INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Ginekit® (GYNEKIT®)

Skład:

substancja czynna: azithromycin;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera azytromycyny dihydrazyny odpowiadającej 1000 mg azytromycyny;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, powidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, crospovidon sodu, skrobioglikolan sodu (typ A), hydroksypropylo celuloza (hypromeloza), talk, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenglikol 6000, barwnik czerwony 4R (E 124);

substancja czynna: secnidazole;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 1000 mg sekni dazolu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, powidon, stearynian magnezu, talk, skrobioglikolan sodu (typ A), hydroksypropylo celuloza (hypromeloza), polietylenglikol 6000, dwutlenek tytanu (E 171);

substancja czynna: fluconazol;

1 tabletka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, powidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), crospovidon sodu.

Postać leku.

Tabletki powlekane powłoką filmową.

Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki azytromycyny: tabletki ciemnoróżowego koloru, owalne, dwuwypukłe, z rowkiem, powlekane powłoką filmową;

tabletki sekni dazolu: tabletki białego koloru, owalne, dwuwypukłe, z rowkiem, powlekane powłoką filmową. Na powierzchni tabletek mogą występować plamki;

tabletki fluconazolu: tabletki białego koloru, okrągłe, o płaskiej powierzchni, z ścięciami z obu stron, z rowkiem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne i antyseptyczne stosowane w ginekologii.

Kod ATC G01A.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Ginekit® – zestaw składający się z 3 leków: azytromycyna – lek przeciwmikrobowy do stosowania systemowego, makrolid; seknidazol – lek przeciwpasożytniczy z grupy nitroimidazoli o działaniu antybakteryjnym; flukenazol – lek przeciwdrożdżycowy do stosowania systemowego, pochodna triazolu.

Azytromycyna – antybiotyk o szerokim spektrum działania. Wykazuje działanie bakteriobójcze wobec S. pyogenes, S. pneumoniae oraz H. influenzae, działanie bakteriostatyczne wobec bakterii z rodzaju Staphylococcus i większości beztlenowych bakterii Gram-ujemnych.

Aktywny wobec następujących mikroorganizmów:

bakterii tlenowych Gram-dodatnich – Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (w tym Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes /grupa A/), Corynebacterium diphteriae;

bakterii tlenowych Gram-ujemnych – Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi), Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella multocida;

bakterii beztlenowych – Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

aktywny również wobec Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum.

Istnieje pełna krzyżowa oporność między erytromycyną, azytromycyną, innymi makrolidami i liniowymi glikopeptidami wobec Streptococcus pneumoniae, beta-hemolitycznego paciorkowca grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym metycylinoodpornego S. aureus (MRSA).

Azytromycyna jest mniej aktywna niż erytromycyna i klaritromycyna wobec enterokoków wrażliwych na erytromycynę.

Seknidazol charakteryzuje się działaniem bakteriobójczym (przeciwko bakteriom tlenowym i beztlenowym Gram-dodatnim i Gram-ujemnym) oraz amebobójczym (wewnątrz- i pozajelitowym). Seknidazol jest szczególnie aktywny wobec Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Przenikając do wnętrza komórki mikroorganizmu, seknidazol uaktywnia się w wyniku redukcji grupy 5-nitro, co prowadzi do jego wiązania z DNA komórkowym. Następuje zaburzenie spirali struktury DNA, destrukcja nici, hamowanie syntezy nukleotydów i śmierć komórki.

Flukenazol jest pochodną triazolu o działaniu fungistatycznym, który specyficznie hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów poprzez hamowanie enzymów systemu cytochromu P450. Powoduje to, według przypuszczeń, powstawanie defektów w błonie komórkowej. Zakres jego zastosowania obejmuje szereg patogenów, w tym Candida albicans, Cryptococcus spp., oraz dermatofity. Candida krusei, Candida glabrata są oporne na flukenazol. Flukenazol nie jest skuteczny w leczeniu infekcji wywołanych przez gatunki Aspergillus.

Farmakokinetyka.

Azytromycyna.

Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Stosowanie razem z posiłkiem obniża wchłanianie azytromycyny.

Biodostępność wynosi około 37%. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 2–3 godzin po podaniu leku.

