Hep-Art®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Hep-Art® (HEP-ART)

Skład:

substancja czynna: 1 fiolka liofilizatu zawiera 760 mg adenozylometioniny 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 400 mg adenozylometioniny;

substancje pomocnicze: 1 ampułka rozpuszczalnika zawiera L-lizynę, sodu hydroksyd, wodę do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa liofilizowana o barwie od białej do jasnożółtej, wolna od cząstek obcych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

S-adenozyno-L-metionina (ademetionina) – naturalny aminokwas występujący praktycznie w każdej tkance i płynnych środowiskach organizmu. Ademetionina działa przede wszystkim jako kofaktor i donator grupy metylowej w wielu reakcjach transmetylacji, które są istotnym procesem metabolicznym u ludzi i u zwierząt. Przeniesienie grup metylowych (transmetylacja) przez ademetioninę odgrywa również ważną rolę w budowie błony fosfolipidowej komórek i wpływa na płynność błon.

Ademetionina jest zdolna do przenikania przez barierę krew–mózg. Wysokie stężenia ademetioniny wpływają na procesy transmetylacji, które są bardzo istotne w tkance mózgowej, poprzez wpływ na metabolizm katecholamin (dopaminy, adrenaliny, noradrenaliny), indolamin (serotoniny, melatoniny) oraz histaminy.

Ademetionina jest prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteiny, tauryny, glutationu, koenzymu A) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant, jest ważnym składnikiem wątrobowej detoksykacji. Ademetionina zwiększa poziom glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia.

Kwas foliowy oraz witamina B12 są niezbędnymi kofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetioniny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U ludzi po podaniu dożylnej profil farmakokinetyczny ademetioniny jest dwuwykładniczy, z szybką fazą rozprowadzenia do tkanek oraz klirensem i okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Wchłanianie po podaniu domięśniowym wynosi 96%, maksymalne stężenia osoczowe osiągane są po 45 minutach od zastosowania. Po podaniu tabletek enteroszczelnych ademetioniny maksymalne stężenie osoczowe jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest po 3–5 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie osoczowe obniża się do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po doustnym stosowaniu wzrasta, jeśli ademetioninę podaje się między posiłkami.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 0,41 l/kg i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademetioniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Proces metabolizmu ademetioniny ma charakter cykliczny i nazywa się cyklem ademetioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetioniny wykorzystuje ademetioninę jako substrat do produkcji S-adenozylhomocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozylhomocysteinhydrolazy. Homocysteina z kolei przekształca się w metioninę poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetioninę, zamykając cykl.

Wydalanie. W badaniach z wykorzystaniem znaczników radioaktywnych, po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylem 14C) ademetioniny u zdrowych ochotników, wydalanie radioaktywności z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% po 48 godzinach, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% po 72 godzinach, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowe stazy żółciowe u dorosłych, w tym u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby różnej etiologii oraz marskość wątroby;
• wewnątrzwątrobowe stazy żółciowe u ciężarnych;
• zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania.

Wrodzone wady wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedobór cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zgłaszano wystąpienie zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademethioninę w połączeniu z klozapiną. Choć rola ademethioniny w tym przypadku jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ademethioniny z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami oraz ziołowymi środkami zawierającymi tryptofan.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Podawanie dożylnie należy wykonywać bardzo powoli.

Ponieważ niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego może prowadzić do obniżenia stężenia ademethioninu, u pacjentów z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witamin z powodu innych chorób lub sposobu odżywiania, np. wegetarianizmu) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia poziomu tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym przed lub podczas stosowania ademethioninu. W przypadku niemożności wykonania wymienionych badań pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego zgodnie z instrukcjami dla zastosowania medycznego tych leków (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademethioninu nie zaleca się stosować pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową. Opisywano przypadki przejścia z depresji w stan hipomaniakalny lub maniakalny u pacjentów leczonych ademethioninem.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademethionin na tle leczenia klozapiną. Choć możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ademethioninu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (np. klozapiną), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Efektywność stosowania ademethioninu w leczeniu depresji została wykazana w krótkotrwałych badaniach klinicznych (3–6 tygodni). Nieznana jest efektywność stosowania ademethioninu dłuższego niż 6 tygodni w leczeniu depresji. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności poinformowania lekarza, jeśli objawy choroby (depresji) nie ustępują lub nasilają się podczas terapii ademethioninem.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy podwyższonego ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia ademethioninem w celu kontroli skuteczności leczenia objawów depresji.

