Gliptar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO GLIPTAR® (GLIPTAR)

Composizione:

Principio attivo: vildagliptin;

1 compressa contiene 50 mg di vildagliptin;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco fino a giallo chiaro, di forma rotonda con superficie piatta e taglio.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipoglicemizzanti, esclusa l'insulina. Inibitori della dipeptidilpeptidasi-4. Vildagliptin.

Codice ATC A10BH02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Vildagliptin appartiene alla classe di sostanze che potenziano l'attività delle cellule beta dell'isola del pancreas ed è un inibitore potente e selettivo della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4).

Meccanismo d'azione

L'uso di vildagliptin determina una rapida e completa inibizione dell'attività della DPP-4. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin provoca un aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretini GLP-1 (peptide glucagono-simile 1) e GIP (peptide insulinotropo dipendente dal glucosio) a digiuno e dopo l'assunzione di cibo.

Effetti farmacodinamici

A seguito dell'aumento dei livelli endogeni di questi ormoni incretini, il vildagliptin migliora la sensibilità delle cellule beta al glucosio, determinando un potenziamento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete di tipo II con il farmaco in dosi da 50 a 100 mg al giorno ha migliorato in modo significativo i marcatori della funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (modello omeostatico per la valutazione della funzione delle cellule beta), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta durante test multipli di tolleranza al carico glucidico. Nei soggetti non affetti da diabete (con glicemia normale), il vildagliptin non induce stimolazione della secrezione di insulina né riduzione dei livelli di glucosio.

A seguito dell'aumento dei livelli endogeni di GLP-1, il vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando un incremento della secrezione di glucagone dipendente dal glucosio. Un significativo aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iper-glicemia, causato dagli aumentati livelli dell'ormone incretino, porta a una riduzione della produzione di glucosio a digiuno e dopo i pasti, determinando una riduzione della glicemia.

L'effetto noto di prolungamento dell'evacuazione del contenuto gastrico, associato all'aumento dei livelli di GLP-1, non si osserva durante il trattamento con vildagliptin.

Efficacia clinica e sicurezza

Oltre 15.000 pazienti con diabete di tipo II hanno partecipato a studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo o con trattamento attivo, della durata di oltre 2 anni. In questi studi, il vildagliptin è stato somministrato a oltre 9.000 pazienti con dosi giornaliere di 50 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno. Oltre 5.000 pazienti di sesso maschile e oltre 4.000 pazienti di sesso femminile hanno assunto vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno. Oltre 1.900 pazienti che assumevano vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno avevano un'età ≥ 65 anni. In questi studi, il vildagliptin è stato utilizzato come monoterapia in pazienti con diabete di tipo II che non avevano precedentemente ricevuto trattamenti farmacologici, oppure in combinazione con altri farmaci antidiabetici in pazienti nei quali il controllo glicemico non era adeguato.

In generale, il vildagliptin ha migliorato il controllo glicemico sia come monoterapia che in combinazione con metformina, sulfoniluree e tiazolidinedioni, misurato da una riduzione clinicamente significativa dell'HbA1c rispetto ai livelli iniziali nel punto finale dello studio (vedi tabella).

Negli studi clinici, la riduzione dell'HbA1c con vildagliptin è stata maggiore nei pazienti con livelli iniziali di HbA1c più elevati.

In uno studio in doppio cieco controllato della durata di 52 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) ha ridotto il livello iniziale di HbA1c di -1 % rispetto a -1,6 % con metformina (titolata fino a 2 g al giorno), senza raggiungere la non-inferiorità statistica. Nei pazienti trattati con vildagliptin si è osservata una frequenza significativamente inferiore di reazioni avverse gastrointestinali rispetto ai pazienti trattati con metformina.

In uno studio in doppio cieco controllato della durata di 24 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con rosiglitazone (8 mg una volta al giorno). La riduzione media è stata di -1,20 % con vildagliptin e di -1,48 % con rosiglitazone in pazienti con un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,7 %. Nei pazienti trattati con rosiglitazone si è osservato un aumento medio di peso corporeo (+1,6 kg), mentre nei pazienti trattati con vildagliptin non si è osservato aumento di peso (-0,3 kg). La frequenza di edemi periferici è stata inferiore nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo rosiglitazone (2,1 % contro 4,1 % rispettivamente).