Szybko rozprowadza się w tkankach i płynach organizmu. Dobrze przenika do dróg oddechowych, narządów i tkanek układu moczowo-płciowego, skóry i tkanek miękkich. Gromadzi się wewnątrzkomórkowo, dzięki czemu stężenia leku w tkankach są nawet 50 razy wyższe niż w osoczu krwi. Azytromycyna w dużych ilościach gromadzi się w fagocytach i fibroblastach. Fagocyty transportują lek do miejsca zapalenia. Azytromycyna utrzymuje się w stężeniach bakteriobójczych w miejscu zapalenia przez 5–7 dni po podaniu ostatniej dawki.

Wiązanie z białkami osocza krwi zmienia się w zależności od stężenia: około 50% przy 0,02–0,05 μg/ml; około 7% przy 1 μg/ml. Średni objętość rozprowadzenia przy osiągnięciu stężenia stacjonarnego wynosi 31,1 l/kg.

Około 35% azytromycyny metabolizuje się w wątrobie poprzez demetylację.

Ponad 59% wydala się z żółcią, a około 4,5% – z moczem w niezmienionej formie.

Okres półtrwania z osocza krwi wynosi 11–14 godzin, mierzony w przedziale 8–24 godziny po podaniu dawki jednorazowej; jednak po podaniu kilku dawek okres półtrwania odpowiada okresowi półtrwania z tkanek. Okres półtrwania z tkanek – 2–4 dni.

Seknidazol.

Po podaniu doustnym seknidazol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi około 80%. Seknidazol przenika przez barierę krew-mózg, dostaje się do mleka matki. Okres półtrwania seknidazolu wynosi około 25 godzin, co pozwala uprościć schemat dawkowania i uczynić go bardziej wygodnym dla pacjentów.

Flukenazol.

Po doustnym podaniu flukenazol dobrze się wchłania. Całkowita biodostępność wynosi około 90%. Spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie flukenazolu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 0,5–1,5 godziny. Stężenie równowagowe (na poziomie 90%) osiągane jest po 4–5 dniach przy dawkowaniu raz na dobę.

Okres półtrwania wynosi około 30 godzin. Stężenie flukenazolu w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Objętość rozprowadzenia zbliża się do całkowitej zawartości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są takie same jak stężenie w osoczu krwi. Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, wyższe niż w osoczu, osiągane są w warstwie rogowatej, warstwie między naskórką a skórą właściwą oraz w gruczołach potowych. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowatej skóry.

Flukenazol wydala się głównie z moczem. Około 80% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.

Nie wykazano obecności krążących metabolitów. Okres półtrwania z osocza wynosi około 30 godzin.

Wydłużony okres półtrwania z osocza stanowi podstawę małodawkowej terapii kandydozy pochwy.

Parametry farmakokinetyczne flukenazolu u osób starszych.

U osób powyżej 65 roku życia parametry farmakokinetyczne są nieco wyższe niż u młodszych. Różnica w akumulacji flukenazolu u pacjentów starszych wiąże się ze zmniejszoną czynnością nerek u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie chorób wywołanych wrażliwą na lek mieszaną mikroflorą przenoszoną drogą płciową (nieżyt niesterydowy cewki, zapalenie szyjki macicy, zapalenie pochwy, zapalenie pochwy).

Przeciwwskazania.

Podwyższona indywidualna wrażliwość na azytromycynę, seknidazol, flukenazol oraz inne pochodne nitroimidazolu, azolu, erytromycynę, antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe, jak również na jakiekolwiek substancje pomocnicze wchodzące w skład leku. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z innymi lekami wydłużającymi interwał QT i metabolizowanymi za pomocą enzymu CYP2A4 (np. cysapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna). Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań nad interakcją wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie azytromycyny z pochodnymi szaleju (ze względu na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu).

Zaburzenia w morfologii krwi (ciężka leukopenia), w tym w wywiadzie. Ostry zespół niedokrwienia mózgu, choroba Parkinsona, depresja, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, lamblioza, organiczne choroby układu nerwowego centralnego (UKN).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Azytromycyna

Należy ostrożnie przepisywać azytromycynę pacjentom jednocześnie przyjmującym inne leki, które mogą wydłużać interwał QT.

Antacida

Podczas badań wpływu jednoczesnego stosowania antacyd na farmakokinetykę azytromycyny ogólnie nie zaobserwowano zmian w biodostępności, choć stężenia azytromycyny w osoczu zmniejszyły się o 25 %. Nie należy przyjmować jednocześnie azytromycyny i antacyd.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny przez 5 dni z cetyryzyną 20 mg w stanie stacjonarnym nie zaobserwowano zjawisk farmakokinetycznej interakcji ani istotnych zmian interwału QT.

