Gemtero
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GEMTERO (GEMTERO)
Composición:
Principio activo: gemcitabina clorhidrato;
1 frasco contiene clorhidrato de gemcitabina, equivalente a 200 mg o 1,0 g de gemcitabina;
Excipientes: manitol (E 421); acetato de sodio, trihidrato.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: liofilizado blanco o casi blanco en frascos de vidrio incoloro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabólicos. Análogos de la pirimidina. Código ATC L01B C05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La gemcitabina demuestra especificidad de ciclo, provocando principalmente la muerte celular durante la síntesis del ADN (fase S), así como bloqueando el crecimiento celular en la fase G1/S del ciclo.
La gemcitabina (dFdC) sufre metabolismo intracelular por acción de las nucleósido quinasas, formando nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). El efecto citotóxico de la gemcitabina se debe a la acción combinada de los nucleósidos difosfato y trifosfato, que conduce a la inhibición de la síntesis del ADN. En primer lugar, el nucleósido difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, enzima que cataliza la formación de desoxinucleósidos trifosfato necesarios para la síntesis del ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido difosfato provoca una disminución en la concentración de desoxinucleótidos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con dCTP durante la construcción del ADN (auto-potenciación).
Así, la reducción de la concentración intracelular de dCTP facilita la incorporación de nucleósidos trifosfato a la cadena de ADN. Las polimerasas epsilon del ADN son incapaces de eliminar la gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en formación. Tras la incorporación de los metabolitos intracelulares de la gemcitabina al ADN, se añade un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en formación, lo que provoca una inhibición completa de la síntesis posterior del ADN (finalización encubierta de la cadena) y la muerte celular programada conocida como apoptosis.
Farmacocinética.
Distribución. La concentración máxima en plasma (5 minutos después de finalizar la infusión) oscila entre 3,2 y 45,5 mcg/ml.
El volumen de distribución en el compartimento central es de 12,4 l/m² en mujeres y de 17,5 l/m² en hombres. El volumen de distribución en el compartimento periférico es de 47,4 l/m² (igual en mujeres y hombres). En mujeres, el aclaramiento es aproximadamente un 25 % más bajo que en hombres.
Período de semivida. Oscila entre 42 y 94 minutos, dependiendo del sexo y la edad de los pacientes. Para el esquema recomendado de administración, la eliminación de la gemcitabina debe completarse entre 5 y 11 horas después del inicio de la infusión. Al administrarse semanalmente, no se produce acumulación de gemcitabina.
Metabolismo. La gemcitabina se metaboliza rápidamente en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos mediante la citidina desaminasa.
Durante el metabolismo intracelular se forman los monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), siendo dFdCDP y dFdCTP los metabolitos con actividad farmacológica. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina.
El metabolito primario, el 2’-desoxi-2’,2’-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en sangre y orina.
Eliminación. El aclaramiento sistémico de la gemcitabina varía entre 29,2 y 92,2 l/h/m², dependiendo del sexo y la edad del paciente (variabilidad interindividual del 52,2 %). El aclaramiento del fármaco en mujeres es aproximadamente un 25 % más bajo que en hombres. El aclaramiento de la gemcitabina disminuye con la edad tanto en mujeres como en hombres, aunque permanece rápido. Al administrar gemcitabina en la dosis recomendada de 1000 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 30 minutos, no es necesario reducir la dosis en mujeres o hombres con aclaramiento más bajo.
Excreción urinaria. Menos del 10 % de la dosis se excreta en orina como gemcitabina sin cambios. El aclaramiento renal varía entre 2 y 7 l/h/m².
Durante la semana posterior a la administración de gemcitabina, se elimina del organismo entre el 92 y el 98 % de la dosis, siendo el 99 % a través de la orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1 % en heces.
Cinética de dFdCTP. Este metabolito se detecta en los monocitos de la sangre periférica, por lo que la información siguiente se refiere a estas células. Tras la administración de gemcitabina en dosis de 35 a 350 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 30 minutos, la concentración intracelular en equilibrio de dFdCTP aumenta proporcionalmente desde 0,4 hasta 5 mcg/ml. Cuando la concentración plasmática de gemcitabina supera los 5 mcg/ml, la concentración de dFdCTP en células mononucleares no aumenta, lo que indica saturación del proceso de formación de este metabolito.
Período de semivida terminal de dFdCTP oscila entre 0,7 y 12 horas.
Cinética de dFdU.
La concentración máxima de dFdU en plasma se alcanza entre 3 y 15 minutos tras finalizar la infusión de 30 minutos a la dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal, y oscila entre 28 y 52 mcg/ml.