In uno studio clinico della durata di 2 anni, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con glimepiride (fino a 6 mg al giorno – dose media dopo 2 anni: 4,6 mg) in pazienti che assumevano metformina (dose media giornaliera: 1894 mg). Dopo 1 anno, la riduzione media dell'HbA1c è stata di -0,4 % aggiungendo vildagliptin alla metformina e di -0,5 % aggiungendo glimepiride alla metformina, a partire da un valore medio iniziale di HbA1c pari a 7,3 %. La variazione del peso corporeo con vildagliptin è stata di -0,2 kg rispetto a +1,6 kg con glimepiride. L'incidenza di ipoglicemia è stata significativamente inferiore nel gruppo vildagliptin (1,7 %) rispetto al gruppo glimepiride (16,2 %). Nel punto finale dello studio (2 anni), l'HbA1c era simile ai valori iniziali in entrambi i gruppi di trattamento, mentre le differenze riguardo al peso corporeo e all'ipoglicemia si sono mantenute.

In uno studio della durata di 52 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con glimepiride (dose media giornaliera: 229,5 mg) in pazienti nei quali il controllo glicemico non era stato adeguatamente raggiunto con metformina (dose iniziale di metformina: 1928 mg al giorno). Dopo 1 anno, la riduzione media dell'HbA1c è stata di -0,81 % aggiungendo vildagliptin alla metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,4 %) e di -0,85 % aggiungendo glimepiride alla metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,5 %); è stata raggiunta la non-inferiorità statistica (IC 95 % -0,11–0,20). La variazione del peso corporeo con vildagliptin è stata di +0,1 kg rispetto a un aumento di +1,4 kg con glimepiride.

In uno studio della durata di 24 settimane è stata valutata l'efficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (con titolazione progressiva fino a 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale in pazienti che non avevano precedentemente assunto farmaci. Vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno ha ridotto l'HbA1c di -1,82 %, vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno di -1,61 %, metformina 1000 mg due volte al giorno di -1,36 % e vildagliptin 50 mg due volte al giorno di -1,09 %, a partire da un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,6 %.

La riduzione dell'HbA1c osservata nei pazienti con livello iniziale ≥10,0 % è stata maggiore.

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l'effetto del trattamento con vildagliptin 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 515 pazienti con diabete di tipo II e insufficienza renale moderata (N = 294) o grave (N = 221). Il 68,8 % e l'80,5 % dei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, rispettivamente, assumevano insulina (dose media giornaliera 56 unità e 51,6 unità, rispettivamente) all'inizio dello studio. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, il vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza -0,53 %) a partire da un valore medio iniziale del 7,9 %. Nei pazienti con insufficienza renale grave, il vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza -0,56 %) a partire da un valore medio iniziale del 7,7 %.

Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto su 318 pazienti per valutare l'efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con metformina (≥1500 mg al giorno) e glimepiride (≥ 4 mg al giorno). Vildagliptin in combinazione con metformina e glimepiride ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo. La riduzione media aggiustata per placebo, a partire da un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,8 %, è stata di -0,76 %.

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane su 449 pazienti per valutare l'efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con una dose stabile di insulina basale o mista precedente (dose media giornaliera: 41 unità), con o senza metformina concomitante (N = 276) o senza metformina concomitante (N = 173). Vildagliptin in combinazione con insulina ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo. Nella popolazione generale, la riduzione media aggiustata per placebo, a partire da un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,8 %, è stata di -0,72 %. Nei sottogruppi trattati con insulina con o senza metformina concomitante, la riduzione media dell'HbA1c aggiustata per placebo è stata rispettivamente di -0,63 % e -0,84 %. L'incidenza di ipoglicemia nella popolazione generale è stata del 8,4 % e del 7,2 % nei gruppi vildagliptin e placebo rispettivamente. Nei pazienti trattati con vildagliptin non si è osservato aumento del peso corporeo (+0,2 kg), mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservata una riduzione del peso corporeo (-0,7 kg).