Opisywano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia niepokoju u pacjentów przyjmujących ademethionin. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasami uczucie niepokoju ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu terapii.

Wpływ na immunologiczne oznaczanie homocysteiny

Ademethionin wpływa na immunologiczne oznaczanie homocysteiny, którego wyniki mogą mylnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademethionin. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby. Charakterystyki farmakokinetyczne u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby nie różnią się.

Należy kontrolować poziom amoniaku u pacjentów z etapem przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym hiperamonemii, którzy przyjmują tabletki ademethioninu.

Niewydolność nerek. Dane są ograniczone, dlatego ademethionin należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Samobójstwo/pomysły samobójcze

Depresja wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstwa (lub zdarzeń z nimi związanych). Ryzyko utrzymuje się aż do remisji podczas leczenia depresji. Istotne poprawy może nie być w ciągu pierwszych tygodni leczenia lub przez kilka tygodni po rozpoczęciu pierwotnego cyklu terapii, dlatego pacjenci z depresją wymagają starannego nadzoru, aż do momentu zaobserwowania poprawy stanu.

Inne choroby psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się z podwyższonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, choroby te mogą wiązać się z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym należy zachować szczególną ostrożność i stosować te same środki bezpieczeństwa, które stosuje się przy leczeniu pacjentów z innymi chorobami psychicznymi.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie wysokich dawek ademethioninu w III trymestrze ciąży nie powodowało żadnych działań niepożądanych. Ademethionin w I i II trymestrze ciąży należy stosować tylko po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademethionin stosuje się tylko wtedy, gdy korzyść z jego stosowania przewyższa ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

U niektórych pacjentów podczas terapii ademethioninem może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie zwykle rozpoczyna się od podania leku dożylnie lub domięśniowo, a następnie stosuje się ademetioninę w postaci tabletek. Roztwór do wstrzykiwań należy przygotować bezpośrednio przed zastosowaniem.

Terapia wstępną

Do wewnątrznie lub domięśniowo: zalecana dawka wynosi 5 – 12 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła dawka początkowa to 400 mg na dobę, a całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 1000 mg. Czas trwania wstępnej terapii parenteralnej wynosi 15 – 20 dni w leczeniu zespołów depresyjnych oraz 2 tygodnie w leczeniu chorób wątroby.

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Liofilizat należy rozpuścić bezpośrednio przed zastosowaniem w rozpuszczalniku dołączonym do opakowania. Lek można podawać w postaci wstrzyknięć domięśniowych lub dożylnych. W przypadku podania dożylnego należy dodatkowo rozcieńczyć wymaganą dawkę ademetioniny w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworze dekstrozy (glukozy) i przewidywać infuzję powoli przez 1–2 godziny. Niewykorzystaną część roztworu należy odrzucić.

Ademetioniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli liofilizat ma inny kolor niż biały (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie istniejącego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych pacjentami. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę obniżoną funkcję wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetioniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Rzadko pojawiały się doniesienia o przypadkach przedawkowania ademetioniny. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta oraz leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych ademetionina stosowano u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetioniną zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Poniżej wymienione efekty uboczne zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem ademetioniny (n=1922), a także w spontanicznych zgłoszeniach. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Z układy pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; nieczęsto – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; rzadko – wzdęcie brzucha.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; nieczęsto – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*, martwica w miejscu podania*; rzadko – niedobytu.

Z układy immunologicznego: nieczęsto – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Infekcje i inwazje: nieczęsto – infekcje dróg moczowych.

Z układy ruchu i tkanki łącznej: nieczęsto – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układy nerwowego: często – ból głowy; nieczęsto – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; nieczęsto – pobudzenie, dezorientacja.

Z układy oddechowego, organów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: nieczęsto – obrzęk krtani*.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; nieczęsto – hiperhidroza, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje alergiczne skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie)*.

Z układy naczyniowego: nieczęsto – napoty, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/samobójcze zachowania u pacjentów z zespołem depresyjnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

* Efekty uboczne z spontanicznych zgłoszeń, które występowały częściej w zgłoszeniach spontanicznych lub nie występowały w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako „nieczęsto” ze względu na to, że górna granica 95% przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=1922 (całkowita liczba uczestników badań klinicznych).

Okres ważności.

2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ademetionina (roztwór do wstrzykiwań) nie powinna być mieszana z roztworami zasadowymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie.

We fiolkach nr 5 w zestawie z rozpuszczalnikiem po 5 ml w ampułkach nr 5.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna „Farmak”.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.