Karbamazepina

W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny w osoczu ani na jej aktywne metabolity.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali doustną dawkę azytromycyny 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie jednorazową dawkę doustną cyklosporyny 10 mg/kg, zaobserwowano istotne zwiększenie Cmax i AUC0–5 cyklosporyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jeśli leczenie kombinowane uznaje się za uzasadnione, należy przeprowadzać staranne monitorowanie poziomów cyklosporyny i odpowiednio dostosować dawkowanie.

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn

W badaniu farmakokinetycznej interakcji azytromycyna nie zmieniała działania przeciwkrzepliwego jednorazowej dawki 15 mg warfaryny podanej zdrowym ochotnikom. W okresie pogwarancyjnym otrzymano doniesienia o nasileniu działania przeciwkrzepliwego po jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i doustnych leków przeciwkrzepliwych typu kumaryn. Chociaż związek przyczynowy nie został potwierdzony, należy monitorować czas protrombinowy w przypadku przepisywania azytromycyny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwkrzepliwe typu kumaryn.

Dygoxyna i kolchicyna

Doniesiono, że jednoczesne stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, i substratów glikoproteiny P, takich jak dygoxyna i kolchicyna, prowadzi do zwiększenia stężenia substratu glikoproteiny P w surowicy krwi. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i dygoxyny należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia dygoxyny w surowicy krwi.

Metylprednizolon

W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na farmakokinetykę metylprednizolonu.

Midazolam

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg na dobę przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki midazolamu podawanego jako jednorazowa dawka 15 mg.

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie doniesiono o interakcji między azytromycyną a terfenadyną. Tak jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, azytromycynę należy ostrożnie przepisywać w połączeniu z terfenadyną.

Teofilina

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i teofiliny u zdrowych ochotników.

Triazolam

Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników azytromycyny 500 mg w pierwszym dniu i 250 mg w drugim dniu z 0,125 mg triazolamu nie wpływało istotnie na wszystkie parametry farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z podawaniem triazolamu i placebo.

Zidowudyna

Jednorazowe dawki 1000 mg oraz wielokrotne dawki 1200 mg lub 600 mg azytromycyny miały niewielki wpływ na farmakokinetykę plazmy i wydalanie z moczem zidowudyny lub jej metabolitów glukuronidowych. Jednak przyjmowanie azytromycyny zwiększało stężenie fosforylowanej zidowudyny, klinicznie aktywnego metabolitu w mononukleach w krążeniu obwodowym. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, ale mogą być przydatne w leczeniu pacjentów.

Azytromycyna nie wykazuje istotnej interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważa się, że lek nie wykazuje farmakokinetycznej interakcji lekowej charakterystycznej dla erytromycyny i innych makrolidów. Azytromycyna nie powoduje indukcji ani inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Didanosyna

Przy jednoczesnym stosowaniu dziennej dawki 1200 mg azytromycyny z 400 mg didanosyny na dobę u sześciu ochotników HIV-dodatnich nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę didanosyny w stanie stacjonarnym w porównaniu z placebo.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia tych leków w surowicy krwi. Neutropenia obserwowana była u pacjentów przyjmujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę. Chociaż neutropenia była związana z przyjmowaniem ryfabutyny, związek przyczynowy z jednoczesnym przyjmowaniem azytromycyny nie został potwierdzony.

Nelfinawir

Jednoczesne stosowanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg 3 razy na dobę) powoduje zwiększenie stężenia azytromycyny. Nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych, zatem nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pochodne szaleju

Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu jednoczesne stosowanie azytromycyny z pochodnymi szaleju nie jest zalecane.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania azytromycyny i poniższych leków, których metabolizm odbywa się w znacznym stopniu za udziałem cytochromu P450.

Atorwastatyna

jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg na dobę) i azytromycyny (500 mg na dobę) nie powodowało zmian stężeń atorwastatyny w osoczu krwi (na podstawie analizy hamowania HMG-CoA-reduktazy). Jednak w okresie pogwarancyjnym zarejestrowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę ze statynami.