In un altro studio della durata di 24 settimane su pazienti con diabete di tipo 2 avanzato non adeguatamente controllato con insulina (a breve e lunga durata d'azione, dose media di insulina 80 UI/giorno), la riduzione media dell'HbA1c con l'aggiunta di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) all'insulina è stata statisticamente significativa rispetto a placebo più insulina (0,5 % contro 0,2 %). L'incidenza di ipoglicemia è stata inferiore nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo placebo (22,9 % contro 29,6 %).

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco della durata di 52 settimane su pazienti con diabete di tipo II e insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale I–III secondo la NYHA) per valutare l'effetto di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N = 128) rispetto a placebo (N = 126) sulla frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

L'uso di vildagliptin non è stato associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro né a un peggioramento dell'insufficienza cardiaca esistente. Nel complesso, gli eventi cardiovascolari valutati sono stati bilanciati. Nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III NYHA trattati con vildagliptin si è osservato un numero maggiore di eventi cardiaci rispetto al placebo. Tuttavia, esisteva uno squilibrio nel rischio cardiovascolare iniziale a favore del placebo e il numero di eventi è stato basso, impedendo conclusioni definitive. Vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza 0,6 %) a partire da un valore medio iniziale del 7,8 % alla 16ª settimana. Nel sottogruppo con classe III NYHA, la riduzione dell'HbA1c rispetto al placebo è stata inferiore (differenza 0,3 %), ma questa conclusione è limitata dal numero ridotto di pazienti (n = 44). L'incidenza di ipoglicemia nella popolazione generale è stata del 4,7 % e del 5,6 % nei gruppi vildagliptin e placebo rispettivamente.

Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco della durata di cinque anni (VERIFY) è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II per valutare l'effetto di una terapia combinata precoce con vildagliptin e metformina (N = 998) rispetto a una terapia iniziale standard con metformina seguita da aggiunta di vildagliptin (gruppo trattamento sequenziale) (N = 1003) in pazienti appena diagnosticati con diabete di tipo II.

Lo schema combinato di vildagliptin 50 mg due volte al giorno con metformina ha determinato una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del rischio relativo di "tempo fino alla confermata inefficacia del trattamento iniziale" (valore HbA1c ≥7 %) rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete di tipo II non precedentemente trattati, durante lo studio di 5 anni (HR [95 % CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). L'incidenza di inefficacia del trattamento iniziale (valore HbA1c ≥7 %) è stata di 429 (43,6 %) pazienti nel gruppo trattamento combinato e di 614 (62,1 %) pazienti nel gruppo trattamento sequenziale.

Rischio cardiovascolare

È stato condotto un meta-analisi di eventi cardiovascolari valutati in modo indipendente e prospettico provenienti da 37 studi clinici di monoterapia e terapia combinata di Fase III e IV, della durata di oltre 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e 49 settimane per i farmaci di confronto), che ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non è stato associato a un aumento del rischio cardiovascolare rispetto ai farmaci di confronto. L'endpoint primario composto di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), inclusi infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiovascolare, è stato simile per vildagliptin rispetto ai controlli attivi combinati e placebo [rischio relativo di Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (95 % CI 0,61–1,11)]. I MACE si sono verificati in 83 su 9599 (0,86 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7102 (1,20 %) pazienti trattati con farmaco di confronto. La valutazione di ciascun componente singolo dei MACE non ha mostrato un aumento del rischio (M-H RR simile). I casi confermati di insufficienza cardiaca (IC), definiti come IC che richiede ospedalizzazione o nuova insorgenza di IC, sono stati registrati in 41 (0,43 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 32 (0,45 %) pazienti trattati con farmaco di confronto, con un M-H RR di 1,08 (95 % CI 0,68–1,70).

Risultati principali di efficacia di vildagliptin negli studi di monoterapia controllati con placebo e negli studi di terapia combinata aggiuntiva (popolazione ITT per efficacia primaria)

Bambini

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con vildagliptin in tutte le sottopopolazioni pediatriche con diabete mellito di tipo 2 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» per informazioni sull’uso in età pediatrica).