Concentración mínima de dFdU en plasma tras la administración semanal de gemcitabina oscila entre 0,07 y 1,12 mcg/ml, sin signos de acumulación.
La disminución de la concentración de dFdU en plasma tiene un carácter trifásico, siendo el período de semivida medio en la fase terminal de 65 horas (rango: 33-84 horas).
El 91-98 % de la gemcitabina se transforma en dFdU.
Volumen medio de distribución de dFdU en la cámara central es de 18 l/m² (rango: 11-22 l/m²).
Volumen medio de distribución en estado de equilibrio (VSS) de dFdU es de 150 l/m² (rango: 96-228 l/m²).
Distribución tisular – extensa.
Aclaramiento medio de dFdU – 2,5 l/h/m² (rango: 1-4 l/h/m²).
Excreción urinaria – completa.
Terapia combinada con gemcitabina y paclitaxel
Cuando se utiliza gemcitabina y paclitaxel en combinación, la farmacocinética de ambos fármacos no se modifica.
Terapia combinada con gemcitabina y carboplatino
Cuando se utiliza gemcitabina y carboplatino en combinación, la farmacocinética de la gemcitabina no se modifica.
Alteración de la función renal
La insuficiencia renal leve o moderada (TFG 30-80 ml/min) no influye significativamente en la farmacocinética de la gemcitabina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de vejiga. Se administra gemcitabina para el tratamiento del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico en combinación con cisplatino.
Cáncer de páncreas. Se administra gemcitabina para el tratamiento del adenocarcinoma localmente avanzado del páncreas.
Cáncer de pulmón no microcítico. Se administra gemcitabina en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. La posibilidad de utilizar gemcitabina como monoterapia puede considerarse en pacientes de edad avanzada o en pacientes con estado funcional 2 según la escala ECOG.
Cáncer de ovario. Gemcitabina en combinación con carboplatino se administra para el tratamiento del cáncer epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico en pacientes con recidiva de la enfermedad tras un período libre de recidiva de al menos 6 meses tras el tratamiento de primera línea con agentes de platino.
Cáncer de mama. Gemcitabina en combinación con paclitaxel se administra para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente recidivante no resecable o metastásico, en quienes se ha producido recidiva tras quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. La quimioterapia previa, en ausencia de contraindicaciones clínicas, debe haber incluido antraciclinas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al gemcitabino o a cualquiera de los excipientes del medicamento; período de lactancia.
Precauciones especiales de seguridad.
Características especiales en la preparación de la solución para infusión
Como con otros citostáticos, debe prestarse especial atención a la preparación y administración de la solución para infusión. La preparación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad biológica y utilizando guantes y batas protectoras. Si no es posible trabajar en una cabina de seguridad biológica, se debe utilizar mascarilla y gafas de protección.
El contacto del líquido con los ojos puede provocar una fuerte irritación. En tal caso, los ojos deben lavarse inmediatamente y a fondo con agua. Si la irritación persiste, debe consultarse al médico. En caso de contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con gemcitabina.
Radioterapia
Radioterapia concomitante (administrada simultáneamente o ≤ 7 días después). La toxicidad provocada por el tratamiento combinado depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la zona y el volumen irradiado.
Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. En un ensayo clínico, cuando se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica terapéutica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad considerable en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en pacientes tratados con dosis altas de radioterapia (volumen medio tratado de 4795 cm³). En estudios posteriores se propuso que la administración de gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia concomitante podría reducir la toxicidad esperada, como se observó en un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, donde se administró radioterapia torácica de 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m², 4 veces) y cisplatino (80 mg/m², 2 veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de administración segura de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido determinado para todos los tipos de tumores.
Radioterapia no concomitante (administrada con un intervalo >7 días). El análisis de datos no ha mostrado aumento de toxicidad al administrar gemcitabina más de 7 días antes o después de la irradiación, excepto en casos de manifestación de la denominada «memoria por radiación». Los datos indican que la administración de gemcitabina puede iniciarse una vez que los efectos agudos de la irradiación hayan desaparecido o al menos una semana después de la radioterapia.
Se han notificado lesiones en los tejidos de las zonas irradiadas (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis) tras la administración de gemcitabina, tanto concomitante como no concomitante con la radioterapia.
Otros
No se recomienda la administración combinada de vacunas vivas atenuadas, incluida la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.
Características de aplicación.
El aumento de la duración de la infusión y de la frecuencia de administración de la dosis incrementa la toxicidad.
Toxicidad hematológica
Gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose en forma de leucopenia, trombocitopenia y anemia.
