Gliptar®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Gliptar® (GLIPTAR)

Skład:

substancja czynna: wildaagliptyna (vildagliptin);

1 tabletka zawiera wildaagliptyny 50 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza bezwodna, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki od białego do jasnożółtego koloru, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, z rowkiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipoglikemizujące, z wyjątkiem insuliny. Inhibitory dipeptydylodipeptydazy-4. Wildaagliptyna.

Kod ATC A10B H02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Wiglitolina należy do klasy substancji wzmacniających działanie komórek β wysp trzustkowych, jest silnym i selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Mechanizm działania

Stosowanie wiglitoliny prowadzi do szybkiego i pełnego hamowania aktywności DPP-4. Inhibicja DPP-4 przez wiglitolinę powoduje wzrost endogennej stężenia hormonów incretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinozależny) w stanie głodzenia i po przyjęciu posiłku.

Efekty farmakodynamiczne

W wyniku zwiększenia stężenia tych hormonów incretynowych wiglitolina poprawia wrażliwość komórek β na glukozę, co prowadzi do wzmocnienia glukozozależnej sekrecji insuliny. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu II preparatem w dawkach od 50 do 100 mg na dobę istotnie poprawiało działanie markerów funkcji komórek β, w tym HOMA-β (model homeostatyczny oceny funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki wrażliwości komórek β w wielokrotnie przeprowadzonym teście tolerancji glukozy. U pacjentów bez cukrzycy (z normalnym stężeniem glukozy we krwi) wiglitolina nie powoduje stymulacji sekrecji insuliny ani obniżenia stężenia glukozy.

W wyniku zwiększenia stężenia GLP-1 wiglitolina również zwiększa wrażliwość komórek α na glukozę, co prowadzi do wzrostu glukozozależnej sekrecji glukagonu. Istotny wzrost stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii, spowodowanej podwyższonym stężeniem hormonu incretynowego, prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w stanie głodzenia i po posiłku, co powoduje obniżenie glikemii.

Znany wpływ zwiększonego stężenia GLP-1 polegający na wydłużeniu opróżniania żołądka nie jest obserwowany podczas leczenia wiglitoliną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu II przeprowadzono podwójne ślepe, placebo- lub aktywnie kontrolowane badania kliniczne trwające ponad 2 lata. W tych badaniach wiglitolinę stosowano u ponad 9000 pacjentów w dawkach dobowych 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Wiglitolinę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę stosowano u ponad 5000 pacjentów płci męskiej i ponad 4000 pacjentów płci żeńskiej. Ponad 1900 pacjentów, którzy stosowali wiglitolinę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę, miało 65 lat lub więcej. W tych badaniach wiglitolinę stosowano jako monoterapię u pacjentów z cukrzycą typu II, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwcukrzycowych, lub jako terapię skojarzoną u pacjentów, u których przebieg cukrzycy nie był kontrolowany przez inne leki przeciwcukrzycowe.

Ogólnie wiglitolina poprawiała kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z metforminą, sulfonylomocznikami i tiazolidyniodionami, co oceniano poprzez klinicznie istotne obniżenie stężenia HbA1c od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania (patrz tabela).

W badaniach klinicznych wielkość obniżenia stężenia HbA1c podczas stosowania wiglitoliny była większa u pacjentów z wyższym wyjściowym stężeniem HbA1c.

W 52-tygodniowym, podwójnym ślepym, kontrolowanym badaniu, wiglitolina (50 mg dwa razy na dobę) obniżyła wyjściowe stężenie HbA1c o -1 % w porównaniu do -1,6 % dla metforminy (dawkowanie do 2 g na dobę), nie osiągnięto jednak statystycznej równoważności. U pacjentów stosujących wiglitolinę zaobserwowano istotnie niższą częstość występowania niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do pacjentów stosujących metforminę.