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale a digiuno, il vildagliptin viene rapidamente assorbito, con una Cmax raggiunta in 1,7 ore. L’assunzione contemporanea di cibo ritarda in modo non significativo il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma, portandolo a 2,5 ore, ma non influenza l’esposizione totale (AUC). L’assunzione di vildagliptin con il cibo determina una riduzione della concentrazione massima Cmax (19%). Nonostante ciò, l’entità delle variazioni non è clinicamente rilevante; pertanto, Gliptar® può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità assoluta è dell’85%.

Distribuzione. Il legame del vildagliptin alle proteine plasmatiche è basso (9,3%); il vildagliptin si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume di distribuzione medio del vildagliptin allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa (Vss) è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Metabolismo. Il metabolismo rappresenta la via principale di eliminazione del vildagliptin nell’uomo, pari al 69% della dose assunta. Il metabolita principale, LAY151, è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell’idrolisi del gruppo ciano, pari al 57% della dose, accompagnato da glucuronidazione (BQS867) e idrolisi amidica (4% della dose). Dati ottenuti in studi in vitro con microsomi renali umani indicano che i reni potrebbero essere uno degli organi principali coinvolti nell’idrolisi del vildagliptin al suo metabolita principale inattivo LAY151. La DPP-4 partecipa parzialmente all’idrolisi del vildagliptin, come confermato da studi in vivo in ratti con deficit di DPP-4.

Il vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 in misura quantificabile. Pertanto, non si prevede che la somministrazione concomitante di medicinali come inibitori e/o induttori del CYP450 influenzi il clearance metabolico del vildagliptin. Studi in vitro hanno dimostrato che il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, il vildagliptin molto probabilmente non influisce sul clearance metabolico di medicinali concomitanti che vengono metabolizzati dai CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di [14C]-vildagliptin, circa l’85% della dose viene eliminato con le urine e il 15% con le feci. L’eliminazione renale del vildagliptin invariato corrisponde al 23% della dose orale assunta. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il clearance plasmatico totale e renale del vildagliptin è rispettivamente di 41 l/ora e 13 l/ora. L’emivita media dopo somministrazione endovenosa è di circa 2 ore. L’emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Linearità/non linearità. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) del vildagliptin e l’area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) aumentano in modo quasi proporzionale alla dose nell’intero intervallo delle dosi terapeutiche.

Gruppi specifici di pazienti

Sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del farmaco tra volontari sani maschi e femmine di diverse età e con diversi indici di massa corporea (IMC). L’inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dal sesso del paziente.

Patologie epatiche. L’impatto del danno epatico sulla farmacocinetica del vildagliptin è stato studiato in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave secondo la classificazione di Child-Pugh (da 6 per lieve a 12 per grave) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. L’esposizione al vildagliptin dopo una dose singola in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è risultata ridotta (rispettivamente del 20% e dell’8%), mentre in pazienti con compromissione epatica grave l’esposizione è aumentata del 22%. La massima variazione (aumento o diminuzione) dell’esposizione al vildagliptin è stata di circa il 30%, valore non considerato clinicamente rilevante. Non è stata osservata correlazione tra gravità del danno epatico e variazioni nell’esposizione al vildagliptin.

Patologie renali. È stato condotto uno studio aperto con somministrazione ripetuta per valutare la farmacocinetica della dose terapeutica più bassa di vildagliptin (50 mg una volta al giorno) in pazienti con diversi gradi di compromissione renale cronica, definita in base al clearance della creatinina (lieve compromissione renale — da 50 a < 80 ml/min, moderata compromissione renale — da 30 a < 50 ml/min e grave compromissione renale — < 30 ml/min), rispetto a un gruppo di controllo di partecipanti allo studio con funzionalità renale normale.

