síndrome de Stevens-Johnson, erupciones maculopapulares.

De los riñones y del sistema urinario:

Frecuencia desconocida: hematuria*.

Estado general y alteraciones relacionadas con la vía de administración del medicamento:

Poco frecuentes: flebitis en el lugar de administración, dolor en el lugar de inyección, fiebre, escalofríos.

* Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización.

† En el cálculo de la frecuencia de reacciones adversas respecto a desviaciones de los parámetros de laboratorio fuera de lo normal se incluyeron todos los valores de laboratorio disponibles, incluyendo los de pacientes con alteraciones basales. Este enfoque conservador se adoptó porque la información inicial no permite diferenciar subgrupos de pacientes con alteraciones basales que experimentaron cambios significativos en los parámetros de laboratorio relacionados con el tratamiento, de aquellos pacientes que no tuvieron tales cambios.

Alteraciones en parámetros como el nivel de leucocitos, neutrófilos, plaquetas, hemoglobina y hematocrito solo se observaron durante estudios clínicos. No se diferenciaron los aumentos y disminuciones de niveles.

§ Se han recibido notificaciones de desenlaces fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

Tras la autorización del medicamento, es muy importante notificar cualquier reacción adversa sospechada. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sistema sanitario que informen de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales vigentes.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Aminoglucósidos. Las soluciones del medicamento Hepacef Combi y los aminoglucósidos no deben mezclarse directamente, ya que existe incompatibilidad física entre ellos. Si se requiere terapia combinada con Hepacef Combi y aminoglucósidos, se debe administrar una infusión intravenosa secuencial y separada, utilizando un sistema secundario independiente para cada infusión intravenosa. Además, entre las infusiones de estos medicamentos, el sistema primario de infusión intravenosa debe lavarse cuidadosamente con una solución aprobada. También es recomendable que, durante el día, los intervalos entre la administración del medicamento y del aminoglucósido sean lo más largos posible.

Solución de Ringer con lactato. No se recomienda la dilución primaria con solución de Ringer con lactato, ya que se ha demostrado que estas sustancias son incompatibles. Sin embargo, aplicando un proceso de dilución en dos etapas, en el que el diluyente primario sea agua para inyección, es posible evitar la incompatibilidad al diluir posteriormente con solución de Ringer con lactato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lidocaína. No se recomienda la dilución primaria con solución al 2 % de lidocaína, ya que estas sustancias son incompatibles. No obstante, mediante un proceso de dilución en dos etapas, utilizando agua para inyección como diluyente primario, puede evitarse la incompatibilidad al diluir posteriormente con solución al 2 % de clorhidrato de lidocaína (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase.

2,0 g de polvo en frascos, 1 o 10 frascos por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.