W 24-tygodniowym, podwójnym ślepym, kontrolowanym badaniu porównano wiglitolinę (50 mg dwa razy na dobę) z rosiglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnie obniżenie wyniosło -1,20 % dla wiglitoliny i -1,48 % dla rosiglitazonu u pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c 8,7 %. U pacjentów otrzymujących rosiglitazon zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała (+1,6 kg), podczas gdy u pacjentów otrzymujących wiglitolinę nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała (-0,3 kg). Częstość obrzęków obwodowych była niższa w grupie wiglitoliny niż w grupie rosiglitazonu (2,1 % kontra 4,1 % odpowiednio).

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata porównano wiglitolinę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (do 320 mg na dobę). Po 2 latach średnie obniżenie stężenia HbA1c wyniosło -0,5 % dla wiglitoliny i -0,6 % dla gliklazydu od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,6 %. Nie osiągnięto statystycznej równoważności.

Wiglitolina była związana z mniejszą liczbą zjawisk hipoglikemii (0,7 %) niż gliklazyd (1,7 %).

W 24-tygodniowym badaniu porównano wiglitolinę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli glikemii przy użyciu metforminy (średnia dobowe dawka: 2020 mg). Średnie obniżenie od wyjściowego poziomu HbA1c 8,4 % wyniosło -0,9 % po dodaniu wiglitoliny do metforminy i -1,0 % po dodaniu pioglitazonu do metforminy. Średnie przyrosty masy ciała wyniosły +1,9 kg u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy, w porównaniu do +0,3 kg u tych, którzy otrzymywali wiglitolinę dodaną do metforminy.

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata porównano wiglitolinę (50 mg dwa razy na dobę) z glikamidem (do 6 mg na dobę – średnia dawka po 2 latach: 4,6 mg) u pacjentów otrzymujących metforminę (średnia dobowe dawka: 1894 mg). Po 1 roku średnie obniżenie stężenia HbA1c wyniosło -0,4 % po dodaniu wiglitoliny do metforminy i -0,5 % po dodaniu glikamidu do metforminy od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 7,3 %. Zmiana masy ciała przy stosowaniu wiglitoliny wyniosła -0,2 kg w porównaniu do +1,6 kg przy stosowaniu glikamidu. Częstość występowania hipoglikemii była istotnie niższa w grupie wiglitoliny (1,7 %) niż w grupie glikamidu (16,2 %). W punkcie końcowym badania (2 lata) stężenie HbA1c było podobne do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia, a zmiany masy ciała oraz różnice w hipoglikemii utrzymywały się.

W 52-tygodniowym badaniu porównano wiglitolinę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dobowe dawka: 229,5 mg) u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli glikemii przy użyciu metforminy (początkowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg na dobę). Po 1 roku średnie obniżenie stężenia HbA1c wyniosło -0,81 % po dodaniu wiglitoliny do metforminy (średnie wyjściowe stężenie HbA1c 8,4 %) i -0,85 % po dodaniu glikazydu do metforminy (średnie wyjściowe stężenie HbA1c 8,5 %); osiągnięto statystyczną równoważność (95 % CI -0,11–0,20). Zmiana masy ciała przy stosowaniu wiglitoliny wyniosła +0,1 kg w porównaniu do zwiększenia masy ciała o +1,4 kg przy stosowaniu glikazydu.

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność stałej kombinacji wiglitoliny i metforminy (z stopniowym dawkowaniem do dawki 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) jako terapii początkowej u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków. Wiglitolina/metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę obniżała stężenie HbA1c o -1,82 %, wiglitolina/metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61 %, metformina 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36 % i wiglitolina 50 mg dwa razy na dobę o -1,09 % od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,6 %.