In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’AUC del vildagliptin aumentava rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I valori di AUC dei metaboliti LAY151 e BQS867 aumentavano in media rispettivamente di circa 1,5, 3 e 7 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Alcuni dati in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRTS) mostrano che l’esposizione al vildagliptin è simile a quella osservata in pazienti con grave compromissione renale. Le concentrazioni di LAY151 erano circa 2-3 volte superiori rispetto a quelle nei pazienti con grave compromissione renale.

Il vildagliptin viene eliminato in misura limitata mediante emodialisi (3% durante un’emodialisi di 3-4 ore iniziata 4 ore dopo la somministrazione del farmaco).

Pazienti anziani. In soggetti sani (età ≥ 70 anni), l’esposizione totale al vildagliptin (100 mg una volta al giorno) aumentava del 32% e la concentrazione massima nel plasma del 18% rispetto a volontari sani più giovani (età compresa tra 18 e 40 anni).

Tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L’inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dall’età dei pazienti nei gruppi d’età studiati.

Etnia. Dati limitati indicano che l’appartenenza etnica non ha un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del vildagliptin.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Vildagliptin è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all'esercizio fisico per il miglioramento del controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo 2:

• come monoterapia in pazienti in cui l'uso di metformina è controindicato o non tollerato;
• in associazione con altri farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina, quando non assicurano un adeguato controllo glicemico (per i dati disponibili sulle diverse combinazioni, vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Controindicazioni

Ipersensibilità accertata al vildagliptin o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il vildagliptin ha un basso potenziale di interazione con altri farmaci. Poiché il vildagliptin non è un substrato del citocromo P450 (CYP) e non è né un inibitore né un induttore degli enzimi CYP450, è improbabile che si verifichino interazioni con altri farmaci che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

Associazione con pioglitazone, metformina e gliburide

Gli studi condotti con questi farmaci antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Digossina (substrato Pgp), warfarina (substrato CYP2C9)

Studi clinici condotti su volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione bersaglio.

Associazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina

Sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina su volontari sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo la somministrazione concomitante di questi farmaci con vildagliptin.

Associazione con inibitori dell'ACE

È possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina [ACE] (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Come con altri farmaci antidiabetici orali, alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, ormoni tiroidei e simpaticomimetici, possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante del vildagliptin.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Durante il trattamento del diabete è sempre necessario seguire una dieta ipocalorica e controllare il peso corporeo. È importante praticare regolarmente attività fisica. Tali raccomandazioni sono valide non solo nella terapia iniziale del diabete, ma anche come integrazione al trattamento farmacologico.

Gliptar® non è un sostituto dell'insulina per i pazienti dipendenti dall'insulina. Il farmaco non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo I o con chetoacidosi diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

L'esperienza d'uso del farmaco nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRTS) in emodialisi, è limitata. Pertanto, l'uso del medicinale Gliptar® non è raccomandato in queste categorie di pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica

Gliptar® non è raccomandato per l'uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, compresi coloro nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT (alanina aminotransferasi) o AST (aspartato aminotransferasi) erano superiori a tre volte il limite superiore della norma.

La clearance della creatinina deve essere verificata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento stesso.

Sorveglianza dei livelli degli enzimi epatici

Raramente sono stati segnalati casi di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, il decorso dell'evento avverso è stato prevalentemente asintomatico, senza conseguenze cliniche, e i parametri dei test di funzionalità epatica (TPE) sono tornati alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Prima dell'inizio della terapia con Gliptar®, è necessario effettuare i TPE per stabilire i valori basali del paziente. È raccomandato un monitoraggio dei risultati dei TPE durante il primo anno di trattamento con il farmaco, con controlli ogni tre-quattro mesi, e successivamente in modo periodico.

Nei pazienti in cui si osservano aumenti dei livelli delle transaminasi, è necessario effettuare un monitoraggio ripetuto della funzionalità epatica per confermare i risultati, nonché un monitoraggio ulteriore con test epatici frequenti finché i valori alterati non tornano alla normalità. Se i livelli di ALT o AST aumentano di tre volte o più rispetto al limite superiore della norma, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Gliptar®. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni di alterazione della funzionalità epatica devono interrompere l'assunzione del medicinale Gliptar®. Dopo l'interruzione del trattamento e la normalizzazione dei risultati dei TPE, non si deve riprendere il trattamento con vildagliptin.

