Glukofaż XR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU GLUKOFAŻ XR (GLUCOPHAGE® XR)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka powlekana zawiera 1000 mg chlorowodorku metforminy;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza 100 000 sPs, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, kapsułkowate, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowanym oznaczeniem „1000” po jednej stronie oraz „MERCK” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przeciwhiperglikemiczne leki doustne inne niż insulina.

Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Metformina hydrochloran jest biguanidem o działaniu antyhiperglikemicznym: obniża poziom glukozy zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. Nie stymuluje wydzielania insuliny i nie powoduje efektu hipoglikemicznego. Metformina obniża hiperinsulinemię na czczo, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę.

Metformina wykazuje działanie antyhiperglikemiczne poprzez kilka mechanizmów:

• obniża produkcję glukozy w wątrobie;
• poprawia pobieranie i wykorzystanie glukozy w tkankach obwodowych, częściowo dzięki wzmocnieniu działania insuliny;
  • wpływa na metabolizm glukozy w przewodzie pokarmowym: zwiększa wychwyt glukozy do krwiobiegu i zmniejsza jej wchłanianie z pokarmu. Dodatkowe mechanizmy związane z przewodem pokarmowym obejmują zwiększenie uwalniania peptydu podobnego do glukagonu 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina zmienia mikrobiom jelitowy;
  • może poprawić profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią.

W trakcie badań klinicznych podczas stosowania metforminy masa ciała pacjentów pozostawała stabilna lub umiarkowanie się zmniejszała.

Metformina jest aktywatorem adenozynomonofosforan kinazy (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Skuteczność kliniczna.

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2.

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), zaburzona tolerancja glukozy oraz poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny styl życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany stylu życia lub placebo plus standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy w osoczu po 2 godzinach po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Aktywny styl życia oraz stosowanie metforminy istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z placebo: odpowiednio o 58% (95% CI 48–66%) i o 31% (95% CI 17–43%).

Korzyść aktywnego stylu życia w porównaniu ze stosowaniem metforminy była większa u starszych pacjentów.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, byli w wieku ≥45 lat, z BMI ≥35 kg/m², z wyjściowym poziomem glukozy po 2 godzinach 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥6,0% lub z wywiadem cukrzycy ciężarnych.

Aby zapobiec rozwojowi jednego przypadku cukrzycy typu 2 w ciągu trzech lat w grupie pacjentów DPP, konieczne było leczenie 6,9 pacjentów w grupie aktywnego stylu życia i 13,9 pacjentów w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) to długoterminowe obserwacyjne kontynuowanie badania DPP, obejmujące ponad 87% początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n=2776), skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy po 15 latach wynosiła 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy i 55% w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-rok w grupach placebo, metforminy i aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18% w grupie metforminy (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI 0,72–0,93; p=0,001) oraz o 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65–0,83; p<0,0001) w grupie aktywnego stylu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikrokrążeniowego (nefropatia, retinopatia, neuropatia) wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28% niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63–0,83; p<0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z IGT i/lub IFG i/lub podwyższonym HbA1c.

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie, otyłość lub nadmierną masę ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą choryą na cukrzycę), cukrzycę ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2.

Przyszłe randomizowane badanie UKPDS wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę hydrochloran o natychmiastowym uwalnianiu jako terapię pierwszego rzutu po nieskuteczności diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę hydrochloran po nieskuteczności diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnego powikłania związanego z cukrzycą w grupie metforminy hydrochloranu (29,8 przypadków/1000 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-rok), p=0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonilomocznikiem i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-rok), p=0,0034.
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmierci związanej z cukrzycą: metformina hydrochloran 7,5 przypadków/1000 pacjentów-rok, dieta wyłącznie – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-rok, p=0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie metforminy hydrochloranu 13,5 przypadków/1000 pacjentów-rok w porównaniu z 20,6 przypadkami/1000 pacjentów-rok (p=0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonilomocznikiem i monoterapii insuliną: 18,9 przypadków/1000 pacjentów-rok (p=0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina hydrochloran 11 przypadków/1000 pacjentów-rok, dieta wyłącznie – 18 przypadków/1000 pacjentów-rok (p=0,01).