Obniżenie stężenia HbA1c obserwowane u pacjentów z wyjściowym poziomem ≥10,0 % było większe.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie w celu oceny efektu leczenia wiglitoliną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu do placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu II i umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 294) lub ciężką niewydolnością nerek (N = 221). 68,8 % i 80,5 % pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek odpowiednio przyjmowało insulinę (średnia dobowe dawka 56 jednostek i 51,6 jednostek odpowiednio) na początku badania. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek wiglitolina istotnie obniżała stężenie HbA1c w porównaniu do placebo (różnica -0,53 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,9 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wiglitolina istotnie obniżała stężenie HbA1c w porównaniu do placebo (różnica -0,56 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,7 %.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 318 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wiglitoliny (50 mg dwa razy na dobę) w kombinacji z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glikamidem (≥4 mg na dobę). Wiglitolina w kombinacji z metforminą i glikamidem istotnie obniżała stężenie HbA1c w porównaniu do placebo. Skorygowane do placebo średnie obniżenie od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,8 % wyniosło -0,76 %.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wiglitoliny (50 mg dwa razy na dobę) w kombinacji ze stałym dawkowaniem insuliny bazalnej lub poprzedniej mieszanej insuliny (średnia dobowe dawka – 41 jednostek) z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N = 276) lub bez towarzyszącego stosowania metforminy (N = 173). Wiglitolina w kombinacji z insuliną istotnie obniżała stężenie HbA1c w porównaniu do placebo. W populacji ogólnej skorygowane do placebo średnie obniżenie od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,8 % wyniosło -0,72 %. W podgrupach otrzymujących insulinę z towarzyszącym przyjmowaniem metforminy lub bez niej, średnie obniżenie stężenia HbA1c skorygowane do placebo wyniosło odpowiednio -0,63 % i -0,84 %. Częstość występowania hipoglikemii w populacji ogólnej wyniosła 8,4 % i 7,2 % w grupach wiglitoliny i placebo odpowiednio. U pacjentów otrzymujących wiglitolinę nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), a u pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zmniejszenie masy ciała (-0,7 kg).

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną cukrzycą typu 2, której nie kontrolowano odpowiednio insuliną (krótko- i długodziałającą, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie obniżenie stężenia HbA1c po dodaniu wiglitoliny (50 mg dwa razy na dobę) do insuliny było statystycznie istotne w porównaniu do placebo plus insulina (0,5 % kontra 0,2 %). Częstość występowania hipoglikemii była niższa w grupie wiglitoliny niż w grupie placebo (22,9 % kontra 29,6 %).

Przeprowadzono 52-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą niewydolnością serca (klasa czynnościowa I–III wg NYHA) w celu oceny wpływu wiglitoliny 50 mg dwa razy na dobę (N = 128) w porównaniu do placebo (N = 126) na frakcję wyrzutową lewej komory.

Stosowanie wiglitoliny nie było związane ze zmianą funkcji lewej komory ani pogorszeniem istniejącej niewydolności serca. Ogólnie oceniane zdarzenia sercowo-naczyniowe były zrównoważone. U pacjentów z niewydolnością serca klasy III wg NYHA stosujących wiglitolinę zaobserwowano więcej zdarzeń sercowych w porównaniu do placebo. Jednak istniał niezrównoważony wyjściowy ryzyko sercowo-naczyniowe na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była niska, co nie pozwala na ostateczne wnioski. Wiglitolina istotnie obniżyła stężenie HbA1c w porównaniu do placebo (różnica 0,6 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,8 % w 16. tygodniu. W podgrupie z klasą III wg NYHA obniżenie stężenia HbA1c w porównaniu do placebo było niższe (różnica 0,3 %), ale ten wniosek jest ograniczony małą liczbą pacjentów (n = 44). Częstość występowania hipoglikemii w populacji ogólnej wyniosła 4,7 % i 5,6 % w grupach wiglitoliny i placebo odpowiednio.

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe badanie (VERIFY) przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II w celu oceny wpływu wczesnej terapii skojarzonej wiglitoliną i metforminą (N = 998) w porównaniu do standardowej początkowej monoterapii metforminą z późniejszym dodaniem wiglitoliny (grupa leczenia sekwencyjnego) (N = 1003) u pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu II.

