Gemptero

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Gemptero (GEMTERO)

SkÅ ad:

substancja czynna: gemcitabine hydrochloride;

1 butelka zawiera hydrochloran gemcytabiny odpowiadajÄ cÄ 200 mg lub 1,0 g gemcytabiny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421); octan sodu, trihydrazyna.

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzania roztworu do Å czynienia doÅ czynowego.

GÅ ówne cechy fizykochemiczne: biaÅ y lub prawie biaÅ y liofilizat w butelkach z bezbarwnego szkÅ a.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Strukturalne analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Gemcytabina wykazuje cyklospecyficzność, głównie prowadząc do śmierci komórek w trakcie syntezy DNA (faza S), a także blokując wzrost komórek w fazie G1/S cyklu komórkowego.

Gemcytabina (dFdC) ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu pod wpływem nukleozydokinaz, tworząc nukleozydy difosforanowe (dFdCDP) i trifosforanowe (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z oddziaływania kombinowanego nukleozydów difosforanowych i trifosforanowych, prowadzącego do hamowania syntezy DNA. Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy hamuje rybonukleotydoreduktazę, enzym katalizujący reakcje tworzenia deoksynukleozydotrifosforanów niezbędnych do syntezy DNA. Hamowanie tego enzymu przez nukleozyd difosforanowy prowadzi do obniżenia stężenia deoksynukleotydów, w tym dCTP. Po drugie, dFdCTP konkurować z dCTP w budowie DNA (samo wzmocnienie).

W ten sposób zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP umożliwia przyłączenie nukleozydów trifosforanowych do łańcucha DNA. Polimerazy DNA typu epsilon są niezdolne do usuwania gemcytabiny i przywracania syntezowanych łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do DNA, do syntezowanych łańcuchów DNA dołącza się jeden dodatkowy nukleotyd, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA (ukryte zakończenie łańcucha) i zaprogramowanej śmierci komórki, znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Rozkład. Maksymalne stężenie w osoczu (w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji) wynosi 3,2–45,5 μg/ml.

Objętość rozkładu w centralnym przedziale organizmu u kobiet wynosi 12,4 l/m², u mężczyzn – 17,5 l/m². Objętość rozkładu w obwodowym przedziale organizmu – 47,4 l/m² (taka sama u kobiet i mężczyzn). Klirens u kobiet jest o około 25 % niższy niż u mężczyzn.

Okres półwyprowadzenia wynosi 42–94 minuty, w zależności od płci i wieku pacjentów. Dla zalecanego schematu podawania wyprowadzenie gemcytabiny powinno zakończyć się w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Przy podawaniu raz w tygodniu nie występuje akumulacja gemcytabiny.

Metabolizm. Gemcytabina szybko ulega metabolizmowi w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach za pomocą cytydynodiezaminazy.

W trakcie wewnątrzkomórkowego metabolizmu powstają mono-, di- i trifosforany gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP wykazują aktywność farmakologiczną. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu.

Pierwotny metabolit 2’-deoksy-2’,2’-difluorourydyna (dFdU) jest nieaktywny i występuje we krwi oraz moczu.

Wyprowadzenie. Klirens systemowy gemcytabiny wahał się od 29,2 do 92,2 l/h/m², w zależności od płci i wieku pacjenta (międzyosobnicza zmienność wyników 52,2 %). Klirens leku u kobiet jest o około 25 % niższy niż u mężczyzn. Klirens gemcytabiny maleje z wiekiem zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, choć pozostaje szybki. Przy podawaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowych wlewek dożylnych nie ma potrzeby obniżania dawki u kobiet i mężczyzn z niższym klirens.

Wyprowadzenie z moczem. Mniej niż 10 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej postaci gemcytabiny. Klirens nerkowy waha się od 2 do 7 l/h/m².

W ciągu tygodnia po podaniu gemcytabiny z organizmu wydala się 92–98 % dawki, z czego 99 % z moczem (głównie w formie dFdU) i 1 % z kałem.

Kinetika dFdCTP. Ten metabolit występuje w mononukleach krwi obwodowej, dlatego poniższe informacje dotyczą tych komórek. Przy podawaniu gemcytabiny w dawkach od 35 do 350 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowych wlewek dożylnych stężenie równowagowe dFdCTP w komórkach wewnątrzkomórkowych wzrasta proporcjonalnie od 0,4 do 5 μg/ml. Przy stężeniu gemcytabiny w osoczu powyżej 5 μg/ml stężenie dFdCTP w komórkach mononuklearnym nie wzrasta, co wskazuje na nasycenie procesu tworzenia tego metabolitu.