Dla metforminy hydrochloranu stosowanej jako terapia drugiego rzutu w połączeniu z sulfonilomocznikiem nie wykazano korzyści klinicznych.

W cukrzycy typu 1 kombinacja metforminy hydrochloranu i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu 1 tabletki Glukofaż XR 1000 mg przez pacjentów po posiłku i na czczo maksymalna stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i osiągane jest średnio po 5 godzinach (od 4 do 10 godzin).

Maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą AUC leku Glukofaż XR 1000 mg są bioekwiwalentne dawce 1000 mg leku Glukofaż XR 500 mg u zdrowych ochotników zarówno po posiłku, jak i na czczo.

Preparat bioekwiwalentny ma następujące właściwości.

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do podanej dawki doustnej. AUC po pojedynczym przyjęciu doustnym 2000 mg metforminy hydrochloranu w postaci tabletek z uwalnianiem przedłużonym jest porównywalne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg metforminy hydrochloranu w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych podmiotów przy stosowaniu tabletek metforminy hydrochloranu z uwalnianiem przedłużonym są porównywalne z wahaniami obserwowanymi przy stosowaniu tabletek metforminy hydrochloranu z natychmiastowym uwalnianiem.

Po zastosowaniu tabletek z uwalnianiem przedłużonym 1000 mg po posiłku zaobserwowano wzrost AUC o 77% (Cmax wzrosło o 26% i Tmax wydłużone o 1 godzinę).

Wchłanianie metforminy hydrochloranu z tabletek z uwalnianiem przedłużonym nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg metforminy hydrochloranu w postaci tabletek z uwalnianiem przedłużonym.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest po mniej więcej tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozpraszania. Średni objętość rozpraszania (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykazano metabolitów u ludzi.

Wydalanie.

Clearance nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min. Wskazuje to, że metformina jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzonej funkcji nerek clearance nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do clearance kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek są ograniczone, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest dostosowanie dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przenoszeniem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą oraz z NTC* i/lub NPG* i/lub podwyższonym poziomem HbA1C, którzy mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej mimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Glukofaż XR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz wykazujące się wysokim ryzykiem ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie dokonać takich zmian.

*NTC: Nieodporność na glukozę; NPG: Nieprawidłowa glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Glukofaż XR można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub łącznie z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforynę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoacydoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek w zaawansowanym stopniu (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia przewlekłej choroby): dekompenzowana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować.

Alkohol. Intoksykacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu prawidłowego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością. Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforyną należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki).

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii wspólnej należy dostosować dawkę leku Glukofaż XR.

Transportery organicznych kationów (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Stosowanie metforminy równolegle z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklotydyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprymina, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy z nerek, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;
• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy z nerek.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforyną, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Odkwasienie mlecznicze.

Odkwasienie mlecznicze jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, najczęściej występującym przy ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobie sercowo-płucnej lub sepsie. Przy ostrym pogorszeniu czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju odkwasienia mleczniczego.

W przypadku odwodnienia (silnej biegunki lub wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skontaktowanie się z lekarzem.

Jeśli pacjent przyjmuje metforminę, należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostrych pogorszyć czynność nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwzpalnymi niesteroidowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju odkwasienia mleczniczego obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do odkwasienia mleczniczego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju odkwasienia mleczniczego. Typowymi objawami odkwasienia mleczniczego są duszność kwasowa, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących odkwasienie mlecznicze pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktau w surowicy (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie przerwy anionowej i stosunku lakta do piruwianu.

Niewydolność nerek.

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na czynność nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Czynność serca.

Pacjenci z niewydolnością serca mają większe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metforminę można stosować przy regularnym monitorowaniu czynności serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stosowanie metforminy u tych pacjentów nie jest zalecane.

Środki kontrastowe zawierające jod.

Wewnątrznaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może wywołać nefropatię kontrastową, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju odkwasienia mleczniczego. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnych wyników czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne.

Należy przerwać stosowanie metforminy w trakcie zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem dozorowym, a następnie wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po operacji lub po przywróceniu żywienia doustnego i dopiero po ocenie oraz uzyskaniu normalnych wyników czynności nerek.

Inne środki ostrożności.