En los pacientes que reciben gemcitabina, antes de cada dosis debe evaluarse el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. La dosis de gemcitabina puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse si se detecta supresión medular (mielosupresión). No obstante, la mielosupresión es generalmente de corta duración y en la mayoría de los casos no requiere reducción de la dosis ni interrupción del tratamiento.
El número de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la suspensión del tratamiento con gemcitabina. El tratamiento debe administrarse con precaución en pacientes con función medular alterada. Al igual que con otros agentes citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión medular acumulativa cuando gemcitabina se utiliza junto con otros fármacos de quimioterapia.
Insuficiencia hepática
El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas en estos pacientes. La administración de gemcitabina en presencia de metástasis hepáticas, hepatitis, antecedentes de alcoholismo o cirrosis hepática puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia hepática. Debe realizarse periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).
Radioterapia concomitante
Se han notificado casos de toxicidad durante radioterapia concomitante (simultánea o ≤ 7 días después).
Vacunas vivas
No se recomienda la administración de la vacuna contra la fiebre amarilla ni de otras vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben tratamiento con gemcitabina.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y desarrollaron SEPR se observaron hipertensión arterial aguda y convulsiones, así como otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.
Este síndrome se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El SEPR es un trastorno reversible si se aplica un tratamiento de soporte adecuado. Si el SEPR se desarrolla durante el tratamiento con gemcitabina, debe interrumpirse el tratamiento y comenzar las medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y la terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascular
Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares asociados con el uso de gemcitabina, debe prestarse especial atención a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.
Síndrome de fuga capilar
Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros fármacos de quimioterapia. Si se detecta precozmente y se aplica el tratamiento adecuado, el síndrome de fuga capilar generalmente es tratable, aunque se han notificado resultados fatales. Esta condición se produce por un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, que provoca el paso de líquidos y proteínas desde el espacio intravascular al intersticial. Se han notificado signos clínicos como edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. La administración del fármaco debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos del síndrome de fuga capilar y debe iniciarse el tratamiento adecuado. Este síndrome puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Sistema respiratorio
Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto [SDRA]). Si se presentan estos eventos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con gemcitabina. El estado puede mejorar con medidas tempranas de terapia sintomática.
Sistema urinario y reproductivo
Síndrome hemolítico-urémico (SHU)
El SHU es raro, pero se ha notificado durante el período poscomercialización en pacientes que recibieron gemcitabina. El SHU es potencialmente mortal. La administración del fármaco debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea sanguínea o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la interrupción del tratamiento, y puede ser necesaria la diálisis.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la concepción de hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad asociado con el tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento.
Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada, que pueden conducir a resultados fatales. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de RACG y deben vigilarse cuidadosamente por reacciones cutáneas. Si aparecen síntomas que sugieran estas reacciones, el uso de gemcitabina debe suspenderse inmediatamente.
Sodio
1 frasco de gemcitabina, dosis de 200 mg, contiene 3,5 mg (< 1 mmol) de sodio, es decir, el sodio es prácticamente ausente.
1 frasco de gemcitabina, dosis de 1,0 g, contiene 17,5 mg (< 1 mmol) de sodio, es decir, el sodio es prácticamente ausente.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, no debe usarse gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad evidente. Se debe recomendar a las mujeres que eviten el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina o que informen a su médico si quedan embarazadas durante el tratamiento.
Lactancia
No se sabe si gemcitabina se excreta en la leche materna, y no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la concepción de hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad asociado con el tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre criopreservación de esperma antes del inicio del tratamiento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que gemcitabina puede causar somnolencia, de leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar el uso de maquinaria técnica y la conducción de automóviles hasta que este efecto desaparezca.
Vía de administración y dosis.
HEMTERO solo puede ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de la quimioterapia antineoplásica.
Vía de administración. Para administración intravenosa, tras la disolución del liofilizado. La solución debe ser incolora o ligeramente amarilla.
Los pacientes toleran bien las infusiones de gemcitabina, por lo que puede administrarse en régimen ambulatorio. En caso de extravasación, la infusión se interrumpirá inmediatamente y se continuará la administración del fármaco en otra vena. Tras la administración de gemcitabina, el paciente debe permanecer bajo estrecha vigilancia.
Cáncer de vejiga (tratamiento combinado)
Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe administrarse en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra en una dosis recomendada de 70 mg/m² en el día 1 tras la gemcitabina o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Posteriormente, este ciclo de 4 semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad presentado por el paciente.
