Glucophage XR

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale GLUCOPHAGE XR (GLUCOPHAGE® XR)

Composizione:

principio attivo: metformina;

1 compressa rivestita contiene cloridrato di metformina 1000 mg;

eccipienti: sodio carbossimetilcellulosa, ipromellosa 100 000 sP, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare biconvessa, con incisione «1000» su un lato e «MERCK» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidiabetici orali, esclusa l'insulina.

Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di metformina è un biguanide con effetto antiperglicemico: riduce i livelli di glucosio sia a digiuno che dopo il pasto. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in combinazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico attraverso diversi meccanismi:

• riduzione della produzione di glucosio nel fegato;
• facilitazione del captazione e dell'utilizzo periferico del glucosio, in parte grazie al potenziamento dell'azione dell'insulina;
  • modifica del metabolismo del glucosio a livello intestinale: l'assorbimento dal circolo aumenta, mentre l'assunzione dal cibo diminuisce. Ulteriori meccanismi intestinali includono un aumento del rilascio del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e una riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
  • può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha mostrato una lieve riduzione.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Efficacia clinica.

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nel prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione comprendevano età ≥25 anni, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² per gli asiatici americani), alterazione della tolleranza al glucosio e livelli di glucosio a digiuno compresi tra 95-125 mg/dl (o ≤125 mg/dl per gli indiani americani). I pazienti ricevevano uno stile di vita attivo, metformina 2×850 mg più modifiche standard dello stile di vita, oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali per i partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) erano i seguenti: età 50,6±10,7 anni, glucosio plasmatico a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glucosio plasmatico due ore dopo carico orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina hanno ridotto significativamente il rischio di sviluppare il diabete rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48-66%) e del 31% (IC 95% 17-43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età ≥45 anni, IMC ≥35 kg/m², livelli basali di glucosio a due ore compresi tra 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥6,0%, oppure avevano avuto un diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito nel corso di tre anni nel gruppo DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete pari al 50% è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi generali sono stati rispettivamente di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo. Rispetto al gruppo placebo, nel gruppo metformina il rischio di diabete è stato ridotto del 18% (HR 0,82, IC 95% 0,72-0,93; p=0,001) e del 27% (HR 0,73, IC 95% 0,65-0,83; p<0,0001) nel gruppo stile di vita attivo. Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (HR 0,72, IC 95% 0,63-0,83; p<0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con IGT e/o IFG e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio pubblicati per il diabete di tipo 2 includono: origine mongoloide o negraide, età superiore ai 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, età, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), storia di diabete gestazionale e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza associata al diabete nel gruppo metformina cloridrato (29,8 casi/1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 paziente-anni), p=0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato 7,5 casi/1000 paziente-anni, dieta soltanto 12,7 casi/1000 paziente-anni, p=0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo metformina cloridrato 13,5 casi/1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi/1000 paziente-anni (p=0,011) nel gruppo dieta e 18,9 casi/1000 paziente-anni (p=0,021) nei gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina;
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina cloridrato 11 casi/1000 paziente-anni, dieta soltanto 18 casi/1000 paziente-anni (p=0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di risultati clinici.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di 1 compressa di Glucophage XR 1000 mg a digiuno e dopo il pasto, la concentrazione plasmatica massima nei pazienti è di 1214 ng/ml e viene raggiunta mediamente dopo 5 ore (da 4 a 10 ore).

La concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) del farmaco Glucophage XR 1000 mg sono bioequivalenti alla dose di 1000 mg di Glucophage XR 500 mg in volontari sani sia a digiuno che dopo il pasto.

Il farmaco bioequivalente presenta le seguenti proprietà.

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale assunta. L'AUC dopo singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti dopo assunzione di compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili alle fluttuazioni osservate con compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Dopo somministrazione di compresse a rilascio prolungato da 1000 mg dopo il pasto, si è osservato un aumento dell'AUC del 77% (Cmax aumentato del 26% e Tmax prolungato di 1 ora).

L'assorbimento del cloridrato di metformina da compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo.

La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzione renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina e quindi il periodo di emieliminazione aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzione renale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con IGT* e/o IFG* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • elevato rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Glucophage XR deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di elevato rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, è necessario proseguire con modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*IGT: tolleranza glucidica alterata; IFG: glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti con sovrappeso, quando la sola dieta e l'esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico.

Glucophage XR può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali oppure in combinazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare a ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

Alcol. L'intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e ripresa solo dopo almeno 48 ore dall'esame stesso e solo dopo aver verificato nuovamente e ottenuto risultati normali della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Combinazioni da utilizzare con cautela. Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono somministrati in associazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici).

È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Glucophage XR.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia del trasportatore OCT1 che di OCT2.

L'assunzione contemporanea di metformino con:

• inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
• induttori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l'escrezione renale del metformino, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del metformino;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull'efficacia e sull'escrezione renale del metformino.