Okres półwyprowadzenia końcowego dFdCTP wynosi 0,7–12 godzin.

Kinetika dFdU

Maksymalne stężenie dFdU w osoczu osiągane jest 3–15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała i wynosi 28–52 μg/ml.

Minimalne stężenie dFdU w osoczu przy podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu wynosi 0,07–1,12 μg/ml bez objawów kumulacji.

Proces obniżania stężenia dFdU w osoczu ma charakter trójfazowy, średni okres półwyprowadzenia w fazie końcowej wynosi 65 godzin (zakres 33–84 godziny).

91–98 % gemcytabiny ulega transformacji do dFdU.

Średnia objętość rozkładu dFdU w komorze centralnej – 18 l/m² (zakres 11–22 l/m²).

Średnia objętość rozkładu dFdU w stanie równowagi (VSS) – 150 l/m² (zakres 96–228 l/m²).

Rozkład tkankowy – rozległy.

Średni klirens dFdU – 2,5 l/h/m² (zakres 1–4 l/h/m²).

Wyprowadzenie z moczem – całkowite.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem

Przy skojarzonym stosowaniu gemcytabiny i paklitakselu farmakokinetyka obu leków nie ulega zmianie.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną

Przy skojarzonym stosowaniu gemcytabiny i karboplatyny farmakokinetyka gemcytabiny nie ulega zmianie.

Upośledzenie funkcji nerek

Lekka lub umiarkowana niewydolność nerek (GFR 30–80 ml/min) nie wpływa istotnie na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Gemptero stosuje się w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka pęcherza moczowego w połączeniu z cisplatyną.

Rak trzustki. Gemptero stosuje się w leczeniu lokalnie zaawansowanej adenokarcynomy trzustki.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. Gemptero stosuje się w połączeniu z cisplatyną jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Możliwość stosowania Gemptero jako monoterapii można rozważyć u pacjentów starszych lub u pacjentów z funkcjonalnym statusem 2 według skali ECOG.

Rak jajnika. Gemptero w połączeniu z karboplatyną stosuje się w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego epitelialnego raka jajnika u pacjentów z nawrotem choroby po okresie wolnym od nawrotu trwającym co najmniej 6 miesięcy po terapii pierwszego rzutu z lekami zawierającymi platynę.

Rak piersi. Gemptero w połączeniu z paklitakselem stosuje się w leczeniu pacjentów z niereagującym lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi, u których wystąpił nawrót po wcześniejszej terapii adiuwantowej/neoadiuwantowej. Wcześniejsza chemioterapia, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych, powinna zawierać antybiotyki antracyklinowe.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na gemcytabinę lub inne składniki preparatu; okres karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Specyfika przygotowania roztworu do infuzji

Tak jak w przypadku innych cytostatyków, należy zachować szczególną ostrożność przy przygotowywaniu i stosowaniu roztworu do infuzji. Przygotowanie roztworu do infuzji należy przeprowadzać w szafce bezpiecznej z zastosowaniem rękawic i fartuchów ochronnych. Jeżeli praca w szafce bezpiecznej jest niemożliwa, należy używać masek i okularów ochronnych.

Zetknięcie roztworu z oczami może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przemyć oczy wodą. Jeżeli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W przypadku zetknięcia roztworu z skórą należy natychmiast przemyć skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji gemcytabiny.

Terapia promieniowana

Terapia współbieżna (podawana jednocześnie lub ≤ 7 dni po). Toksyczność spowodowana terapią różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości infuzji, dawki promieniowania, zastosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W jednym z badań, gdy gemcytabinę w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni jednocześnie z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, zaobserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta mucozytu, w szczególności w postaci zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w wysokich dawkach (mediana objętości leczenia 4795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano, że stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią promieniowaną może być stosowane z oczekiwaną toksycznością, jak to miało miejsce w badaniu fazy II niedrobnokomórkowego raka płuca, gdzie napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano równolegle z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m², 2 razy) przez 6 tygodni. Optymalny tryb bezpiecznego stosowania gemcytabiny w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów.

Terapia niewspółbieżna (prowadzona z odstępem >7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci promieniowania”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpoczynać po ustąpieniu ostrych skutków napromieniania lub co najmniej po tygodniu od terapii promieniowaniem.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w napromienionych obszarach (np. zapalenia przełyku, zapalenia okrężnicy, zapalenia płuc) po zastosowaniu gemcytabiny zarówno w trybie współbieżnym, jak i niewspółbieżnym.

Inne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek żywych, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wydłużenie czasu infuzji oraz częstsze podawanie dawek zwiększa toksyczność.

Toxiczność hematologiczna

Gemcitabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią oraz anemią.

