GliptaR®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLIPTAR® (GLIPTAR)

Composición:

Principio activo: vildagliptina (vildagliptin);

1 tableta contiene 50 mg de vildagliptina;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco a amarillo pálido, forma redonda, con superficie plana, con ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes, excepto insulina. Inhibidores de la dipéptidilpeptidasa-4. Vildagliptina.

Código ATC A10B H02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Vildagliptina pertenece a la clase de sustancias que potencian la función de las células beta del islote pancreático, siendo un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

Mecanismo de acción

La administración de vildagliptina conduce a una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina provoca un aumento en los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (péptido insulínico dependiente de glucosa) durante el ayuno y tras la ingesta de alimentos.

Efectos farmacodinámicos

Como resultado del aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células beta a la glucosa, lo que conduce a un aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con vildagliptina en dosis de 50 a 100 mg/día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta en pacientes con diabetes tipo II, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático para la evaluación de la función de las células beta), la relación proinsulina/insulina y los índices de sensibilidad de las células beta durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En pacientes sin diabetes (con niveles normales de glucosa en sangre), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Debido al aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también aumenta la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, lo que conduce a una mayor secreción de glucagón dependiente de glucosa. El marcado aumento en la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia, inducido por los niveles elevados de la hormona incretina, conduce a una reducción en la producción de glucosa durante el ayuno y tras la ingesta de alimentos, lo que provoca una disminución de la glucemia.

El efecto conocido del aumento de GLP-1 sobre el retraso en el vaciamiento gástrico no se observa durante el tratamiento con vildagliptina.

Eficacia clínica y seguridad

Más de 15.000 pacientes con diabetes tipo II participaron en estudios clínicos doble ciego controlados con placebo o con comparadores activos, con una duración de tratamiento superior a 2 años. En estos estudios, más de 9.000 pacientes recibieron vildagliptina en dosis diarias de 50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día. Más de 5.000 pacientes hombres y más de 4.000 pacientes mujeres recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg una vez al día o 100 mg al día. Más de 1.900 pacientes que recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg una vez al día o 100 mg al día tenían ≥ 65 años de edad. En estos estudios, la vildagliptina se utilizó como monoterapia en pacientes con diabetes tipo II que previamente no habían recibido tratamiento, o como terapia combinada en pacientes cuya diabetes no estaba controlada con otros medicamentos antidiabéticos.

En general, la vildagliptina mejoró el control glucémico cuando se administró como monoterapia o en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas, medido como una reducción clínicamente significativa de HbA1c desde los niveles basales hasta el punto final del estudio (ver tabla).

En los estudios clínicos, la magnitud de la reducción de HbA1c con vildagliptina fue mayor en pacientes con niveles basales más altos de HbA1c.

En un estudio doble ciego controlado de 52 semanas, la vildagliptina (50 mg dos veces al día) redujo el nivel basal de HbA1c en -1 % frente a -1,6 % con metformina (con titulación hasta 2 g/día), sin que se alcanzara estadísticamente la no inferioridad. En los pacientes que recibieron vildagliptina se observó una frecuencia significativamente menor de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con los pacientes que recibieron metformina.

En un estudio doble ciego controlado de 24 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con rosiglitazona (8 mg una vez al día). La reducción media fue de -1,20 % con vildagliptina y -1,48 % con rosiglitazona en pacientes con un nivel basal medio de HbA1c del 8,7 %. En los pacientes que recibieron rosiglitazona se observó un aumento medio de peso corporal (+1,6 kg), mientras que en los pacientes que recibieron vildagliptina no se observó aumento de peso corporal (-0,3 kg). La frecuencia de edemas periféricos fue menor en el grupo de vildagliptina que en el grupo de rosiglitazona (2,1 % frente a 4,1 %, respectivamente).

En un estudio clínico de 2 años de duración, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (hasta 320 mg/día). A los 2 años, la reducción media de HbA1c fue de -0,5 % con vildagliptina y -0,6 % con gliclazida desde un nivel basal medio de HbA1c del 8,6 %. No se alcanzó estadísticamente la no inferioridad.

La vildagliptina se asoció con una menor frecuencia de episodios hipoglucémicos (0,7 %) en comparación con gliclazida (1,7 %).