Pertanto, si raccomanda di prestare particolare cautela quando si somministrano contemporaneamente questi farmaci con metformino, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformino possono aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformino, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia del metformino.

Caratteristiche d'uso.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più spesso in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con aumento del rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e di ricorrere a cure mediche.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che si prendono cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell'acidosi lattica includono dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione ematica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e rapporto lattato/piruvato.

Insufficienza renale.

La clearance della creatinina (CCr) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo il suo inizio (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con CCr < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani.

A causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l'insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l'uso di metformina non è raccomandato in questa popolazione.

Mezzi di contrasto a base di iodio.

L'amministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può indurre una nefropatia da mezzo di contrasto, portando all'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti sottoposti a tali procedure, l'assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante l'esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e conferma di normalità della funzionalità renale (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici.

L'assunzione di metformina deve essere interrotta durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e ripresa non prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una valutazione e conferma di normalità della funzionalità renale.

Altre precauzioni.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente controlli di laboratorio per monitorare i livelli ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12, può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina può proseguire fintanto che è tollerato e non è controindicato, purché venga fornita un'adeguata terapia sostitutiva per la carenza di vitamina B12 in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). È possibile osservare frammenti della membrana delle compresse nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, ovvero è considerato «privo di sodio».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli ematici di glucosio il più vicino possibile ai valori normali durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in concentrazioni che possono essere paragonabili a quelle materne.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) derivanti da studi di coorte basati su registri, meta-analisi pubblicate e studi clinici indica l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale a seguito dell'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo agli effetti a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all'insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa valutando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata giornaliera nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Glucophage XR non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

La metformina deve essere prescritta solo quando modifiche dello stile di vita protratte per 3–6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

• Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di Glucophage XR 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.
• Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TOTG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata di Glucophage XR 1000 mg è di 2 compresse (2000 mg) assunte durante il pasto serale.
• Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3–6 mesi) lo stato glicemico (valori del TOTG, e/o della glicemia plasmatica a digiuno, e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.
• È inoltre necessario riesaminare il trattamento se in seguito il paziente migliora l’alimentazione e/o l’attività fisica oppure se i cambiamenti dello stato di salute permettono di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali.

Glucophage XR 1000 mg deve essere assunto una volta al giorno durante il pasto serale. La dose massima raccomandata è di 2 compresse al giorno.

Glucophage XR 1000 mg può essere utilizzato come terapia di mantenimento per i pazienti già in trattamento con cloridrato di metformina alle dosi di 1000 mg o 2000 mg. Nel passaggio, la dose giornaliera di Glucophage XR deve essere equivalente alla dose giornaliera corrente di cloridrato di metformina.

Non è raccomandato il passaggio a Glucophage XR nei pazienti in trattamento con cloridrato di metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Nei pazienti in trattamento con Glucophage XR, la dose giornaliera di 2000 mg non deve essere superata.

Per i pazienti che iniziano il trattamento, la dose iniziale abituale di Glucophage XR è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale. Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con Glucophage XR alla dose massima di 2000 mg assunta una volta al giorno, tale dose può essere suddivisa in due assunzioni giornaliere (una volta al mattino e una volta alla sera, durante i pasti).

Se il livello glicemico desiderato rimane irraggiungibile, può essere utilizzato Glucophage compresse rivestite con film, alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Nel passaggio da un altro farmaco antidiabetico a Glucophage XR 1000 mg, la dose deve essere titolata a partire da una compressa di Glucophage XR 500 mg.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. La dose iniziale abituale di Glucophage XR è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve quindi essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Glucophage XR 1000 mg compresse a rilascio prolungato può essere utilizzato dopo la titolazione della dose del farmaco.

Pazienti anziani.

È possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Il vantaggio in termini di riduzione del rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o di ritardarne l’insorgenza non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Insufficienza renale.

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all’anno dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti a rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

DCF (ml/min)	Dose giornaliera massima totale	Raccomandazioni aggiuntive
60−89	2000 mg	In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre il dosaggio.
45−59	2000 mg	Si deve analizzare attentamente i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), prima di iniziare il trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.
30−44	1000 mg
< 30	-	L'uso di metformina è controindicato.

Neonati. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in questo caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono indurre l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Glucophage XR deve essere interrotto e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con Glucophage XR sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con Glucophage (a rilascio immediato del principio attivo).

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1.000 e < 1/100), raro (> 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del metabolismo.

Comune: riduzione dei livelli/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Sistema epatobiliare.

Molto raro: segnalazioni isolate di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o di epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25º C. Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merk Santé, Francia / Merck Sante, France.

Merck Healthcare KGaA, Germania / Merck Healthcare KGaA, Germany.

Indirizzo del produttore e sede legale.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germania / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.