U pacjentów otrzymujących gemcitabinę przed podaniem każdej dawki należy sprawdzić liczbę płytek krwi, leukocytów oraz granulocytów. Dawkę gemcitabiny można zmniejszyć lub odłożyć w przypadku stwierdzenia supresji szpiku kostnego (mielosupresji). Jednakże mielosupresja jest zwykle krótkotrwała i najczęściej nie wymaga zmniejszenia dawki ani przerwania terapii.

Liczba komórek krwi obwodowej może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcitabiną. Leczenie należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją szpiku kostnego. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi środkami cytotoksycznymi, należy uwzględnić ryzyko wystąpienia kumulatywnego zahamowania szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcitabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów. Podawanie gemcitabiny przy przerzutach do wątroby, zapaleniu wątroby i alkoholizmie w wywiadzie, a także przy marskości wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo prowadzić laboratoryjną ocenę wskaźników nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych).

Leczenie współbieżne radioterapią

Podczas współbieżnego leczenia radioterapią (jednocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność.

Szczepienia żywe

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce oraz innych szczepionek ożywionych osłabionych u pacjentów otrzymujących leczenie gemcitabiną.

Zespół odwracalnej encefalopatii potylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii potylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów otrzymujących gemcitabinę jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów otrzymujących gemcitabinę, u których rozwijał się zespół odwracalnej encefalopatii potylnej, obserwowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także inne objawy, takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja oraz utrata wzroku.

Wymieniony wyżej zespół diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii potylnej jest stanem odwracalnym pod warunkiem odpowiedniego leczenia wspomagającego. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii potylnej rozwija się w trakcie leczenia gemcitabiną, należy przerwać terapię i rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego oraz leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcitabiny, należy zwracać szczególną uwagę na pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Czynnik „przesączania naczyń włosowatych”

Zgłaszano zespół „przesączania naczyń włosowatych” u pacjentów otrzymujących gemcitabinę jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Przy wcześniejszym wykryciu i odpowiednim leczeniu zespół „przesączania naczyń włosowatych” jest zazwyczaj poddawany leczeniu, jednakże zgłaszano również przypadki śmiertelne. Stan ten pojawia się na skutek zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w wyniku której ciecz i białka z przestrzeni wewnątrznaczyniowej przesączają się do przestrzeni międzykomórkowej. Zgłaszano następujące objawy kliniczne: obrzęk ogólny, przyrost masy ciała, hiperalbuminemia, ciężka postać hipotensji, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach zespołu „przesączania naczyń włosowatych” i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół „przesączania naczyń włosowatych” może pojawić się w późnych cyklach, zazwyczaj kojarzy się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS).

Układ oddechowy

Zgłaszano działanie toksyczne na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska wystąpią, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcitabiną. Stan można poprawić, wcześnie stosując odpowiednie leczenie objawowe.

Układ wydalniczy i moczowo-płciowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

HUS rzadko występował w okresie postmarketingowym u pacjentów otrzymujących gemcitabinę. HUS jest potencjalnie groźny dla życia. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkim spadku stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższeniem stężenia bilirubiny surowicy, kreatyniny surowicy, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii i może zaistnieć potrzeba dializy.

Plodność

Badania dotyczące płodności wykazały, że gemcitabina powoduje hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcitabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcitabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie działań w celu zabezpieczenia spermy przed rozpoczęciem leczenia.

Podczas leczenia gemcitabiną obserwowano ciężkie skórne reakcje niepożądane (TSRN), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz ostry ogólny pustulowy egzantem, które mogą prowadzić do śmiertelnego skutku. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach TSRN oraz dokładnie obserwować pod kątem reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, stosowanie gemcitabiny należy natychmiast przerwać.

Sód

1 fiolka gemcitabiny o dawce 200 mg zawiera 3,5 mg (< 1 mmol) sodu, czyli zawartość sodu jest niemal zerowa.

1 fiolka gemcitabiny o dawce 1,0 g zawiera 17,5 mg (< 1 mmol) sodu, czyli zawartość sodu jest niemal zerowa.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcitabiny u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, nie należy stosować gemcitabiny w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Należy zalecać kobietom nie zajmować się w ciąży w trakcie leczenia gemcitabiną lub powiadomić lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcitabiny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy gemcitabina przenika do mleka matki i nie wyklucza się wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcitabiną.

Plodność

Badania dotyczące płodności wykazały, że gemcitabina powoduje hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcitabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcitabiną, mężczyznom zaleca się skonsultowanie się ze specjalistą w sprawie kriokonserwacji spermy przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ponieważ gemcitabina może powodować senność, od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać użytkowania urządzeń technicznych oraz prowadzenia samochodu, dopóki nie ustąpi wspomniane zjawisko.