En un estudio de 24 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes cuyo control glucémico no se había logrado adecuadamente con metformina (dosis media diaria: 2020 mg). La reducción media desde el nivel basal de HbA1c del 8,4 % fue de -0,9 % al añadir vildagliptina a la metformina y -1,0 % al añadir pioglitazona a la metformina. Se observó un aumento medio de peso corporal de +1,9 kg en los pacientes que recibieron pioglitazona añadida a metformina, en comparación con +0,3 kg en aquellos que recibieron vildagliptina añadida a metformina.

En un estudio clínico de 2 años de duración, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con glimepirida (hasta 6 mg/día – dosis media a los 2 años: 4,6 mg) en pacientes que recibían metformina (dosis media diaria: 1894 mg). A un año, la reducción media de HbA1c fue de -0,4 % al añadir vildagliptina a metformina y -0,5 % al añadir glimepirida a metformina desde un nivel basal medio de HbA1c del 7,3 %. El cambio de peso corporal con vildagliptina fue de -0,2 kg frente a +1,6 kg con glimepirida. La frecuencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo de vildagliptina (1,7 %) que en el grupo de glimepirida (16,2 %). En el punto final del estudio (2 años), el HbA1c fue similar al valor inicial en ambos grupos de tratamiento, y las diferencias en peso corporal e hipoglucemia se mantuvieron.

En un estudio de 52 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5 mg) en pacientes cuyo control glucémico no se había logrado adecuadamente con metformina (dosis inicial de metformina: 1928 mg/día). A un año, la reducción media de HbA1c fue de -0,81 % al añadir vildagliptina a metformina (nivel basal medio de HbA1c 8,4 %) y -0,85 % al añadir gliclazida a metformina (nivel basal medio de HbA1c 8,5 %); se alcanzó estadísticamente la no inferioridad (IC del 95 %: -0,11 a 0,20). El cambio de peso corporal con vildagliptina fue de +0,1 kg frente a un aumento de +1,4 kg con gliclazida.

En un estudio de 24 semanas se evaluó la eficacia de la combinación fija de vildagliptina y metformina (con titulación gradual hasta dosis de 50 mg/500 mg dos veces al día o 50 mg/1000 mg dos veces al día) como terapia inicial en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. La combinación vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg dos veces al día redujo el nivel de HbA1c en -1,82 %, vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg dos veces al día en -1,61 %, metformina 1000 mg dos veces al día en -1,36 % y vildagliptina 50 mg dos veces al día en -1,09 % desde un nivel basal medio de HbA1c del 8,6 %.

La reducción de HbA1c observada en pacientes con nivel inicial ≥10,0 % fue mayor.

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 24 semanas para evaluar el efecto del tratamiento con vildagliptina 50 mg una vez al día frente a placebo en 515 pacientes con diabetes tipo II y disfunción renal moderada (N = 294) o severa (N = 221). El 68,8 % y el 80,5 % de los pacientes con disfunción renal moderada y severa, respectivamente, recibían insulina (dosis media diaria de 56 y 51,6 unidades, respectivamente) al inicio del estudio. En pacientes con disfunción renal moderada, la vildagliptina redujo significativamente el nivel de HbA1c frente a placebo (diferencia -0,53 %) desde un nivel basal medio del 7,9 %. En pacientes con disfunción renal severa, la vildagliptina redujo significativamente el nivel de HbA1c frente a placebo (diferencia -0,56 %) desde un nivel basal medio del 7,7 %.

Se realizó un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 24 semanas con 318 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de la vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥1500 mg/día) y glimepirida (≥4 mg/día). La vildagliptina en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente el nivel de HbA1c frente a placebo. La reducción media ajustada por placebo desde un nivel basal medio de HbA1c del 8,8 % fue de -0,76 %.