Pacjenci powinni przestrzegać diety z równomiernym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni nadal przestrzegać diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie monitorować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które mogą prowadzić do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie uzupełniające w przypadku niedoboru witaminy B12 należy podawać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonilomocznika lub meglitinidami). Możliwe jest występowanie fragmentów otoczki tabletek w stolcu. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, co oznacza, że jest uznawany za „nie zawierający sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedzapołogowym i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy w całym okresie ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża ilość danych z badań u ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników ekspozycji) z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/niemowlęcia w wyniku ekspozycji na metforminę w okresie przedzapołogowym i/lub w czasie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długoterminowego wpływu metforminy na wagę dzieci narażonych na działanie leku w okresie życia płodowego. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie leku w życiu płodowym, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w czasie ciąży i w okresie przedzapołogowym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w czasie leczenia metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, która była niemal trzykrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla człowieka, obliczonej na podstawie powierzchni ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Glukofaż XR nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonilomocznika, insulina, meglitinidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min).

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2.

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Glukofaż XR 500 mg raz dziennie podczas wieczornego posiłku.
• Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy we krwi na czczo oraz/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka leku Glukofaż XR 1000 mg wynosi 2 tabletki (2000 mg) podczas wieczornego posiłku.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.
• Konieczna jest również ponowna ocena leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę odżywiania i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia łączone z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi.

Lek Glukofaż XR 1000 mg stosować raz dziennie podczas wieczornego posiłku. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki dziennie.

Lek Glukofaż XR 1000 mg stosować jako terapię wspierającą u pacjentów, którzy wcześniej leczono chlorkiem metforminy w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Podczas zmiany dawka dobową leku Glukofaż XR powinna być równoważna obecnej dawce dobowej chlorku metforminy.

Pacjentom leczonym chlorkiem metforminy w dawce przekraczającej 2000 mg dziennie nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Glukofaż XR.

Pacjentom leczonym lekiem Glukofaż XR nie należy przekraczać dawki 2000 mg dziennie.

U pacjentów rozpoczynających leczenie, początkowa dawka leku Glukofaż XR wynosi zazwyczaj 500 mg raz dziennie podczas wieczornego posiłku. Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego.

Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu glikemii przy stosowaniu leku Glukofaż XR w maksymalnej dawce 2000 mg przyjmowanej raz dziennie, dawkę tę można podzielić na dwa przyjęcia w ciągu doby (raz rano i raz wieczorem, podczas posiłku).

W przypadku, gdy wymagany poziom glikemii nadal nie jest osiągany, można stosować Glukofaż, tabletki powlekane, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg dziennie.

Podczas zmiany terapii z innego leku przeciwdiabetycznego na lek Glukofaż XR 1000 mg, dawkę należy stopniowo zwiększać, rozpoczynając od leku Glukofaż XR 500 mg.

Terapia łączona z insuliną.

W celu osiągnięcia lepszej kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w formie terapii skojarzonej. Zazwyczaj początkowa dawka Glukofażu XR wynosi 500 mg raz dziennie podczas wieczornego posiłku, następnie dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Glukofaż XR, tabletki o przedłużonym działaniu, 1000 mg można stosować po stopniowym doborze dawki leku.

U pacjentów w podeszłym wieku.

Możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Korzyści wynikające z obniżenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się stosowania metforminy u tych pacjentów (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność nerek.

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci. Leku nie należy stosować u dzieci, ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przy stosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mleczanowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej leczenie lekiem Glukofaż XR należy przerwać i niezwłocznie zhospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą eliminacji laktału i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Efekty uboczne.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych prowadzonych po wprowadzeniu na rynek oraz z kontrolowanych badań klinicznych, efekty uboczne u pacjentów stosujących lek Glukofaż XR były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do efektów obserwowanych u pacjentów stosujących lek Glukofaż (z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Niepożądane efekty klasyfikuje się według częstości występowania do następujących kategorii:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia gospodarki materii.

Często: obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: dolegliwości ze strony układu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej występują one na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu niepożądanych efektów ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników funkcji wątroby lub o zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo rzadko: reakcje alergiczne skóry, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 3 lub po 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria użycia.

Na receptę.

Producent.

Merck Sante, Francja/Merck Sante, France.

Merck Healthcare KGaA, Niemcy/Merck Healthcare KGaA, Germany.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francja/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Niemcy/Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.