Sposób stosowania i dawki.

Gemptero może przepisać tylko lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Sposób podania. Do wewnątrznaczyniowego stosowania po rozpuszczeniu liofilizatu. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko żółty.

Infuzje gemcytabiny są dobrze tolerowane przez pacjentów, dlatego mogą być stosowane w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku ekstrawazacji infuzję należy natychmiast przerwać i kontynuować podawanie leku do innej żyły. Po podaniu gemcytabiny pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Rak pęcherza moczowego (leczenie skojarzone)

Zalecana dawka gemcytabiny to 1000 mg/m², podawana jako 30-minutowa wewnątrznaczyniowa infuzja. Dawkę tę należy podawać w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatyna jest podawana w zalecanej dawce 70 mg/m² w dniu 1. po gemcytabinie lub w dniu 2. każdego 28-dniowego cyklu. Następnie cykl czterotygodniowy jest powtarzany. Możliwe jest zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak trzustki

Gemptero należy podawać jako wewnątrznaczyniową infuzję w dawce 1000 mg/m² przez 30 minut, raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tydzień przerwy. Kolejne cykle powinny składać się z infuzji podawanych raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po których następuje tydzień przerwy co 4 tygodnie. W każdym cyklu lub w trakcie dowolnego cyklu możliwe jest dostosowanie dawki w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (monoterapia)

Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m² i jest podawana jako 30-minutowa wewnątrznaczyniowa infuzja raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy. Cykl czterotygodniowy jest powtarzany. Możliwe jest zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (leczenie skojarzone z cisplatyną)

Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała i jest podawana jako 30-minutowa wewnątrznaczyniowa infuzja w dniu 1. i 8. cyklu (21 dni). W każdym cyklu lub w trakcie dowolnego cyklu możliwe jest dostosowanie dawki w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Cisplatynę stosowano w dawkach 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie.

Rak piersi (leczenie skojarzone)

Gemptero w połączeniu z paklitakselem zaleca się podawać w następującym schemacie: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu 1. w trakcie 3-godzinnej wewnątrznaczyniowej infuzji, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) w trakcie 30-minutowej wewnątrznaczyniowej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawka leku może być zmniejszana w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent. Pacjenci powinni mieć bezwzględną liczbę granulocytów co najmniej 1,5 × 10⁹/l przed rozpoczęciem leczenia kombinacją gemcytabina + paklitaksel.

Rak jajnika (leczenie skojarzone)

Gemptero w połączeniu z karboplatyną zaleca się podawać w dawce 1000 mg/m² jako 30-minutowe wewnątrznaczyniowe wlewanie w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po podaniu gemcytabiny podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4 mg/ml/min. Dawka leku może być zmniejszana w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Monitorowanie objawów toksycznych i korekta dawek leków

Korekta dawek w związku z objawami toksyczności niehematologicznej

W celu kontroli toksyczności niehematologicznej należy okresowo badać pacjentów oraz oceniać funkcję wątroby i nerek. Dawkę gemcytabiny można zmniejszyć (we wszystkich cyklach lub w ramach jednego cyklu) w zależności od nasilenia objawów toksycznych. Zazwyczaj w przypadku wystąpienia ciężkich (stopień 3 lub 4) objawów toksyczności niehematologicznej, z wyjątkiem nudności/wymiotów, leczenie gemcytabiną jest wstrzymywane lub dawka leku jest zmniejszana według uznania lekarza. Leczenie gemcytabiną można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksycznych.

Korekta dawek w związku z objawami toksyczności hematologicznej

Na początku cyklu leczenia. Niezależnie od wskazań, przed każdym podaniem leku należy określić liczbę płytek krwi i granulocytów we krwi. Leczenie można rozpocząć, jeśli liczba granulocytów ≥1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi ≥100 000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia. Korekta dawek gemcytabiny odbywa się zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Tabela 1

Korekta dawek gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia chorych na raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka trzustki w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z cisplatyną

* Kontynuacja podawania gemcytabiny w ramach cyklu jest możliwa dopiero po osiągnięciu bezwzględnej liczby granulocytów ≥0,5 (x109/l) i liczby płytek krwi ≥50 (x109/l).

Tabela 2

Korekta dawek gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia chorych na raka piersi w połączeniu z paklitakselem

* Leczenie w ramach cyklu nie jest wznawiane. Terapię rozpoczyna się w pierwszym dniu kolejnego cyklu, pod warunk游戏副本

* Leczenie w ramach cyklu nie jest wznowione. Terapię rozpoczyna się w pierwszym dniu następnego cyklu pod warunkiem osiągnięcia bezwzględnej liczby granulocytów ≥1,5 (x10⁹/l) i liczby płytek krwi ≥100 (x10⁹/l).