Se realizó un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 24 semanas con 449 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de la vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con una dosis estable de insulina basal o insulina mixta previa (dosis media diaria: 41 unidades), con o sin metformina (N = 276) o sin metformina concomitante (N = 173). La vildagliptina en combinación con insulina redujo significativamente el nivel de HbA1c frente a placebo. En la población general, la reducción media ajustada por placebo desde un nivel basal medio de HbA1c del 8,8 % fue de -0,72 %. En los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina concomitante, la reducción media de HbA1c ajustada por placebo fue de -0,63 % y -0,84 %, respectivamente. La frecuencia de hipoglucemia en la población general fue del 8,4 % y 7,2 % en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente. En los pacientes que recibieron vildagliptina no se observó aumento de peso corporal (+0,2 kg), mientras que en los que recibieron placebo se observó una disminución de peso (-0,7 kg).

En otro estudio de 24 semanas con pacientes con diabetes tipo 2 avanzada no controlada adecuadamente con insulina (de acción corta y prolongada, dosis media de insulina 80 UI/día), la reducción media de HbA1c al añadir vildagliptina (50 mg dos veces al día) a la insulina fue estadísticamente significativa en comparación con placebo más insulina (0,5 % frente a 0,2 %). La frecuencia de hipoglucemia fue menor en el grupo de vildagliptina que en el grupo de placebo (22,9 % frente a 29,6 %).

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego de 52 semanas con pacientes con diabetes tipo II y insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional I–III según la NYHA) para evaluar el efecto de la vildagliptina 50 mg dos veces al día (N = 128) frente a placebo (N = 126) sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

La administración de vildagliptina no se asoció con cambios en la función del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la IC existente. En general, los eventos cardiovasculares evaluados estuvieron equilibrados. En pacientes con insuficiencia cardíaca clase III NYHA que recibieron vildagliptina se observaron más eventos cardiovasculares que con placebo. Sin embargo, existía un desequilibrio en el riesgo cardiovascular basal a favor del grupo placebo, y el número de eventos fue bajo, lo que impide conclusiones definitivas. La vildagliptina redujo significativamente el nivel de HbA1c frente a placebo (diferencia 0,6 %) desde un nivel basal medio del 7,8 % a la semana 16. En el subgrupo con clase III NYHA, la reducción de HbA1c frente a placebo fue menor (diferencia 0,3 %), aunque esta conclusión está limitada por el pequeño número de pacientes (n = 44). La frecuencia de hipoglucemia en la población general fue del 4,7 % y 5,6 % en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente.

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego de cinco años (VERIFY) con pacientes con diabetes tipo II para evaluar el efecto de una terapia combinada temprana con vildagliptina y metformina (N = 998) frente a una monoterapia estándar inicial con metformina seguida de combinación con vildagliptina (grupo de tratamiento secuencial) (N = 1003) en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo II.

El régimen combinado de vildagliptina 50 mg dos veces al día con metformina condujo a una reducción relativa estadística y clínicamente significativa del riesgo de «tiempo hasta la pérdida de eficacia confirmada del tratamiento inicial» (valor de HbA1c ≥7 %) en comparación con la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo II que no habían recibido tratamiento previo, durante un período de 5 años (HR [IC del 95 %]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). La frecuencia de pérdida de eficacia del tratamiento inicial (valor de HbA1c ≥7 %) fue de 429 (43,6 %) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y 614 (62,1 %) pacientes en el grupo de tratamiento secuencial.

Riesgo cardiovascular

Un metaanálisis de eventos cardiovasculares graves evaluados de forma independiente y prospectiva procedentes de 37 estudios clínicos de monoterapia y terapia combinada de fase III y IV, con una duración superior a 2 años (exposición media de 50 semanas para vildagliptina y 49 semanas para los comparadores), mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular en comparación con los fármacos comparadores. El punto final combinado de eventos cardiovasculares graves (MACE), incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular, fue similar para vildagliptina en comparación con los controles activos combinados y placebo [razón de riesgos de Mantel-Haenszel (RR M-H) 0,82 (IC del 95 % 0,61–1,11)]. Los MACE ocurrieron en 83 de 9599 (0,86 %) pacientes que recibieron vildagliptina y en 85 de 7102 (1,20 %) pacientes que recibieron el fármaco comparador. La evaluación de cada componente individual de MACE no mostró un riesgo aumentado (RR M-H similar). Los casos confirmados de insuficiencia cardíaca (IC), definidos como IC que requirió hospitalización o inicio nuevo de IC, se registraron en 41 (0,43 %) pacientes que recibieron vildagliptina y en 32 (0,45 %) pacientes que recibieron el tratamiento comparador, con un RR M-H de 1,08 (IC del 95 % 0,68–1,70).