Efawirenz

Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azytromycyny 600 mg i 400 mg efawirenzu codziennie przez 7 dni nie powodowało żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azytromycyny 1200 mg nie prowadzi do zmiany farmakokinetyki jednorazowej dawki flukenazolu 800 mg. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azytromycyny nie zmieniły się przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu, jednak zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie Cmax (18 %) azytromycyny.

Indynawir

Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azytromycyny 1200 mg nie powoduje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru przyjmowanego w dawce 800 mg 3 razy na dobę przez 5 dni.

Syldefanil

U zwykłych zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartości AUC i Cmax syldefanilu ani jego głównego krążącego metabolitu.

Trimetoprym/sulfametoksazol

Jednoczesne stosowanie podwójnej stężenia trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg / 800 mg) przez 7 dni z azytromycyną 1200 mg w 7. dniu nie wpływało istotnie na maksymalne stężenia, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Wartości stężeń azytromycyny w surowicy krwi odpowiadały tym, które obserwowano w innych badaniach.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym wpływu jednorazowej dawki cymetydyny podanej 2 godziny przed przyjęciem azytromycyny na farmakokinetykę azytromycyny nie zaobserwowano żadnych zmian w farmakokinetyce azytromycyny.

W przeciwieństwie do większości antybiotyków makrolidowych azytromycyna nie wpływa na cytochrom P450, a do tej pory nie otrzymano danych o interakcji między azytromycyną a powyższymi lekami.

Seknidazol

Antykoagulants

Seknidazol przy jednoczesnym stosowaniu nasila działanie pośrednich antykoagulantów (pochodnych kumaryny i indandionu), zwiększa się ryzyko wystąpienia krwawień.

Disulfiram

Wspólne przyjmowanie z seknidazolem może powodować reakcje paranoiczne i psychozy.

Warfaryna

Przy jednoczesnym stosowaniu z seknidazolem możliwe jest nasilenie działania przeciwkrzepliwego warfaryny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować stan pacjenta i wartość czasu protrombinowego, a w razie konieczności – skorygować dawkę.

Alkohol

Łączenie z alkoholem powoduje objawy reakcji typu disulfiramowej (skurcze w brzuchu, nudności, wymioty, ból głowy, zaczerwienienie twarzy), możliwe są napady deliryjne i zawroty głowy.

Leki litowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z seknidazolem zwiększa się stężenie litu w osoczu krwi.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu z seknidazolem możliwe jest zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować poziom cyklosporyny i kreatyniny w osoczu krwi.

5-fluorouracyl

Przy jednoczesnym stosowaniu z seknidazolem nasila się klirens 5-fluorouracylu, co prowadzi do zwiększenia jego toksyczności.

Niedepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni (bromek wekuronii)

Nie zaleca się łączenia z seknidazolem.

Amoksycylina

Przy jednoczesnym stosowaniu z seknidazolem zwiększa się aktywność wobec Helicobacter pylori (amoksycylina hamuje rozwój oporności).

Flukenazol

Przeciwwskazane jest wspólne stosowanie flukenazolu z poniższymi lekami.

Cysapryd

Doniesiono o wystąpieniu działań niepożądanych ze strony serca, w tym o paroksysmalną tachyarytmię komorową typu „piruet” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cysapryd. W badaniu kontrolowanym jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu 1 raz na dobę i 20 mg cysaprydu 4 razy na dobę prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia cysaprydu w osoczu krwi i do wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cysaprydu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna

Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadyną przeprowadzono badania interakcji tych leków. W trakcie badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Wspólne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol

Wspólne stosowanie flukenazolu i astemizolu może obniżyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QT, w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna

Wspólne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie interwału QT, w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „piruet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

*/Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna

Flukenazol może spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „piruet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków.

Wspólne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron

Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukenazol należy ostrożnie stosować razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, stosowanie cymetydyny, antacyd lub późniejsze napromienienie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu.

Chlortiazyd

W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania flukenazolu dla pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki moczopędne.

Wspólne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) o 25 % i skracało okres półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego należy rozważyć celowość zwiększenia dawki flukenazolu dla pacjentów przyjmujących ryfampicynę.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil

Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina

Flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężeń 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie konieczności należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B

Zgodnie z danymi badań, jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w badaniach nie jest znane.