Zmiana dawki w wyniku rozwoju toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach, dla wszystkich wskazań

Dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć o 75 % w stosunku do początkowej dawki cyklu w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

− bezwzględna liczba granulocytów < 0,5 x 10⁹/l przez więcej niż 5 dni;

− bezwzględna liczba granulocytów < 0,1 x 10⁹/l przez więcej niż 3 dni;

− febrilna neutropenia;

− płytki krwi < 25 x 10⁹/l;

− opóźnienie cyklu o więcej niż 1 tydzień z powodu rozwoju toksyczności.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (˃65 lat). Lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do przypuszczeń, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają modyfikacji dawki poza już zalecaną dla wszystkich pacjentów.

Dzieci. Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu (w razie konieczności dalszego rozcieńczenia)

Jedynym dozwolonym rozpuszczalnikiem do odzyskania sterylnego proszku gemcytabiny jest roztwór do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) (bez konserwantów). Aby rozpuścić, dodaje się 5 ml sterylnego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) bez konserwantów do fiolki zawierającej 200 mg gemcytabiny lub 25 ml sterylnego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) bez konserwantów do fiolki zawierającej 1000 mg. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi odpowiednio 5,26 ml (dla fiolki o pojemności 200 mg) lub 26,3 ml (dla fiolki o pojemności 1000 mg). W ten sposób otrzymuje się roztwór o stężeniu 38 mg/ml, uwzględniając objętość wyparcia liofilizowanego proszku. Wstrząsać w celu rozpuszczenia. Można przeprowadzić dalsze rozcieńczenie sterylnym roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) bez konserwantów. Przygotowany roztwór stanowi klarowny, bezbarwny lub jasnożółtawy roztwór. Przed podaniem leki do stosowania parenteralnego powinny być poddane wizualnej ocenie pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany barwy. W przypadku stwierdzenia zanieczyszczeń mechanicznych roztwór nie powinien być podawany. Przygotowany roztwór należy przechowywać przez 24 godziny.

Nieużywany lek lub odpady materiałowe należy niszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Gemptero nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Nie ma znanego antydota w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Klinicznie dopuszczalna toksyczność obserwowana była przy podawaniu dawki do 5,7 g/m² w formie 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 tygodnie. W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjent powinien być poddany obserwacji, w tym odpowiedniego liczenia wzoru krwi, a w razie potrzeby należy mu podać terapię wspomagającą.

Efekty uboczne

Efekty uboczne związane z leczeniem gemcytabiną, o których najczęściej zgłaszano: nudności, z wymiotami i bez wymiotów, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST), a także fosfatazy alkalicznej obserwowano u około 60% pacjentów; proteinurię i hematurię obserwowano u około 50% pacjentów; duszność występowała u 10–40% pacjentów (najwyższe częstość występowania u chorych na raka płuc); alergicze wysypki skórne występowały u 25% pacjentów, a u 10% towarzyszył im świąd.

Częstość występowania i nasilenie efektów ubocznych zależy od dawki, szybkości podania oraz odstępu między dawkami. Związane z dawką efekty uboczne obejmują obniżenie poziomu płytek krwi, leukocytów i granulocytów.

Następująca tabela z efektami ubocznymi i częstością ich występowania została uzyskana w trakcie badań klinicznych gemcytabiny. W każdej grupie efekty uboczne podano w kolejności zmniejszającej się częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zastosowanie kombinowane w raku piersi

Częstość występowania hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu gemcytabiny z paklitakselem, choć zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest związane ze zwiększonym występowaniem infekcji lub objawów krwawień. Osłabienie oraz neutropenia febrilna występują częściej przy jednoczesnym stosowaniu gemcytabiny z paklitakselem. Osłabienie nie związane z anemią zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

* Neutropenia stopnia IV, która trwała ponad 7 dni, występowała u 12,6% pacjentów przy stosowaniu skojarzonym i u 5% pacjentów przy stosowaniu samego paklitakselu.

Stosowanie skojarzone w raku pęcherza moczowego

Zastosowanie kombinowane w raku jajnika

Zjawisko neuropatii sensorycznej obserwowano również częściej przy stosowaniu skojarzonym w porównaniu ze stosowaniem samego karboplatyny.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Opakowanie. Po 200 mg lub po 1 g w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. GEMTERO LABS LIMITED.

HETERO LABS LIMITED.

Miejsce produkcji i adres prowadzenia działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.