Schemat skojarzony wiglitoliny 50 mg dwa razy na dobę z metforminą doprowadził do statystycznie i klinicznie istotnego względnie obniżonego ryzyka „czasu do potwierdzonej nieefektywności początkowego leczenia” (wartość HbA1c ≥7 %) w porównaniu do monoterapii metforminą u pacjentów z cukrzycą typu II, którzy wcześniej nie byli leczeni, w ciągu 5-letniego badania (HR [95 % CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). Częstość nieefektywności początkowego leczenia (wartość HbA1c ≥7 %) wyniosła 429 (43,6 %) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1 %) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Przeprowadzono metaanalizę niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych z 37 badań klinicznych monoterapii i terapii skojarzonej III i IV fazy trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji 50 tygodni dla wiglitoliny i 49 tygodni dla leków porównawczych), która wykazała, że leczenie wiglitoliną nie było związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu do leków porównawczych. Całkowity punkt końcowy oceny poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub śmierć sercowo-naczyniową, był podobny dla wiglitoliny w porównaniu do aktywnego i placebo-kontrolowanego porównania [współczynnik ryzyka Mantela–Henszela (M-H RR) 0,82 (95 % CI 0,61–1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86 %) pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 85 z 7102 (1,20 %) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego pojedynczego składnika MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Potwierdzone przypadki niewydolności serca (HF), zdefiniowane jako HF wymagające hospitalizacji lub nowo wystąpiąca HF, zarejestrowano u 41 (0,43 %) pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 32 (0,45 %) pacjentów otrzymujących lek porównawczy, z M-H RR 1,08 (95 % CI 0,68–1,70).

Główne wyniki skuteczności wiglitoliny w placebo-kontrolowanych badaniach monoterapii i badaniach dodatkowej terapii skojarzonej (populacja ITT pierwotnej skuteczności)

Dzieci

Europejski Urząd ds. Leków zrezygnował z obowiązku przedstawiania wyników badań klinicznych wiedaglptyiny w wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania w pediatrii).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po podaniu doustnym na czczo wiedaglptyina jest szybko wchłaniana, przy czym stężenie Cmax osiągane jest po 1,7 godziny. Jednoczesne spożycie posiłku nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia Cmax we krwi osocza do 2,5 godziny, nie wpływając jednak na całkowite narażenie (AUC). Stosowanie wiedaglptyiny z posiłkiem prowadzi do obniżenia maksymalnego stężenia Cmax o 19%. Pomimo tych zmian nie są one klinicznie istotne, dlatego Gliptar® można stosować niezależnie od posiłku. Biodostępność absolutna wynosi 85%.

Rozkład. Wiązanie wiedaglptyiny z białkami osocza krwi jest niskie (9,3%); lek równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu wiedaglptyiny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnej (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na rozkład pozajelitowy.

Metabolizm. Metabolizm jest główną drogą eliminacji wiedaglptyiny u ludzi, stanowiącą 69% podanej dawki. Główny metabolit, LAY151, jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej, który stanowi 57% dawki oraz towarzyszy mu glukuronid (BQS867) i hydroliza amidowa (4% dawki). Dane uzyskane podczas badań in vitro w mikrosomach nerek ludzkich wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów przyczyniających się do hydrolizy wiedaglptyiny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. DPP-4 częściowo uczestniczy w hydrolizie wiedaglptyiny, co potwierdzono w badaniach in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4.

Wiedaglptyina nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w stopniu możliwym do wykrycia. W związku z tym nie oczekuje się, że współczynnik stosowania leków, takich jak inhibitory i/lub induktory CYP450, będzie wpływać na metaboliczny klirens wiedaglptyiny. Badania in vitro wykazały, że wiedaglptyina nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450. W związku z tym wiedaglptyina najprawdopodobniej nie wpływa na metaboliczny klirens współczynnie stosowanych leków, które metabolizowane są przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.