Antykoagulants

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny doniesiono o przypadkach wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano podwojenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulantsy kumarynowe lub indanedionowe. Może być konieczna korekta dawki warfaryny.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam

Przepisanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który otrzymuje leczenie flukenazolem, należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina

Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od poziomu jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych

Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest staranne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb

Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy brać pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil

Doniesiono o jednym przypadku śmiertelnym zatrucia fentanilem, którego przyczyną mogła być interakcja fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do przygnębienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy

Wspólne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i przeprowadzać monitorowanie poziomu kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Ibritynid

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu, zwiększając ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) i zapewnić monitorowanie kliniczne.

Iwakaftor

Jednoczesne stosowanie flukenazolu z iwakafotorem, regulatorem przewodności transbłonowej w mukowiscydozie (CFTR), zwiększało ekspozycję iwakafotoru 3-krotnie, a ekspozycję hydroksymetyliwakafotoru (M1) – 1,9-krotnie. Pacjentom, którzy jednoczesnie przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakafotoru do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolius).

Cyklosporyna

Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Chociaż badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus

Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus

Flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnej takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu związane są z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan

Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co warunkuje większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metydona

Flukenazol może zwiększać stężenie metydony w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metydony i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metydony.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ)

Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem 400 mg Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina

Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone

Doniesiono o przypadku, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu terapii flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna

Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny doniesiono o przypadkach rozwoju uweity. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir

Flukenazol zwiększa AUC i maksymalne stężenie (Cmax) sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie zostały zbadane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika

Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonilomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonilomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina

W badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy zapewnić opiekę medyczną w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib

Działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w połączeniach z tymi lekami.

Alkaloidy z barwinka

Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu krwi (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A

Doniesiono, że u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol obserwowano działania niepożądane ze strony UKN w postaci pseudotumoru mózgu, który zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (po 400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie po 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie po 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) 8 zdrowym ochotnikom płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna

Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć celowość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azytromycyna

W trakcie otwartego randomizowanego trójstronnego badania krzyżowego, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne

Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etynilostradiolu o 40 %, lewonorgestrelu – o 24 %. To sugeruje, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania.

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Ginekit® należy wykonać posiew i określić wrażliwość mikroflory na składniki preparatu.

Pacjenci z infekcyjnym zapaleniem cewki i zapaleniem szyjki macicy przed rozpoczęciem leczenia preparatem Ginekit® powinni przejść odpowiednie badania serologiczne na obecność kiły.

Azitromycyna.

Reakcje alergiczne. Tak jak przy stosowaniu erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, przy stosowaniu azitromycyny obserwowano rzadkie, ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (w pojedynczych przypadkach zakończone śmiertelnie), reakcje skórne, w tym pustulę egzantematyczną. Niektóre z tych reakcji powodowały nawrotowe objawy i wymagały dłuższej obserwacji i leczenia.

Ponieważ azitromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę, należy stosować ją z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Opisywano przypadki fulminantnego zapalenia wątroby, powodującego zagrażające życiu zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących azitromycynę. Prawdopodobnie niektórzy pacjenci mieli w wywiadzie choroby wątroby lub stosowali inne leki hepatotoksyczne.

Należy wykonywać badania/analizy funkcji wątroby w przypadku wystąpienia objawów zaburzeń funkcji wątroby, takich jak szybko rozwijająca się osłabienie, żółtaczka, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobna.

W przypadku wystąpienia u pacjentów objawów zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie leku.

U pacjentów przyjmujących pochodne jagody lawendy, jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych sprzyja szybkiemu rozwojowi ergotyzmu. Brak danych dotyczących możliwości interakcji między pochodnymi jagody lawendy a azitromycyną. Jednak z uwagi na teoretyczną możliwość rozwoju ergotyzmu, azitromycynę nie należy stosować jednocześnie z pochodnymi jagody lawendy.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) obserwowano 33% zwiększenie ekspozycji systemowej na azitromycynę.

Tak jak w przypadku stosowania innych antybiotyków, należy monitorować rozwój superinfekcji wywołanej przez organizmy oporne, w tym grzyby.