Resultados principales de eficacia de la vildagliptina en estudios placebo-controlados de monoterapia y estudios de terapia combinada adicional (población ITT de eficacia primaria)

Estudios controlados con placebo de monoterapia	Nivel medio inicial de HbA1c (%)	Cambio medio del nivel inicial de HbA1c (%) a las 24 semanas	Cambio medio ajustado al placebo en HbA1c (%) a las 24 semanas (IC del 95 %)
Estudio 2301: vildagliptina 50 mg dos veces al día (N = 90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8; -0,1)
Estudio 2384: vildagliptina 50 mg dos veces al día (N = 79)	8,4	-0,7	-0,7* (-1,1; -0,4)
* p < 0,05 para comparación con placebo
Estudios del fármaco como terapia adicional/estudios de combinación de fármacos
Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina (N = 143)	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4; -0,8)
Vildagliptina 50 mg al día + glimepirida (N = 132)	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9; -0,4)
Vildagliptina 50 mg dos veces al día + pioglitazona (N = 136)	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9; -0,4)
Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina + glimepirida (N = 152)	8,8	-1,0	-0,8* (-1,0; -0,5)
* p < 0,05 para comparación con placebo + fármaco de comparación

Niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado el requisito de presentar los resultados de los estudios con vildagliptina en todos los subgrupos de la población pediátrica con diabetes tipo 2 (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en pediatría).

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose la Cmáx a las 1,7 horas. La ingestión simultánea con alimentos retrasa ligeramente el tiempo hasta alcanzar la Cmáx en plasma hasta las 2,5 horas, pero no afecta a la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos provoca una reducción de la concentración máxima Cmáx (19 %). A pesar de ello, la magnitud de los cambios no es clínicamente relevante, por lo que Gliptar® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

Distribución. El coeficiente de unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es bajo (9,3 %); la vildagliptina se distribuye de forma equilibrada entre el plasma sanguíneo y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en estado de equilibrio tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Metabolismo. El metabolismo es la vía principal de eliminación de la vildagliptina en humanos, representando el 69 % de la dosis administrada. El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo y es producto de la hidrólisis del grupo ciano, que representa el 57 % de la dosis, acompañado de glucuronidación (BQS867) y de hidrólisis amídica (4 % de la dosis). Los datos obtenidos in vitro en microsomas renales humanos indican que los riñones podrían ser uno de los órganos principales responsables de la hidrólisis de la vildagliptina hasta su metabolito principal inactivo LAY151. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de la vildagliptina, lo que fue confirmado en un estudio in vivo en ratas deficientes en DPP-4.

La vildagliptina no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 en una medida que pueda determinarse. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante de medicamentos como inhibidores y/o inductores del CYP450 afecte al aclaramiento metabólico de la vildagliptina. Los estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, la vildagliptina probablemente no afecte al aclaramiento metabólico de otros medicamentos coadministrados que se metabolizan por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Eliminación. Tras la administración oral de vildagliptina marcada con [14C], aproximadamente el 85 % de la dosis se elimina por orina y el 15 % por heces. La excreción renal de vildagliptina sin cambios representa el 23 % de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático total y el renal de la vildagliptina son de 41 l/h y 13 l/h, respectivamente. El periodo medio de semieliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. El periodo de semieliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Linealidad/no linealidad. La concentración máxima en plasma (Cmáx) de la vildagliptina y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosis terapéuticas.

Grupos de pacientes especiales

Sexo. No se han observado diferencias en la farmacocinética del fármaco entre voluntarios sanos de ambos sexos, de diferentes edades y con distintos índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende del sexo del paciente.

