Glucophage XR

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLUCOPHAGE XR (GLUCOPHAGE® XR)

Composición:

Principio activo: metformina;

1 tableta recubierta contiene clorhidrato de metformina 1000 mg;

Sustancias auxiliares: carmelosa sódica, hipromelosa 100 000 cPs, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, en forma de cápsula, biconvexas, con la inscripción «1000» grabada en un lado y «MERCK» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas.

Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de metformina es un biguanida con efecto antihiper glucémico: reduce el nivel de glucosa en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca efecto hipoglucemiante. La metformina reduce la hiperglucemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina demuestra su efecto antihiper glucémico mediante varios mecanismos:

• reduce la producción de glucosa en el hígado;
• facilita la captación y utilización periférica de glucosa, parcialmente mediante el aumento de la acción de la insulina;
  • modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la absorción desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción a partir de los alimentos. Mecanismos adicionales relacionados con el intestino incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
  • puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

Durante estudios clínicos, con el uso de metformina, el peso corporal de los pacientes permaneció estable o disminuyó moderadamente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Eficacia clínica.

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥25 años, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² para personas de ascendencia asiática americana), intolerancia a la glucosa y nivel de glucosa en ayunas entre 95-125 mg/dl (o ≤125 mg/dl para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, metformina 2×850 mg más cambios estándar en el estilo de vida, o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores basales promedio de los participantes en el DPP (n=3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6±10,7 años, glucosa plasmática en ayunas 106,5±8,3 mg/dl, glucosa plasmática a las dos horas después de la carga oral de glucosa 164,6±17,0 mg/dl y un IMC de 34,0±6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en comparación con placebo, en un 58% (IC 95% 48-66%) y un 31% (IC 95% 17-43%), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con metformina tenían 45 años o más, IMC ≥35 kg/m², glucosa basal a las dos horas entre 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥6,0%, o antecedentes de diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes tipo 2 durante tres años en la población del estudio DPP, se necesitó tratar a 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y a 13,9 en el grupo de metformina. El punto en el que la frecuencia acumulada de aparición de diabetes tipo 2 alcanzó el 50% se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

El estudio de seguimiento del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es una observación a largo plazo del DPP, que incluye a más del 87% de los pacientes iniciales del DPP para un seguimiento prolongado.

Entre los participantes del DPPOS (n=2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes tipo 2 al año 15 fue del 62% en el grupo placebo, 56% en el grupo metformina y 55% en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas totales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18% en el grupo metformina (cociente de riesgo [CR] 0,82, IC 95% 0,72-0,93; p=0,001) y en un 27% en el grupo de estilo de vida activo (CR 0,73, IC 95% 0,65-0,83; p<0,0001). En cuanto al punto final combinado de microangiopatía (nefropatía, retinopatía y neuropatía), no hubo diferencias significativas entre grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28% menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (cociente de riesgo 0,72, IC 95% 0,63-0,83; p<0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucosa en ayunas alterada (GAA) y/o HbA1c elevada.

Los factores de riesgo publicados para la diabetes tipo 2 incluyen: ascendencia mongoloide o negra, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, edad, antecedentes familiares (parentesco de primer grado con un paciente diabético), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes tipo 2.

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja del control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso, que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta. El análisis de resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras el fracaso de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta únicamente (43,3 casos/1000 pacientes-año), p=0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p=0,0034.
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina 7,5 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 12,7 casos/1000 pacientes-año, p=0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año en comparación con 20,6 casos/1000 pacientes-año (p=0,011) en el grupo de dieta, y en comparación con el grupo de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina: 18,9 casos/1000 pacientes-año (p=0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 18 casos/1000 pacientes-año (p=0,01).

Para el clorhidrato de metformina como terapia de segunda línea, en combinación con sulfonilureas, no se ha demostrado ventaja clínica respecto a los resultados.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido oficialmente establecida.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral de 1 comprimido de Glucophage XR 1000 mg a pacientes con o sin alimentos, la concentración plasmática máxima es de 1214 ng/ml y se alcanza en promedio a las 5 horas (entre 4 y 10 horas).

La concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del medicamento Glucophage XR 1000 mg son bioequivalentes a la dosis de 1000 mg del medicamento Glucophage XR 500 mg en voluntarios sanos, tanto con como sin alimentos.

El medicamento bioequivalente tiene las siguientes propiedades.

En estado de equilibrio, al igual que con comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. El AUC tras la administración única de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales con comprimidos de liberación prolongada de clorhidrato de metformina son comparables con las fluctuaciones observadas con comprimidos de liberación inmediata.

Después de la administración de comprimidos de liberación prolongada de 1000 mg tras la ingestión de alimentos, se observó un aumento del AUC en un 77% (la Cmax aumentó en un 26% y el Tmax se prolongó en 1 hora).

La absorción del clorhidrato de metformina desde comprimidos de liberación prolongada no se modifica según la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración múltiple hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

Disposición.