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym azitromycyny, zgłaszano biegunkę związaną z Clostridium difficile (CDAD), której ciężkość wahała się od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego śmiercią. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia normalną florę w jelicie grubym, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które sprzyjają rozwojowi CDAD. Odmiany C. difficile hiperprodukujące toksyny są przyczyną zwiększonego poziomu zachorowań i śmiertelności, ponieważ te infekcje mogą być oporne na terapię antymikrobową i wymagać kolektomii. Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju CDAD u wszystkich pacjentów z biegunką wywołaną przez antybiotyki. Należy dokładnie analizować wywiad, ponieważ zgłaszano, że biegunka związana z Clostridium difficile może rozwinąć się nawet do 2 miesięcy po przyjęciu leków przeciwbakteryjnych.

Wydłużenie interwału. Obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i interwału QT, co wiązało się z ryzykiem wystąpienia arytmii serca i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”, podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi. Ponieważ stany towarzyszące zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii komorowych (w tym torsade de pointes) mogą prowadzić do zatrzymania serca, azitromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obecnością stanów proarytmicznych (szczególnie u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), w szczególności u pacjentów: z wrodzonym lub zanotowanym wydłużeniem interwału QT; leczonych innymi substancjami aktywnymi wydłużającymi interwał QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna i prokainamid) i III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cizaprydem i terfenadyną, neuroleptykami, takimi jak pimozyd, antydepresyjnymi, takimi jak cytalopram, oraz fluorochinolonami, takimi jak moxifloksacyna i lewofloksacyna; z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezjemii; z klinicznie istotną bradykardią, arytmiami serca lub ciężką niewydolnością serca.

Miastenia gravis. Zgłaszano nasilenie objawów miastenii gravis lub nowy rozwój zespołu miastenicznego u pacjentów leczonych azitromycyną.

Seknidazol.

Seknidazolu nie należy przepisywać pacjentom z dyskrazją krwi w wywiadzie. Podczas leczenia preparatem może występować odwracalna neutropenia. Liczba leukocytów wraca do normy po przerwaniu leczenia. Podczas stosowania preparatu należy unikać spożycia alkoholu w celu zapobiegania rozwojowi działań niepożądanych podobnych do tych, które występują podczas przyjmowania disulfiramu (bolesne skurcze brzucha, zaczerwienienie, wymioty i tachykardia).

W razie potrzeby dłuższego stosowania leku niż zalecane, należy monitorować parametry hematologiczne (w szczególności liczbę leukocytów) oraz stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych wskazujących na rozwój neuropatii centralnych i obwodowych (takich jak parestezje, ataksja, zawroty głowy i drgawki).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z encefalopatią wątrobą.

W przypadku wystąpienia zaburzeń koordynacji ruchów, zawrotów głowy i/lub dezorientacji należy przerwać stosowanie leku.

Podczas stosowania leku należy powstrzymać się od stosunków seksualnych.

Flukenazol.

W pojedynczych przypadkach stosowanie flukenazolu może wiązać się z toksycznymi uszkodzeniami wątroby, w tym zakończonymi śmiercią (głównie obserwowane u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi). W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dawki dobowej leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta.

Hepatotoksyczne działanie flukenazolu jest zazwyczaj odwracalne, objawy zanikają po przerwaniu leczenia. Należy obserwować pacjentów, u których podczas leczenia flukenazolem występują zaburzenia parametrów funkcji wątroby, w celu wykrycia objawów cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (wyraźne osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które mogą być związane z flukenazolem, należy przerwać stosowanie leku.

Dermatologiczne reakcje.

Zgłaszano reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS).

Podczas leczenia flukenazolem u pacjentów bardzo rzadko mogą występować reakcje skórne egzfoliatywne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania dużej liczby leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawiają się wysypki, które można powiązać z flukenazolem, należy przerwać stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawiają się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakałkowej czerwienicy należy przerwać stosowanie flukenazolu.

W pojedynczych przypadkach, tak jak przy stosowaniu innych azoli, możliwe jest wystąpienie reakcji anafilaktycznych.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, są związane z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Te doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak strukturalne choroby serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Zgłoszono przypadek ostrej niewydolności kory nadnerczy u pacjenta po przeszczepieniu wątroby, który podczas stosowania prednizonu rozwinął się po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że przerwanie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po przerwaniu stosowania flukenazolu.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QT przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane.

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Poprawa objawów zazwyczaj rozpoczyna się po 24 godzinach. Jednak pełne ustąpienie objawów może trwać kilka dni. Jeśli po kilku dniach nie nastąpi poprawa, należy skonsultować się z lekarzem.

W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością.