Eliminacja. Po doustnym podaniu [14C]-wiedaglptyiny około 85% dawki wydala się z moczem, a 15% dawki – z kałem. Nieruchom wydalenie niezmienionej wiedaglptyiny stanowi 23% podanej doustnie dawki. Po podaniu dożylnej zdrowym ochotnikom całkowity plazmatyczny i nerkowy klirens wiedaglptyiny wynosił odpowiednio 41 l/h i 13 l/h. Średni okres półtrwania po podaniu dożylnej wynosi około 2 godziny. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny.

Linowość/nielinowość. Maksymalne stężenie we krwi osocza (Cmax) wiedaglptyiny oraz pole pod krzywą stężenia we krwi osocza w czasie (AUC) wzrasta prawie proporcjonalnie do dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych.

Osobne grupy pacjentów

Płeć. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce leku u zdrowych ochotników męskich i żeńskich różnego wieku i z różnym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Inhibicja DPP-4 przez wiedaglptyinę nie zależy od płci pacjenta.

Choroby wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę wiedaglptyiny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha (od 6 dla łagodnych do 12 dla ciężkich zaburzeń) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Narażenie na wiedaglptyinę po podaniu dawki pojedynczej u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby było obniżone (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast narażenie na wiedaglptyinę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami było zwiększone o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) narażenia na wiedaglptyinę wynosiła około 30%, co nie jest uważane za klinicznie istotne. Nie stwierdzono zależności między nasileniem zaburzeń funkcji wątroby a zmianami narażenia na wiedaglptyinę.

Choroby nerek. Przeprowadzono otwarte badanie wielokrotnego podawania w celu oceny farmakokinetyki najniższej dawki terapeutycznej wiedaglptyiny (50 mg raz dziennie) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia funkcji nerek, określonym według klirensu kreatyniny (łagodne zaburzenie funkcji nerek – od 50 do < 80 ml/min, umiarkowane zaburzenie funkcji nerek – od 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie zaburzenie funkcji nerek – < 30 ml/min), w porównaniu z grupą kontrolną uczestników badania z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek AUC wiedaglptyiny była zwiększona w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Wartości AUC metabolitów LAY151 i BQS867 były zwiększane średnio około 1,5, 3 i 7 razy u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek odpowiednio. Niektóre dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) wskazują, że narażenie na wiedaglptyinę jest podobne do narażenia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Stężenia LAY151 były około 2–3 razy wyższe niż u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Wiedaglptyina była usuwana z organizmu w ograniczonym stopniu za pomocą hemodializy (3% w ciągu 3–4-godzinnego hemodializy rozpoczynanego 4 godziny po podaniu leku).

Pacjenci starsi. U zdrowych pacjentów (w wieku powyżej 70 lat) całkowite narażenie na wiedaglptyinę (100 mg raz dziennie) było zwiększone o 32%, a maksymalne stężenie we krwi osocza – o 18% w porównaniu z młodszych zdrowych ochotnikami (w wieku od 18 do 40 lat).

Te zmiany jednak nie są uważane za klinicznie istotne. Inhibicja DPP-4 przez wiedaglptyinę nie zależy od wieku pacjentów w badanych grupach wiekowych.

Rasa. Ograniczone dane wskazują, że przynależność rasowa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wiedaglptyiny.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Wydaglptyna jest wskazana jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2:

• jako monoterapia u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję;
• w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (w odniesieniu do dostępnych danych dotyczących różnych kombinacji, patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przeciwwskazania

Znana nadwrażliwość na wydaglptynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji

Wydaglptyna ma niski potencjał interakcji z innymi lekami. Ponieważ wydaglptyna nie jest substratem cytochromu P450 (CYP) i nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450, mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z innymi lekami, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów.

Kombinacja z pioglitazonem, metforminą i gliburydem

Badania przeprowadzone z udziałem tych doustnych leków przeciwcukrzycowych nie wykazały klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9)

Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jednakże nie zostało to potwierdzone w populacji docelowej.