Scompenso cardiaco

Uno studio clinico sull'uso della vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale I-III secondo la classificazione NYHA (classificazione funzionale dello scompenso cardiaco cronico dell'Associazione Cardiologica di New York) ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non è associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro né a un peggioramento dello scompenso cardiaco esistente. Tuttavia, l'esperienza clinica nell'uso in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale III secondo NYHA rimane limitata e i risultati non sono conclusivi.

Non esiste esperienza clinica sull'uso della vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale IV secondo NYHA; pertanto, l'uso del farmaco in questi pazienti non è raccomandato.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici sono stati riportati casi di lesioni cutanee, compresa la formazione di vesciche e ulcere agli arti nelle scimmie. Sebbene negli studi clinici non sia stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo a complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di lesioni cutanee bollose ed esfoliative.

Pertanto, in conformità con le pratiche standard di cura dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda un'osservazione attenta per individuare eventuali alterazioni cutanee, come la formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

L'uso del medicinale Gliptar® è associato al rischio di sviluppo di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta. È necessario prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite acuta.

Se si sospetta lo sviluppo di pancreatite, l'uso del medicinale Gliptar® non deve essere proseguito. In caso di conferma della diagnosi di pancreatite acuta, l'uso del medicinale Gliptar® non deve essere ripreso.

Ipopglicemia

È noto che l'uso delle sulfoniluree può causare ipoglicemia. I pazienti che assumono Gliptar® in combinazione con sulfoniluree possono essere predisposti allo sviluppo di ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere considerata l'opzione di utilizzare dosi più basse di sulfonilurea.

Altri

Il medicinale Gliptar®, compresse, contiene lattosio. Nei pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al lattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio e galattosio, Gliptar® è controindicato.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Ad oggi non sono disponibili studi adeguati sull'uso della vildagliptin in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva con l'uso di alte dosi del farmaco. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. A causa della mancanza di dati, la vildagliptin non deve essere utilizzata durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la vildagliptin passi nel latte materno. Studi sugli animali hanno rilevato la presenza di vildagliptin nel latte degli animali. Gliptar® non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Gliptar® sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. I pazienti che manifestano capogiri non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti

Quando utilizzato come monoterapia, in associazione con metformina, in associazione con tiazolidinedioni, in associazione con metformina e sulfonilurea o in associazione con insulina (con o senza metformina), la dose raccomandata di vildagliptin è di 100 mg al giorno, somministrati come una dose da 50 mg al mattino e una dose da 50 mg alla sera.

Quando utilizzato in associazione doppia con derivati sulfonilureici, la dose raccomandata di vildagliptin è di 50 mg una volta al giorno al mattino. In questa popolazione di pazienti, il vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno non è risultato più efficace rispetto al vildagliptin 50 mg una volta al giorno.

Quando utilizzato in associazione con derivati sulfonilureici, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere opportuno utilizzare dosi più basse di sulfonilurea.

Dosi superiori a 100 mg non sono raccomandate.

Se una dose di Gliptar® viene dimenticata, deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

La sicurezza ed efficacia del vildagliptin come terapia orale tripla in associazione con metformina e tiazolidinedione non sono state stabilite.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della posologia di Gliptar®. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale allo stadio terminale (IRTS), la dose raccomandata del medicinale è di 50 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Compromissione epatica

Il medicinale Gliptar® non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT o AST erano superiori di tre volte al limite superiore della norma (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Gliptar® può essere somministrato indipendentemente dai pasti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

L'uso di Gliptar® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio

L'informazione disponibile sul sovradosaggio con Gliptar® è limitata.