Do składu substancji pomocniczych tabletek azitromycyny wchodzi barwnik ponso 4R, który może powodować nadwrażliwość i ciężkie reakcje alergiczne.

Flukenazol należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z potencjalną skłonnością do arytmii.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

W okresie ciąży stosowanie preparatu jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią podczas leczenia preparatem należy przerwać.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

U wrażliwych pacjentów podczas stosowania preparatu mogą wystąpić senność, zaburzenia koordynacji ruchów.

Dlatego w okresie leczenia preparatem należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki z zestawu przyjmuje się według następującego harmonogramu: rano – tabletka C (seknidazol 1 g), w południe – tabletka C (seknidazol 1 g), w dzień – tabletka F (flukonazol 150 mg), wieczorem – tabletka A (azytromycyna 1 g).

Tabletki seknidazolu przyjmuje się dwa razy dziennie podczas posiłku w celu zapobiegania drażnieniu błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Tabletki azytromycyny przyjmuje się jednorazowo, godzinę przed lub dwie godziny po posiłku.

Tabletki flukonazolu przyjmuje się niezależnie od przyjmowania pokarmu.

W razie potrzeby, w zależności od przebiegu choroby, można przepisać powtórny cykl leczenia, ale nie wcześniej niż po upływie 7 dni od zakończenia pierwszego cyklu leczenia.

Liczba cykli leczenia jest ustalana indywidualnie przez lekarza dla każdego pacjenta (np. jeden zestaw w dni 1, 2, 7, 14, 21 lub jeden zestaw w dni 1, 3, 5, 7, 14).

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Azytromycyna.

Objawy: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, czasem anoreksja, zaparcia. Możliwy rozwój zapalenia wątroby typu cholestazy z podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych, żółtaczka spojówek i widocznych błon śluzowych. Ze strony ośrodkowego układu nerwowego możliwe są niedowagę, osłabienie, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia słuchu.

Leczenie: przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywowanego oraz odpowiednie leczenie objawowe w celu utrzymania funkcji narządów i układów życiowo ważnych.

Seknidazol.

Objawy: możliwe nasilenie działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu nerwowego.

Leczenie: nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby stosuje się leczenie objawowe. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta w warunkach szpitalnych. W razie potrzeby do usuwania seknidazolu z organizmu można stosować hemodializę.

Flukonazol.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne, nudności, wymioty, biegunka.

Leczenie: przemywanie żołądka. Flukonazol wydzielany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

Azotromycyna.

Ze strony układu krwiotwórczego: trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, możliwa przemijająca, słabo wyrażona neutropenia, eozynofilia.

Zaburzenia psychiczne: niepokój, agresywność, nadaktywność, lęk i drażliwość, delirium, halucynacje, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy/vertigo, senność, omdlenia, ból głowy, drgawki (stwierzono, że są również wywoływane przez inne antybiotyki makrolidowe), zmiana smaku i węchu, dysgezja, parestezje, osłabienie, bezsenność, hipestezja, nadmierna aktywność psychomotoryczna, miastenia gravis, utrata przytomności, anosmia, agewzja, parosmia.

Ze strony narządów słuchu: vertigo, pogorszenie słuchu, utrata słuchu i/lub szum w uszach.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: donoszono o silnym uczuciu uderzeń serca, arytmii (w tym tachykardii komorowej) (stwierzono, że są również wywoływane przez inne antybiotyki makrolidowe), kołataniu serca. Możliwe wydłużenie odcinka QT oraz trzepotanie/migotanie komor, arytmia typu „pируet”, hipotensja tętnicza, rumień.

Ze strony układu oddechowego: duszność, krwawienie z nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego: dysfagia, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, nadmierna produkcja śliny, odbijanie, nudności, wymioty, biegunka, nieprzyjemne uczucia w brzuchu (ból/spazmy), luźne stolce, wzdęcia, zaburzenia trawienia, anoreksja, dyspepsja, zapalenie żołądka, zaparcia, zmiana koloru języka, możliwe wystąpienie kolitu pseudobłoniastego, zapalenie trzustki.

Ze strony wątroby: zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna, w tym patologiczne wyniki próby funkcji wątroby; możliwe przypadki zapalenia wątroby o charakterze martwiczym i zaburzenia funkcji wątroby, które mogą prowadzić do śmiertelnego skutku; niewydolność wątroby (rzadko prowadząca do śmiertelnego skutku), zapalenie wątroby fulminans.