Enfermedad hepática. El impacto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética de la vildagliptina se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas leves, moderadas y graves según la clasificación de Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave) en comparación con pacientes con función hepática normal. La exposición a la vildagliptina tras una dosis única en pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas fue reducida (en un 20 % y 8 %, respectivamente), mientras que la exposición en pacientes con alteraciones graves aumentó en un 22 %. El cambio máximo (aumento o disminución) en la exposición a la vildagliptina fue de aproximadamente un 30 %, lo que no se considera clínicamente relevante. No se observó relación entre la gravedad de la alteración hepática y los cambios en la exposición a la vildagliptina.

Enfermedad renal. Se realizó un estudio abierto con administración múltiple para evaluar la farmacocinética de la dosis terapéutica más baja de vildagliptina (50 mg una vez al día) en pacientes con diversos grados de disfunción renal crónica, definida por el aclaramiento de creatinina (disfunción leve: de 50 a < 80 ml/min, disfunción moderada: de 30 a < 50 ml/min y disfunción grave: < 30 ml/min), en comparación con un grupo control de participantes con función renal normal.

En pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, el AUC de la vildagliptina aumentó en comparación con pacientes con función renal normal. Los valores de AUC de los metabolitos LAY151 y BQS867 aumentaron en promedio aproximadamente 1,5, 3 y 7 veces en pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, respectivamente. Algunos datos en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) indican que la exposición a la vildagliptina es similar a la observada en pacientes con disfunción renal grave. Las concentraciones de LAY151 fueron aproximadamente 2-3 veces más altas que en pacientes con disfunción renal grave.

La vildagliptina se eliminó del organismo mediante hemodiálisis en una cantidad limitada (3 % durante 3-4 horas de hemodiálisis iniciada 4 horas después de la administración del fármaco).

Pacientes de edad avanzada. En pacientes sanos (de 70 años o más), la exposición total a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó en un 32 % y la concentración máxima en plasma en un 18 % en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (de 18 a 40 años).

Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende de la edad de los pacientes en los grupos de edad estudiados.

Raza. Los datos limitados indican que la raza no tiene un impacto relevante sobre la farmacocinética de la vildagliptina.

Características clínicas

Indicaciones

La vildagliptina está indicada como complemento a la dieta y al ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• como monoterapia en pacientes en quienes el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia;
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, incluida la insulina, cuando no se logra un control glucémico adecuado (para los datos disponibles sobre diferentes combinaciones, véanse las secciones «Farmacodinamia», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción con otros fármacos. Dado que la vildagliptina no es sustrato del citocromo P450 (CYP) y no actúa como inhibidor ni como inductor de las enzimas CYP450, es poco probable que se produzcan interacciones con otros medicamentos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Combinación con pioglitazona, metformina y glipirida

Los estudios realizados con estos medicamentos antidiabéticos orales no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Digoxina (sustrato de Pgp), warfarina (sustrato de CYP2C9)

Estudios clínicos realizados con voluntarios sanos no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa. Sin embargo, esto no ha sido confirmado en la población diana.

Combinación con amlodipino, ramipril, valsartán o simvastatina

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa con voluntarios sanos utilizando amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina. En estos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas tras la administración concomitante de estos fármacos con vildagliptina.

Combinación con inhibidores de la ECA

Existe un posible aumento del riesgo de angioedema en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA] (véase la sección «Reacciones adversas»).

Como ocurre con otros medicamentos antidiabéticos orales, ciertos principios activos, incluidos los tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina.

Características de aplicación

Durante el tratamiento de la diabetes, siempre debe seguirse una dieta baja en calorías y controlar el peso. Es importante mantener una actividad física regular. Estas recomendaciones son adecuadas no solo para el tratamiento inicial de la diabetes, sino también como complemento al tratamiento farmacológico.

Glíptar® no es un sustituto de la insulina para pacientes dependientes de insulina. No debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo I ni con cetoacidosis diabética.

Alteraciones de la función renal

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteración moderada o grave de la función renal, así como en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) en hemodiálisis, es limitada. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Glíptar® en estos grupos de pacientes.

Alteraciones de la función hepática

Glíptar® no se recomienda para su uso en pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT (alanina aminotransferasa) o AST (aspartato aminotransferasa) antes del tratamiento superaban más de tres veces el límite superior de lo normal.

La depuración de creatinina debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el mismo.