Cáncer de páncreas
HEMTERO debe administrarse mediante infusión intravenosa a una dosis de 1000 mg/m² durante 30 minutos, 1 vez por semana durante 7 semanas, seguido de una pausa de 1 semana. Los ciclos siguientes deben consistir en infusiones semanales durante 3 semanas, seguidas de una pausa cada 4 semanas. Durante cada ciclo o en cualquier ciclo, puede realizarse un ajuste de la dosis según el grado de toxicidad presentado por el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico (monoterapia)
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos, 1 vez por semana durante 3 semanas, seguido de una pausa de 1 semana. El ciclo de 4 semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad presentado por el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico (terapia combinada con cisplatino)
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Durante cada ciclo o en cualquier ciclo, puede realizarse un ajuste de la dosis según el grado de toxicidad presentado por el paciente.
El cisplatino se ha administrado en dosis de 75–100 mg/m² una vez cada 3 semanas.
Cáncer de mama (terapia combinada)
Se recomienda administrar HEMTERO en combinación con paclitaxel según el siguiente esquema: paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante infusión intravenosa de 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del fármaco puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad presentado por el paciente. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1,5 x 10⁹/l antes del inicio del tratamiento con la combinación de gemcitabina + paclitaxel.
Cáncer de ovario (terapia combinada)
Se recomienda administrar HEMTERO en combinación con carboplatino a una dosis de 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En el día 1 del ciclo, tras la administración de gemcitabina, se administra carboplatino en una dosis que alcance un AUC de 4 mg/ml/min. La dosis del fármaco puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad presentado por el paciente.
Vigilancia de los efectos tóxicos y ajuste de la dosis
Ajuste de la dosis por toxicidad no hematológica
Para controlar la toxicidad no hematológica, es necesario realizar exámenes periódicos del paciente y evaluar la función hepática y renal. La dosis de gemcitabina puede reducirse (en todos los ciclos o dentro de un ciclo) según la intensidad de los efectos tóxicos. Habitualmente, ante la aparición de toxicidad no hematológica grave (grado 3 o 4), excepto náuseas/vómitos, el tratamiento con gemcitabina se suspende o se reduce la dosis del fármaco según criterio médico. El tratamiento con gemcitabina solo podrá reanudarse tras la desaparición de los signos de efectos tóxicos.
Ajuste de la dosis por toxicidad hematológica
Al inicio del ciclo de tratamiento. Independientemente de las indicaciones, antes de cada administración del fármaco debe determinarse el recuento de plaquetas y granulocitos en sangre. El tratamiento puede iniciarse si el recuento de granulocitos es ≥ 1.500 (x 10⁶/l) y el recuento de plaquetas es ≥ 100.000 (x 10⁶/l).
Durante el ciclo de tratamiento. El ajuste de la dosis de gemcitabina se realizará según las recomendaciones siguientes.
Tabla 1
Ajuste de la dosis de gemcitabina durante el ciclo de tratamiento en pacientes con cáncer de vejiga, CPNM o cáncer de páncreas, en monoterapia o terapia combinada con cisplatino
| Recuento absoluto de granulocitos (x10⁹/l) |
Recuento de plaquetas (x10⁹/l) |
Porcentaje de la dosis habitual de gemcitabina, % |
|
| >1 |
y |
>100 |
100 |
| 0,5-1 |
o |
50-100 |
75 |
| <0,5 |
o |
<50 |
Omisión de la dosis* |
* La continuación de la administración de gemcitabina dentro del ciclo es posible únicamente tras alcanzar una cuenta absoluta de granulocitos ≥0,5 (x109/l) y una cuenta de plaquetas ≥50 (x109/l).
Tabla 2
Ajuste de las dosis de gemcitabina durante el ciclo de tratamiento de pacientes con cáncer de mama en terapia combinada con paclitaxel
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁹/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁹/l) |
Porcentaje de la dosis habitual de gemcitabina, % |
|
| ≥1,2 |
y |
>75 |
100 |
| 1 - <1,2 |
o |
50-75 |
75 |
| 0,7 - <1 |
y |
≥50 |
50 |
| <0,7 |
o |
<50 |
Omisión de la dosis* |
* El tratamiento dentro de un ciclo no se reanuda. El tratamiento se inicia el primer día del siguiente ciclo, siempre que se alcance una cuenta absoluta de granulocitos ≥1,5 (x10⁹/l) y una cuenta de plaquetas ≥100 (x10⁹/l).
Tabla 3
Ajuste de las dosis de gemcitabina durante el ciclo de tratamiento de pacientes con cáncer de ovario en terapia combinada con carboplatino
| Recuento absoluto de granulocitos (x109/l) |
Recuento de plaquetas (x109/l) |
Porcentaje de la dosis habitual de gemcitabina, % |
|
| >1,5 |
y |
>100 |
100 |
| 1-1,5 |
o |
75-100 |
50 |
| <1 |
o |
<75 |
Omisión de la dosis* |
* El tratamiento dentro de un ciclo no se reanuda. La terapia se inicia el primer día del siguiente ciclo, siempre que se alcance un recuento absoluto de granulocitos ≥1,5 (x10⁹/l) y un recuento de plaquetas ≥100 (x10⁹/l).