Ze strony skóry: suchość skóry, hiperhidroza, zapalenie skóry, reakcje alergiczne, w tym swędzenie, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; ciężkie reakcje skórne, erytrema wielopostaciowa, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz; nadwrażliwość na światło, ostrze ogólne egzantematozne pustularne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: artrologia, zapalenie stawów, mialgia, ból pleców, ból szyi.

Ze strony układu moczowego: dyzuria, ból w nerkach, zapalenie nerek śródmiąższowe, ostre niewydolność nerek.

Infekcje i inwazje: kandydoza jamy ustnej i pochwy, infekcje pochwy, kandydoza i inne infekcje grzybicze, zapalenie płuc, infekcje bakteryjne, zapalenie gardła, zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia funkcji oddechowej, zapalenie nosa, kolit pseudobłoniasty.

Zaburzenia ogólne: zwiększona zmęczliwość, ból w klatce piersiowej, osłabienie, astenia, obrzęk, niedowaga, hipertermia, obrzęk obwodowy.

Ze strony układu rozrodczego: zapalenie pochwy, krwawienie z macicy, zaburzenia jąder.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia systemowe: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Badania laboratoryjne: zwiększenie liczby płytek krwi, obniżenie hematokrytu, liczby limfocytów, zwiększenie liczby eozynofili, bazofili, monocytów, neutrofili, odchylenie poziomu sodu, podwyższenie poziomu węglanu wodorowego, poziomu chlorków, poziomu glukozy we krwi, zwiększenie zawartości bilirubiny, mocznika, kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginekowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT), fosfatazy zasadowej, zmiany stężenia potasu we krwi. Wymienione zmiany miały charakter odwracalny.

Seknidazol.

Ze strony przewodu pokarmowego: zaburzenia trawienia, nudności, ból w okolicy żołądka, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, anoreksja.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby.

Ze strony narządów zmysłów: metaliczny smak w ustach.

Ze strony skóry: pokrzywka, swędzenie, wysypka skórna.

Ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia, odwracalna neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia.

Ze strony serca: kołatanie serca.

Ze strony układu nerwowego: drgawki, vertigo, zawroty głowy, neuropatia czuciowa obwodowa, zapalenie wieloneuryczne czuciowo-ruchowe, encefalopatia (np. dezorientacja) oraz podostre zapalenie móżdżku (np. ataksja, drżenie, zaburzenia ruchowe, drżenie gałek ocznych i drżenie), które mają charakter odwracalny po odstawieniu leku, parestezje, polineuropatia, ból głowy.

Ze strony psychiki: psychoza, dezorientacja, halucynacje.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, które czasem mają ciężki przebieg, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy, obrzęk okołoodbytniczy i obrzęk krtani, gorączka, rumień i reakcje anafilaktyczne.

Flukonazol.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne: obniżenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, bezsenność, senność, drgawki, zawroty głowy, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku.

Ze strony narządów słuchu: vertigo.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy zasadowej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, swędzenie, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się, toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa–Johnsona, ostre ogólne egzantematyczne pustularne, zapalenie skóry odspajające, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, łysienie, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mialgia.

Zaburzenia ogólne: zwiększona zmęczliwość, niedowaga, astenia, gorączka.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Opakowanie kombi nr 1:

po 1 tabletce azotromycyny, 2 tabletki seknidazolu, 1 tabletka flukonazolu w blisterze; 1 blister w tece kartonowej.

Opakowanie kombi nr 5:

po 1 tabletce azotromycyny, 2 tabletki seknidazolu, 1 tabletka flukonazolu w blisterze; 1 blister w tece kartonowej; 5 tekturowych opakowań w opakowaniu.

Opakowanie kombi nr 1:

po 1 tabletce azotromycyny, 2 tabletki seknidazolu, 1 tabletka flukonazolu w strype; 1 stryp w tece kartonowej.

Opakowanie kombi nr 5:

po 1 tabletce azotromycyny, 2 tabletki seknidazolu, 1 tabletka flukonazolu w strype; 1 stryp w tece kartonowej; 5 tekturowych opakowań w opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Evertodgen Life Sciences Limited / Evertogen Life Sciences Limited.

Adres producenta.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana IN-509 301, India.