Kombinacja z amlodypiną, ramiprylem, walzartanem lub symwastatyną

Badania interakcji lekowych z udziałem zdrowych ochotników zostały przeprowadzone z amlodypiną, ramiprylem, walzartanem i symwastatyną. W trakcie tych badań nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wydaglptyną.

Kombinacja z inhibitorem ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę [ACE] istnieje możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia angioobrzęki (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki hormonalne tarczycy oraz sympatykomimetyki, mogą osłabiać hipoglikemiczny efekt wydaglptyny.

Szczególne wskazania

Podczas leczenia cukrzycy należy zawsze przestrzegać diety o niskiej zawartości kalorii i kontrolować masę ciała. Ważna jest regularna aktywność fizyczna. Zalecenia te są stosowane nie tylko w przypadku wstępnego leczenia cukrzycy, ale także jako uzupełnienie terapii farmakologicznej.

Gliptar® nie jest zamiennikiem insuliny dla pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu I ani w cukrzycowym kwasicy ketonowej.

Zaburzenia funkcji nerek

Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów z nerek w końcowym stadium (NNS) poddawanych hemodializie jest ograniczone. W związku z tym stosowanie leku Gliptar® nie jest zalecane tym grupom pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Gliptar® nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których przed leczeniem stężenie ALAT (alaninotransaminazy) lub ASPAT (asparaginianotransaminazy) przekraczało trzykrotnie górną granicę normy.

Klirens kreatyniny należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie podczas terapii.

Kontrola poziomów enzymów wątrobowych

Rzadko opisywano zaburzenia funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby). W takich przypadkach przebieg powikłania był głównie bezobjawowy, bez konsekwencji klinicznych, a wyniki badań funkcji wątroby (TFP) po zaprzestaniu leczenia wracały do normy. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gliptar® należy wykonać TFP w celu ustalenia u pacjenta wartości wyjściowych. Należy prowadzić monitorowanie wyników TFP podczas leczenia lekiem w ciągu pierwszego roku terapii co trzy–cztery miesiące, a następnie okresowo w późniejszym czasie.

U pacjentów, u których stwierdzono podwyższone poziomy transaminaz, należy przeprowadzić ponowne monitorowanie funkcji wątroby w celu potwierdzenia wyników, a także dalsze monitorowanie z częstym wykonywaniem testów funkcji wątroby, dopóki zaburzone wartości nie powrócą do normy. W przypadku wzrostu stężenia ALAT lub ASPAT trzy lub więcej razy powyżej górnej granicy normy zaleca się zaprzestanie leczenia lekiem Gliptar®. Pacjenci, u których wystąpiły żółtaczka lub inne objawy zaburzeń funkcji wątroby, powinni zaprzestać stosowania leku Gliptar®. Po zaprzestaniu leczenia i normalizacji wyników TFP ponowne rozpoczęcie leczenia wildagliptyną nie jest zalecane.

Niewydolność serca

Badanie kliniczne dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy I–III wg klasyfikacji NYHA (funkcjonalna klasyfikacja przewlekłej niewydolności serca New York Heart Association) wykazało, że leczenie wildagliptyną nie wiąże się ze zmianą czynności lewej komory serca ani z pogorszeniem istniejącej obturacyjnej niewydolności serca. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością serca klasy III wg klasyfikacji NYHA jest nadal ograniczone, a wyniki nie są przekonujące.

Brak doświadczenia w stosowaniu wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg klasyfikacji NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania leku tym pacjentom.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych opisywano przypadki uszkodzeń skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp. Choć w trakcie badań klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań ze strony skóry u pacjentów z cukrzycą jest ograniczone.

Ponadto w okresie postmarketingowym po zastosowaniu leku zgłaszano przypadki uszkodzeń skóry typu pęcherzykowego i eksfoliatywnego.

W związku z tym, zgodnie z zalecaną standardową opieką nad pacjentami z cukrzycą, zaleca się obserwację w celu wykrycia zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Zapalenie trzustki

Stosowanie leku Gliptar® wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjenci powinni być poinformowani o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem ostrego zapalenia trzustki.

W przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki nie należy kontynuować stosowania leku Gliptar®. W przypadku potwierdzenia diagnozy ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać stosowania leku Gliptar®.

Hipoglikemia

Zastosowanie leków sulfonowych jest znane z powodowania hipoglikemii. Pacjenci otrzymujący Gliptar® w połączeniu z lekiem sulfonowym mogą być narażeni na rozwój hipoglikemii. W związku z tym, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, możliwe jest stosowanie niższych dawek leków sulfonowych.

Inne

Skład leku Gliptar®, tabletki, zawiera laktozę. Lek Gliptar® jest przeciwwskazany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami: nietolerancją laktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (mniej niż 23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Do tej pory nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania wildagliptyny u ciężarnych kobiet.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Z uwagi na brak danych, wildagliptynę nie należy stosować w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały obecność wildagliptyny w mleku zwierząt. Gliptar® nie powinien być przepisywany kobietom karmiącym piersią.

Fekundność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Gliptar® na fekundację człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Pacjenci, którzy odczuwają zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Dorośli

W przypadku stosowania jako monoterapii, w kombinacji z metforminą, w kombinacji z tiazolidynodionem, w kombinacji z metforminą i pochodną sulfonilomoczniny lub w kombinacji z insuliną (z lub bez metforminy) zalecana dawka dobową wildagliptyny wynosi 100 mg, stosowaną w formie jednej dawki 50 mg rano oraz jednej dawki 50 mg wieczorem.

W przypadku stosowania w podwójnej kombinacji z pochodnymi sulfonilomoczniny zalecana dawka wildagliptyny wynosi 50 mg raz dziennie rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna w dawce 100 mg dziennie nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna 50 mg raz dziennie.

W przypadku stosowania w połączeniu z pochodnymi sulfonilomoczniny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii możliwe jest stosowanie niższych dawek pochodnych sulfonilomoczniny.

Dawek wyższych niż 100 mg nie zaleca się.

W przypadku pominięcia dawki leku Gliptar® należy ją przyjąć tak szybko, jak pacjent sobie przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w jednym dniu.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wildagliptyny jako potrójnej terapii doustnej w połączeniu z metforminą i tiazolidynodionem nie zostały ustalone.

Osoby z grup szczególnych

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku Gliptar®. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub z niewydolnością nerek w stadium końcowym (NNNK) zalecana dawka leku wynosi 50 mg raz dziennie (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie zaleca się stosowania leku Gliptar® pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, w tym pacjentom, u których przed leczeniem stężenie ALT lub AST było 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Gliptar® można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Nie zaleca się stosowania leku Gliptar® dzieciom i osobom w wieku do 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania leku Gliptar® są ograniczone.

Objawy

Dane dotyczące możliwych objawów przedawkowania uzyskano w trakcie badania tolerancji przy zwiększaniu dawki z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących wildagliptynę przez 10 dni. Przy dawce 400 mg zaobserwowano trzy przypadki bólu mięśni, a także kilka przypadków łagodnej i krótkotrwałej parestezji, gorączki, obrzęków oraz tymczasowego wzrostu stężenia lipazy. Przy dawce 600 mg u jednego z ochotników wystąpił obrzęk nóg i rąk, znaczny wzrost stężenia kinazy kreatynowej (CK), towarzyszył mu wzrost stężenia AST, białka C-reaktywnego i mioglobiny. Trzech ochotników z tej grupy doświadczyło obrzęku obu nóg, co w dwóch przypadkach towarzyszyła parestezja. Wszystkie objawy oraz zaburzenia wyników badań laboratoryjnych ustąpiły po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku.

Zabiegi lecznicze

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające. Wildagliptyna nie jest usuwana podczas hemodializy, jednak większość metabolitów hydrolizy (LAY 151) można usunąć za pomocą hemodializy.

