Hep-Art®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HEP-ART® (HEP-ART)

Composizione:

principio attivo: 1 flaconcino di liofilizzato contiene 760 mg di ademetionina 1,4-butandi-sulfonato, corrispondente a 400 mg di ademetionina;

eccipienti: 1 fiala di solvente contiene L-lisina, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa liofilizzata di colore bianco fino a giallo chiaro, priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Codice ATC A16A A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'adenosilmetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici in numerose reazioni di trasmetilazione, un processo metabolico importante nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (trasmetilazione) da parte dell'adenosilmetionina è un processo metabolico fondamentale anche nella sintesi della membrana fosfolipidica cellulare e gioca un ruolo nella fluidità delle membrane.

L'adenosilmetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Concentrazioni elevate di adenosilmetionina influenzano i processi di trasmetilazione, particolarmente importanti nel tessuto cerebrale, grazie al suo effetto sul metabolismo delle catecolammine (dopamina, adrenalina, noradrenalina), degli indolammine (serotonina, melatonina) e dell'istamina.

L'adenosilmetionina è un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A) nelle reazioni di transsolfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante, rappresenta un componente fondamentale per la detossificazione epatica. L'adenosilmetionina aumenta i livelli di glutatione nei pazienti con danno epatico, sia di origine alcolica che non alcolica.

L'acido folico e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel riciclo dell'adenosilmetionina.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'adenosilmetionina è bifasico, con una rapida fase di distribuzione nei tessuti e una clearance con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è del 96%, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro 45 minuti dall'applicazione. Dopo somministrazione di compresse gastroresistenti di adenosilmetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l, e viene raggiunta 3-5 ore dopo l'assunzione di una singola dose compresa tra 400 mg e 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'adenosilmetionina viene assunta a digiuno.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 l/kg e 0,44 l/kg rispettivamente per dosi di adenosilmetionina di 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Il processo metabolico dell'adenosilmetionina è ciclico e noto come ciclo dell'adenosilmetionina. Nella prima fase di questo ciclo, la metilasi dipendente dall'adenosilmetionina utilizza l'adenosilmetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata ad omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina, a sua volta, viene trasformata in metionina tramite il trasferimento di un gruppo metile dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in adenosilmetionina, completando così il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di adenosilmetionina marcati con (metile-14C) in volontari sani, l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore, mentre l'eliminazione fecale è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, con circa il 60% della sostanza incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colestasi intraepatica negli adulti, inclusi pazienti con epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colestasi intraepatica in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

Defetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cistationina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente al clomipramina. Sebbene il ruolo dell'ademetionina in questo caso sia puramente teorico, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come il clomipramina), medicinali ed agenti vegetali contenenti triptofano.

Caratteristiche d'uso.

L'amministrazione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico può causare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianesimo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico prima o durante l'assunzione di ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali analisi, ai pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico secondo le istruzioni per l'uso medico di questi farmaci (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Metabolismo»).

L'ademetionina non è raccomandata per l'uso in pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Sebbene un'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti vegetali contenenti triptofano (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'efficacia dell'ademetionina nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'ademetionina oltre le 6 settimane nel trattamento della depressione non è nota. Poiché esistono molteplici modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di informare il medico se i sintomi della malattia (depressione) non migliorano o peggiorano durante il trattamento con ademetionina.

I pazienti con depressione rientrano generalmente in una categoria a rischio elevato di tentativi di suicidio o di altri comportamenti gravi, pertanto richiedono una sorveglianza attenta e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con ademetionina, al fine di monitorare l'efficacia terapeutica sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di insorgenza o peggioramento di sensazioni di ansia in pazienti che assumevano ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina

L'ademetionina influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti in trattamento con ademetionina. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti in trattamento con ademetionina l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche in volontari sani e in pazienti con malattia epatica cronica non differiscono.

Nei pazienti con stadio pre-cirrotico o cirrotico di iperamonemia, è necessario monitorare il livello di ammoniaca durante l'assunzione di compresse di ademetionina.

Insufficienza renale. I dati disponibili sono limitati; pertanto, l'ademetionina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti.

Suicidio/pensieri suicidi

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, comportamenti suicidi e suicidio (o eventi correlati). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Un miglioramento significativo può non verificarsi durante le prime settimane di terapia o per diverse settimane dopo l'inizio del trattamento iniziale; pertanto, i pazienti con depressione devono essere attentamente sorvegliati finché non si osserva un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche per le quali questo farmaco viene utilizzato possono anch'esse essere associate a un aumento del rischio di comportamenti suicidi. Inoltre, queste condizioni possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore, è necessaria la massima cautela e devono essere adottate le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di alte dosi di ademetionina nel III trimestre di gravidanza non ha causato reazioni avverse. L'ademetionina nel I e II trimestre di gravidanza deve essere utilizzata solo dopo un'attenta valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina deve essere utilizzata solo quando il beneficio atteso supera il rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con ademetionina può manifestarsi capogiro. In tali casi, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla velocità di reazione in tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento viene generalmente iniziato con la somministrazione parenterale del farmaco, seguita successivamente dall’uso di ademetionina in forma di compresse. La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.

Terapia iniziale

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5 – 12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg al giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15 – 20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 2 settimane nel trattamento delle malattie epatiche.

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Il prodotto liofilizzato deve essere sciolto nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell’uso. Il farmaco può essere somministrato mediante iniezioni intramuscolari o endovenose. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetionina deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione glucosata al 5% (destrosio) e l’infusione deve essere effettuata lentamente nell’arco di 1-2 ore. La parte di soluzione non utilizzata deve essere scartata.

L’ademetionina non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il prodotto liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco (a causa di fessurazioni nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Pazienti anziani

Sulla base dell’esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta al trattamento tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Tuttavia, si raccomanda di iniziare il trattamento nei pazienti anziani con la dose minima raccomandata, tenendo conto della possibile riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell’assunzione di altri farmaci.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell’ademetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Raramente sono stati riportati casi di sovradosaggio con ademetionina. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. Generalmente, si raccomanda il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, l'adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con adenosilmetionina sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull'uso di adenosilmetionina (n=1922) e in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestiniali, vomito, esofagite; raro – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni in sede di somministrazione*, necrosi in sede di somministrazione*; raro – malessere.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, senso di costrizione toracica, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Vascolari: non comune – vampate di calore, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri o comportamenti suicidi in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari»).

* Effetti indesiderati segnalati spontaneamente, osservati più frequentemente in segnalazioni spontanee o non osservati durante gli studi clinici, classificati come "non comuni" in base al fatto che il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non superi 3/X, dove X=1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

Periodo di validità.

2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L'adenosilmetionina (soluzione iniettabile) non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione.

In flaconcini da 5 unità, con solvente in ampolle da 5 ml, confezione da 5 ampolle.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

AT «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.