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

El aclaramiento renal de la metformina es >400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, se requiere ajuste de la dosis según la eficacia clínica y tolerabilidad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TIG* y/o GIG* y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de la modificación del estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

El tratamiento con Glucophage XR debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, deben mantenerse los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no sea capaz de realizarlos por razones médicas.

*TIG: Tolerancia alterada a la glucosa; GIG: Glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico solos no logran un control glucémico adecuado.

Glucophage XR puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales o junto con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste radiológicas que contienen yodo. Se debe suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del procedimiento y no reanudarlo antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de resultados normales de la función renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución. Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usen en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos).

Debe monitorizarse con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis de Glucophage XR.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de la metformina, aumentando así su concentración plasmática;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por ello, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformina podrían elevarse. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

Lactoacidosis.

La lactoacidosis es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que incrementa el riesgo de desarrollar lactoacidosis.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Cuando un paciente esté recibiendo metformina, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de lactoacidosis incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lactoacidosis (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o las personas que los cuidan deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar lactoacidosis. Los síntomas característicos de lactoacidosis incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de lactoacidosis, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir sin demora al médico.

Los hallazgos diagnósticos en pruebas de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), incremento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Modo de administración y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 o en retrasar su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda la administración de metformina en este grupo de edad.

Medios de contraste intravascular con yodo.

La administración intravascular de agentes de contraste que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de lactoacidosis. En los pacientes, el uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y reanudarse no antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de resultados normales en la función renal (ver secciones «Modo de administración y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas.

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras evaluación y confirmación de resultados normales en la función renal.

Otras precauciones.

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de hidratos de carbono a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe controlarse el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían requerir monitoreo del nivel de esta vitamina. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del recubrimiento de las tabletas en las heces. Este es un fenómeno normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, por lo tanto se considera «exento de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) en estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y ensayos clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas o toxicidad fetal/recién nacido debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina en el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

En caso de necesidad clínica, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o como alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces superiores a la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Glucophage XR no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de las sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

La metformina debe administrarse solo cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

• El tratamiento debe iniciarse con una tableta de Glucofage XR 500 mg una vez al día durante la comida de la noche.
• Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o la concentración de glucosa en plasma en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de Glucofage XR 1000 mg es de 2 tabletas (2000 mg) durante la comida de la noche.
• Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG y/o glucosa en plasma en ayunas y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la necesidad de continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.
• También es necesario reevaluar el tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en el estado de salud del paciente permiten modificar el estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales.

El medicamento Glucofage XR 1000 mg debe administrarse una vez al día durante la comida de la noche. La dosis máxima recomendada es de 2 tabletas al día.

Glucofage XR 1000 mg puede utilizarse como terapia de mantenimiento en pacientes que ya han sido tratados con clorhidrato de metformina en dosis de 1000 mg o 2000 mg. Al cambiar de tratamiento, la dosis diaria de Glucofage XR debe ser equivalente a la dosis diaria actual de clorhidrato de metformina.

No se recomienda el cambio al tratamiento con Glucofage XR en pacientes que estén siendo tratados con clorhidrato de metformina en dosis superiores a 2000 mg al día.

En pacientes que reciben Glucofage XR, la dosis diaria no debe exceder los 2000 mg.

En pacientes que comienzan el tratamiento, la dosis inicial habitual de Glucofage XR es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche. Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con la dosis máxima de Glucofage XR de 2000 mg tomada una vez al día, esta dosis puede dividirse en dos tomas diarias (una por la mañana y otra por la noche, durante las comidas).

Si el nivel glucémico deseado sigue sin alcanzarse, puede administrarse Glucofage, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Al pasar del tratamiento con otro medicamento antidiabético a Glucofage XR 1000 mg, la dosis debe titrarse iniciando con Glucofage XR 500 mg.

Terapia combinada con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de Glucofage XR es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Glucofage XR, tabletas de liberación prolongada, 1000 mg, puede administrarse tras la titulación de la dosis del medicamento.

En pacientes de edad avanzada.

Puede producirse deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes de 75 años o más (ver sección «Farmacodinámica»); por tanto, no se recomienda el uso de metformina en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con riesgo aumentado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

DFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total	Recomendaciones adicionales
60−89	2000 mg	En caso de disminución de la función renal se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45−59	2000 mg	Se debe analizar los factores que pueden aumentar el riesgo de aparición de acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso») antes de iniciar el tratamiento con metformina. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.
30−44	1000 mg
< 30	-	La administración de metformina está contraindicada.

niños. No administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos respecto a este grupo de edad de pacientes.

Sobredosis.

No se observó el desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Glucophage XR y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron Glucofage XR fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron Glucofage (con liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en su mayoría desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales, se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar.

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

De la piel y del tejido celular subcutáneo.

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 o 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Merck Sante, Francia / Merck Sante, France.

Merck Healthcare KGaA, Alemania / Merck Healthcare KGaA, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Alemania / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.