Niepożądane działania

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

W przebiegu randomizowanych, podwójnych ślepych, placebo kontrolowanych badań trwających co najmniej 12 tygodni dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od 5451 pacjentów przyjmujących w sytuacji dawki dobowej 100 mg (50 mg 2 razy na dobę). Spośród tych pacjentów 4622 pacjentów stosowało w sytuacji jako monoterapię, a 829 pacjentów otrzymywało placebo.

Większość niepożądanych działań występujących podczas przyjmowania w sytuacji była łagodna i tymczasowa oraz nie wymagała zaprzestania leczenia. Nie stwierdzono związku między wystąpieniem niepożądanych działań a wiekiem lub rasą pacjenta, długością przyjmowania leku lub dawką dobową. Zanotowano hipoglikemię u pacjentów przyjmujących w sytuacji jednocześnie z pochodnymi sulfonowych moczników oraz insuliny. Zgłaszano ryzyko ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania w sytuacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wszystkie niepożądane działania podano według układu narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosa i gardła; często – infekcje dróg oddechowych górnych.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia gospodarki substancjami: rzadko – hipoglikemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, drżenie, ból głowy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – zamazanie widzenia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, choroba refluksowa przełyku, biegunka, ból brzucha, w tym w części górnej, wymioty; rzadko – wzdęcia; niezwykle rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana* – zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – nadpotliwość, wysypka, świąd, zapalenie skóry; rzadko – pokrzywka; częstość nieznana* – stany egzfoliatywne i pęcherzowe skóry, w tym dołączając pęcherzowy pempigo, zapalenie naczyń skóry.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból mięśni.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlekowych: rzadko – dysfunkcja erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie, obrzęki obwodowe; rzadko – zmęczenie, dreszcze, przyrost masy ciała.

Wskazania laboratoryjne: rzadko – zaburzenia wskaźników czynności wątroby.

*Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek.

Opis poszczególnych niepożądanych działań

Zaburzenia czynności wątroby

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). W tych przypadkach pacjenci byli zazwyczaj bezobjawowi bez konsekwencji klinicznych, a czynność wątroby normalizowała się po zaprzestaniu leczenia. Według danych z kontrolowanych badań monoterapii i terapii wspomagającej trwającej do 24 tygodni częstość wzrostu ALAT lub AST ≥ 3 razy powyżej górnej granicy normy (klasyfikowane jako obecne przy co najmniej dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty podczas leczenia) wynosiła 0,2 %, 0,3 % i 0,2 % odpowiednio dla w sytuacji 50 mg 1 raz na dobę, w sytuacji 50 mg 2 razy na dobę oraz wszystkich leków porównawczych. Te wzrosty transaminaz były zazwyczaj bezobjawowe, niepostępujące i nie związane z cholestazą ani żółtaczką.

Obrzęk naczynioruchowy

Zanotowano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania w sytuacji z taką samą częstością jak w grupie kontrolnej. Zgłaszano większą liczbę przypadków, gdy w sytuacji stosowano w połączeniu z inhibytorem ACE. Większość zjawisk była łagodna i ustępowała podczas długotrwałego leczenia w sytuacji.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko podczas stosowania w sytuacji (0,4 %) jako monoterapii w porównawczych, kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym lekiem porównawczym lub placebo (0,2 %). Nie zgłaszano ciężkich ani poważnych przypadków hipoglikemii. Podczas stosowania jako uzupełnienie do metforminy hipoglikemia wystąpiła u 1 % pacjentów przyjmujących w sytuacji i u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6 % pacjentów przyjmujących w sytuacji i u 1,9 % pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pochodnych sulfonowych moczników hipoglikemia wystąpiła u 1,2 % pacjentów przyjmujących w sytuacji i u 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pochodnych sulfonowych moczników i metforminy hipoglikemia wystąpiła u 5,1 % pacjentów przyjmujących w sytuacji i u 1,9 % pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących w sytuacji w połączeniu z insuliną częstość hipoglikemii wynosiła 14 % dla w sytuacji i 16 % dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. W oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. PAT „Kijówmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.