Hep-Art®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEP-ART® (HEP-ART)

Composición:

Principio activo: 1 frasco con liofilizado contiene 760 mg de butanodisulfonato de ademetionina, equivalente a 400 mg de ademetionina;

Excipientes: 1 ampolla de disolvente contiene L-lisina, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada de color blanco a amarillo claro, libre de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre el metabolismo. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es un aminoácido natural presente en casi todos los tejidos y fluidos corporales. La adenosilmetionina actúa principalmente como coenzima y donador del grupo metilo en numerosas reacciones de transmetilación, un proceso metabólico importante en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) por parte de la adenosilmetionina es también un proceso metabólico clave en la formación de la membrana fosfolipídica celular y contribuye a la fluidez de las membranas.

La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Altas concentraciones de adenosilmetionina influyen en los procesos de transmetilación, que son muy importantes en el tejido cerebral, mediante su efecto sobre el metabolismo de las catecolaminas (dopamina, adrenalina, noradrenalina), indolaminas (serotonina, melatonina) e histamina.

La adenosilmetionina actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A) en las reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente, es un componente esencial en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico.

El ácido fólico y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es biexponencial, con una fase de distribución rápida y una eliminación con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es del 96 %, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de adenosilmetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, alcanza entre 0,5-1 mg/l y se logra entre 3 y 5 horas tras la administración de una dosis única de entre 400 mg y 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta el valor basal en 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 l/kg y 0,44 l/kg para dosis de adenosilmetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante y no supera el 5 %.

Metabolismo. El proceso metabólico de la adenosilmetionina es cíclico y se denomina ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que luego se hidroliza a homocisteína y adenosina por acción de la S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma en metionina mediante la transferencia del grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada con radioactividad (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia permaneció incorporado en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de distinta etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteinión-beta-sintetasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha notificado el desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina mientras tomaba clomipramina. Aunque el papel de la ademetionina en este caso se considera teórico, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano.

Características de aplicación.

La administración intravenosa debe realizarse muy lentamente.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico puede provocar una disminución en la concentración de ademetionina, en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por la dieta, como el vegetarianismo), se debe realizar periódicamente un análisis de sangre para comprobar los niveles plasmáticos de estas sustancias. Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizar los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico según las instrucciones para su uso médico (ver sección «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos o productos vegetales que contengan triptófano (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina en el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3-6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina durante más de 6 semanas en el tratamiento de la depresión. Dado que existen múltiples formas de tratamiento para la depresión, los pacientes deben consultar a su médico para determinar la terapia óptima. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico si durante el tratamiento con ademetionina los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran.

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de riesgo elevado de suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una supervisión cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con ademetionina, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que tomaron ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un nivel elevado de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad hepática crónica no difieren.

Debe controlarse el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio pre-cirrótico o cirrótico que tomen tabletas de ademetionina.

Insuficiencia renal. Existen datos limitados, por lo que la ademetionina debe usarse con precaución en estos pacientes.

Suicidio/pensamientos suicidas

La depresión está asociada con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, conducta suicida y suicidio (o eventos relacionados). El riesgo persiste hasta que se logre la remisión durante el tratamiento de la depresión. No se puede esperar una mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o durante varias semanas tras el inicio del tratamiento inicial; por ello, los pacientes con depresión requieren una supervisión cuidadosa hasta que se observe mejoría.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se utiliza este medicamento también pueden estar asociadas con un riesgo aumentado de conducta suicida. Además, estas enfermedades pueden estar relacionadas con un trastorno depresivo grave. Al tratar pacientes con trastorno depresivo grave, se debe tener especial precaución y aplicar las mismas medidas de seguridad que se usan en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La administración de dosis altas de ademetionina durante el tercer trimestre del embarazo no ha provocado reacciones adversas. La ademetionina debe usarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico de la relación beneficio para la madre/riesgo para el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina debe usarse solo cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos pacientes pueden experimentar mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que desaparezcan por completo los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento generalmente comienza con la administración parenteral del medicamento, seguido del uso de ademetionina en forma de tabletas. La solución para inyección debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Tratamiento inicial

Por vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5 a 12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg al día; la dosis diaria total no debe exceder los 1000 mg. La duración del tratamiento parenteral inicial es de 15 a 20 días en el tratamiento de los síndromes depresivos y de 2 semanas en el tratamiento de las enfermedades hepáticas.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

El polvo liofilizado debe disolverse en el diluyente especial suministrado, inmediatamente antes de su uso. El medicamento puede administrarse mediante inyecciones intramusculares o intravenosas. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina debe diluirse adicionalmente en 250 ml de solución fisiológica o en solución de dextrosa (glucosa) al 5 %, y la infusión debe realizarse lentamente durante 1 a 2 horas. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color distinto al blanco (debido a la presencia de grietas en el frasco o por exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias significativas en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada con la dosis mínima recomendada, considerando la posible disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de patologías concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños

La seguridad y eficacia de la ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

Rara vez se han notificado casos de sobredosis con ademetionina. En caso de sobredosis, los médicos deben comunicarse con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos, se administró ademetionina a aproximadamente 2000 pacientes. Los eventos adversos más frecuentemente notificados durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Los siguientes efectos adversos se notificaron con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos de ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasificaron por sistemas orgánicos (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000).

Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras – distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*, necrosis en el sitio de administración*; raras – malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – mareo, parestesia, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión mental.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la pleura: poco frecuentes – edema laríngeo*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

* Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, observadas con mayor frecuencia en dichas notificaciones o no observadas durante los estudios clínicos, clasificadas como «poco frecuentes» en cuanto a frecuencia de aparición, dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no excede 3/X, donde X=1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

Período de validez.

2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase.

En frascos de 5 unidades, acompañados de 5 viales con 5 ml de disolvente cada uno.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

AT «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.