Sintomi

I dati sui possibili sintomi da sovradosaggio sono stati ottenuti da uno studio sulla tollerabilità con aumento della dose condotto su volontari sani che hanno assunto vildagliptin per 10 giorni. Alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare, nonché diversi casi di parestesia lieve e transitoria, febbre, sviluppo di edemi e aumento temporaneo dei livelli di lipasi. Alla dose di 600 mg, in uno dei volontari si è verificato edema alle mani e ai piedi, un marcato aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), associato ad un aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. Tre volontari di questo gruppo hanno presentato edema bilaterale ai piedi, associato in due casi a parestesia. Tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto. Il vildagliptin non viene eliminato con l'emodialisi, tuttavia la maggior parte dei metaboliti derivanti dall'idrolisi (LAY 151) può essere rimossa mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei trial randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di almeno 12 settimane, i dati sulla sicurezza sono stati ottenuti da 5451 pazienti che assumevano vildagliptin alla dose giornaliera di 100 mg (50 mg 2 volte al giorno). Di questi pazienti, 4622 hanno assunto vildagliptin come monoterapia e 829 pazienti hanno ricevuto placebo.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati con vildagliptin erano di natura lieve e transitoria e non richiedevano l’interruzione del trattamento. Non è stata osservata alcuna associazione tra lo sviluppo di effetti indesiderati e l’età o la razza del paziente, la durata del trattamento o la dose giornaliera. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia nei pazienti che assumevano vildagliptin contemporaneamente a derivati sulfonilurea e insulina. È stato riportato il rischio di pancreatite acuta con l’uso di vildagliptin (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – rinite faringea; comune – infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia.

Sistema nervoso: comune – vertigini, tremore, cefalea.

Patologie dell’occhio: comune – offuscamento della vista.

Patologie gastrointestinali: comune – stitichezza, nausea, malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, compreso quello della regione superiore, vomito; non comune – meteorismo; raro – pancreatite.

Patologie epatiche e della colecisti: frequenza non nota* – epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – iperidrosi, eruzione cutanea, prurito, dermatite; non comune – orticaria; frequenza non nota* – lesioni cutanee esfoliative e bollose, inclusi pemfigoide bolloso, vasculite cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia, mialgia.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: non comune – disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune – astenia, edemi periferici; non comune – affaticamento, brividi, aumento di peso.

Esami di laboratorio: non comune – alterazioni degli esami di funzionalità epatica.

*Basato sull’esperienza post-marketing.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Alterazioni della funzionalità epatica

Sono stati riportati casi rari di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, i pazienti erano generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica si normalizzava dopo l’interruzione del trattamento. Nei trial controllati di monoterapia e di terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, la frequenza di aumento delle ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 misurazioni consecutive o all’ultima visita durante il trattamento) è stata dello 0,2 %, 0,3 % e 0,2 % rispettivamente per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Sono stati osservati casi rari di angioedema con l’uso di vildagliptin, con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. Sono stati riportati più casi quando vildagliptin è stato utilizzato in combinazione con un inibitore dell’ACE. La maggior parte degli episodi era di gravità lieve e si risolveva con un trattamento prolungato con vildagliptin.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia è stata non comune con l’uso di vildagliptin (0,4 %) come monoterapia negli studi controllati comparativi con farmaco attivo o placebo (0,2 %). Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando utilizzato come terapia aggiuntiva alla metformina, l’ipoglicemia si è verificata nell’1 % dei pazienti che assumevano vildagliptin e nello 0,4 % di quelli che assumevano placebo. Dopo aggiunta di pioglitazone, l’ipoglicemia si è verificata nello 0,6 % dei pazienti che assumevano vildagliptin e nell’1,9 % di quelli che assumevano placebo. Dopo aggiunta di derivati sulfonilurea, l’ipoglicemia si è verificata nell’1,2 % dei pazienti che assumevano vildagliptin e nello 0,6 % di quelli che assumevano placebo. Dopo aggiunta di derivati sulfonilurea e metformina, l’ipoglicemia si è verificata nel 5,1 % dei pazienti che assumevano vildagliptin e nell’1,9 % di quelli che assumevano placebo. Nei pazienti che assumevano vildagliptin in combinazione con insulina, la frequenza di ipoglicemia è stata del 14 % per vildagliptin e del 16 % per placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 6 blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kyivmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.