Control de los niveles de enzimas hepáticas

Raramente se han notificado alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). En tales casos, la evolución de la complicación fue predominantemente asintomática, sin consecuencias clínicas, y los valores de las pruebas de función hepática (PFH) regresaron a niveles normales tras la interrupción del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Glíptar®, se deben realizar pruebas de función hepática para determinar los valores basales del paciente. Se debe realizar un seguimiento de los resultados de las PFH durante el primer año de tratamiento con intervalos de tres a cuatro meses, y periódicamente después.

En pacientes con niveles elevados de transaminasas, se debe realizar un monitoreo repetido de la función hepática para confirmar los resultados, así como un seguimiento continuo con pruebas frecuentes de función hepática hasta que los niveles alterados regresen a la normalidad. Si los niveles de ALT o AST aumentan tres veces o más por encima del límite superior de lo normal, se recomienda interrumpir el tratamiento con Glíptar®. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de alteración de la función hepática deben suspender el uso del medicamento Glíptar®. Tras la interrupción del tratamiento y la normalización de los resultados de las PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina.

Insuficiencia cardíaca

Un estudio clínico sobre el uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clases funcionales I-III según la clasificación NYHA (clasificación funcional de la insuficiencia cardíaca crónica de la Asociación Neoyorquina de Cardiología) mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con cambios en la función del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva existente. La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III según NYHA sigue siendo limitada y los resultados no son concluyentes.

No existe experiencia sobre el uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional IV según NYHA en estudios clínicos; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.

Alteraciones cutáneas

En estudios toxicológicos preclínicos se han notificado casos de lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades de monos. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus es limitada.

Además, durante el período poscomercialización se han notificado casos de lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas.

Por lo tanto, de acuerdo con el cuidado estándar para pacientes con diabetes mellitus, se recomienda la vigilancia para detectar alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis

El uso del medicamento Glíptar® está asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.

Si se sospecha el desarrollo de pancreatitis, no se debe continuar el uso del medicamento Glíptar®. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el uso de Glíptar®.

Hipoglucemia

Se sabe que el uso de sulfonilureas provoca hipoglucemia. Los pacientes que reciben Glíptar® en combinación con sulfonilureas pueden ser propensos a desarrollar hipoglucemia. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis más bajas de sulfonilureas.

Otros

Glíptar®, comprimidos, contiene lactosa. Está contraindicado en pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (menos de 23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Hasta la fecha no existen estudios adecuados sobre el uso de vildagliptina en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva con el uso de altas dosis del medicamento. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Debido a la falta de datos, no se debe usar vildagliptina durante el embarazo.

Período de lactancia

No se sabe si vildagliptina pasa a la leche materna. Estudios en animales han detectado vildagliptina en la leche de animales. No se debe administrar Glíptar® a mujeres que estén lactando.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Glíptar® sobre la fertilidad humana.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que experimenten mareo no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosis

Adultos

Cuando se utiliza como monoterapia, en combinación con metformina, en combinación con tiazolidinediona, en combinación con metformina y sulfonilurea o en combinación con insulina (con o sin metformina), la dosis diaria recomendada de vildagliptina es de 100 mg, administrada como una dosis de 50 mg por la mañana y otra dosis de 50 mg por la noche.

Cuando se utiliza en combinación doble con derivados de sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg una vez al día, por la mañana. En esta población de pacientes, la vildagliptina a una dosis de 100 mg al día no fue más eficaz que la vildagliptina a 50 mg una vez al día.

Cuando se utiliza en combinación con derivados de sulfonilurea, para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse la utilización de dosis más bajas de sulfonilurea.

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg.

Si se olvida una dosis del medicamento Glipitar®, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble en un mismo día.

La seguridad y eficacia de la vildagliptina como terapia oral triple en combinación con metformina y tiazolidinediona no han sido establecidas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis del medicamento Glipitar® en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min). En pacientes con alteración renal moderada o grave o con insuficiencia renal terminal (IRT), la dosis recomendada del medicamento es de 50 mg una vez al día. (Ver secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática

No se recomienda el uso del medicamento Glipitar® en pacientes con alteración de la función hepática, incluidos aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superaban en tres veces el límite superior normal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento Glipitar® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Niños

No se recomienda el uso del medicamento Glipitar® en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis

La información disponible sobre la sobredosis con el medicamento Glipitar® es limitada.

Síntomas

Los datos sobre los posibles síntomas de sobredosis se obtuvieron durante un estudio de tolerancia con aumento de dosis en voluntarios sanos que tomaron vildagliptina durante 10 días. Con una dosis de 400 mg se observaron tres casos de dolor muscular, así como varios casos leves y transitorios de parestesia, fiebre, aparición de edemas y aumento temporal de los niveles de lipasa. Con una dosis de 600 mg, uno de los voluntarios presentó edema en manos y pies, un aumento significativo de la fosfocreatinina quinasa (CK), acompañado de elevación de los niveles de AST, proteína C-reactiva y mioglobina. Tres voluntarios de este grupo presentaron edema en ambas piernas, que en dos casos se asoció con parestesia. Todos los síntomas y alteraciones en los parámetros de laboratorio desaparecieron tras la interrupción del fármaco investigado.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte. La vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, aunque la mayoría de los metabolitos por hidrólisis (LAY 151) pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

En estudios aleatorizados, dobles ciegos, controlados con placebo, de al menos 12 semanas de duración, los datos de seguridad se obtuvieron de 5451 pacientes que recibieron vildagliptina a una dosis diaria de 100 mg (50 mg dos veces al día). De estos pacientes, 4622 recibieron vildagliptina como monoterapia y 829 recibieron placebo.

La mayoría de las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento con vildagliptina fueron de carácter leve y transitorio, y no requirieron la interrupción del tratamiento. No se observó relación entre la aparición de reacciones adversas y la edad o raza del paciente, la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con derivados de las sulfonilureas e insulina. Se ha informado de riesgo de pancreatitis aguda con el uso de vildagliptina (ver sección «Precauciones de uso»).

Todas las reacciones adversas se presentan por sistemas de clases y órganos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuente – nasofaringitis; frecuente – infecciones de las vías respiratorias superiores.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: poco frecuente – hipoglucemia.

Aparato nervioso: frecuente – mareo, temblor, cefalea.

Trastornos visuales: frecuente – visión borrosa.

Aparato gastrointestinal: frecuente – estreñimiento, náuseas, enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea, dolor abdominal, incluido en la parte superior del abdomen, vómitos; poco frecuente – flatulencia; rara – pancreatitis.

Hígado y vías biliares: frecuencia desconocida* – hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo: frecuente – hiperhidrosis, erupción cutánea, prurito, dermatitis; poco frecuente – urticaria; frecuencia desconocida* – lesiones cutáneas exfoliativas y bullosas, incluyendo penfigoide ampolloso, vasculitis cutánea.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuente – artralgia, mialgia.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuente – disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuente – astenia, edema periférico; poco frecuente – fatiga, escalofríos, aumento de peso.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: poco frecuente – alteraciones en los parámetros de función hepática.

*Basado en la experiencia poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones de la función hepática

Se han notificado casos raros de alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes generalmente eran asintomáticos y sin consecuencias clínicas, y la función hepática se normalizó tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de monoterapia y terapia adicional de hasta 24 semanas, la frecuencia de elevación de ALT o AST ≥ 3 veces por encima del límite superior del rango normal (definido como presente en al menos dos mediciones consecutivas o en la última visita durante el tratamiento) fue del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 % para vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los fármacos de comparación, respectivamente. Estos aumentos de transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no progresivos y no asociados con colestasis ni ictericia.

Angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema con el uso de vildagliptina, con una frecuencia similar a la del grupo control. Se han notificado más casos cuando la vildagliptina se usó en combinación con un inhibidor de la ECA. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve y desaparecieron con el tratamiento prolongado con vildagliptina.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue poco frecuente con el uso de vildagliptina (0,4 %) como monoterapia en estudios controlados comparativos con fármacos activos o placebo (0,2 %). No se notificaron casos graves ni serios de hipoglucemia. Cuando se usó como complemento a la metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Tras añadir pioglitazona, la hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. Tras añadir una sulfonilurea, la hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. Tras añadir sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % con vildagliptina y del 16 % con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. En el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. PAT «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.