Cambios de dosis debido a la toxicidad hematológica en ciclos posteriores, para todas las indicaciones
La dosis de gemcitabina debe reducirse en un 75 % respecto a la dosis inicial del ciclo si se presentan los siguientes signos de toxicidad hematológica:
− número absoluto de granulocitos < 0,5 x 10⁹/l durante más de 5 días;
− número absoluto de granulocitos < 0,1 x 10⁹/l durante más de 3 días;
− neutropenia febril;
− plaquetas < 25 x 10⁹/l;
− retraso del ciclo superior a 1 semana debido al desarrollo de toxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con insuficiencia hepática y renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis exactas en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada (˃65 años). El medicamento es bien tolerado por pacientes de 65 años o más. No existen razones para considerar que los pacientes de edad avanzada requieran ajuste de dosis diferente al ya recomendado para todos los pacientes.
Niños. No se recomienda el uso de gemcitabina en niños debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.
Instrucciones para la preparación de la solución (si se requiere dilución adicional)
El único vehículo autorizado para la reconstitución del polvo estéril de gemcitabina es la solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) (sin conservantes). Para disolver, se añaden 5 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) sin conservantes a un frasco que contiene 200 mg de gemcitabina, o 25 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) sin conservantes a un frasco que contiene 1000 mg. El volumen total tras la disolución será de 5,26 ml (para el frasco de 200 mg) o 26,3 ml (para el frasco de 1000 mg), respectivamente. De este modo, se obtiene una solución con una concentración de 38 mg/ml, que tiene en cuenta el volumen de desplazamiento del polvo liofilizado. Agitar para disolver. Se puede realizar una dilución adicional con solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) sin conservantes. La solución preparada es transparente, incolora o de color amarillo pálido. Antes de la administración, todos los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas mecánicas o cambios de color. Si se observan partículas mecánicas, la solución no debe administrarse. La solución preparada debe conservarse durante un máximo de 24 horas.
El medicamento no utilizado o los residuos del material deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños.
GEMTERO no se recomienda para su uso en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosis.
No existe antídoto conocido para la sobredosis de gemcitabina. Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5,7 g/m² administradas mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas. En caso de sospecha de sobredosis, el paciente debe mantenerse bajo observación, incluyendo el recuento sanguíneo completo adecuado, y debe recibir terapia de soporte según sea necesario.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con gemcitabina que se han notificado con mayor frecuencia son: náuseas, con y sin vómitos, elevación de las transaminasas hepáticas (ALT y AST), así como de la fosfatasa alcalina, observadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria, observadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea observada en entre el 10 % y el 40 % de los pacientes (la frecuencia más alta se presenta en pacientes con cáncer de pulmón); erupciones alérgicas cutáneas observadas en el 25 % de los pacientes, y en el 10 % acompañadas de prurito.
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis, la velocidad de administración y los intervalos entre las dosis. Las reacciones adversas dependientes de la dosis incluyen disminución de los niveles de plaquetas, leucocitos y granulocitos.
La siguiente tabla de reacciones adversas y frecuencia de aparición se obtuvo durante estudios clínicos con gemcitabina. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
| Órganos y sistemas |
Frecuencia |
| Del sistema hematopoyético y linfático |
Muy frecuente:
(neutropenia grado III = 19,3 %; grado IV = 6 %), la supresión de la médula ósea en intensidad es más frecuentemente de leve a moderada y afecta principalmente al número de granulocitos;
Frecuente:
Muy raro:
|
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente:
Frecuencia desconocida:
|
| Del sistema inmunitario |
Muy raro:
|
| Del metabolismo y nutrición |
Frecuente:
|
| Del sistema nervioso |
Frecuente:
No frecuente:
Muy raro:
|
| Del sistema cardiovascular |
No frecuente:
Raro:
Muy raro:
|
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
Muy frecuente:
Frecuente:
No frecuente:
Raro:
|
| Del sistema gastrointestinal |
Muy frecuente:
Frecuente:
Muy raro:
|
| Del sistema hepatobiliar |
Muy frecuente:
Frecuente:
No frecuente:
Raro:
|
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuente:
Frecuente:
Raro:
Muy raro:
Frecuencia desconocida:
|
| Del aparato musculoesquelético |
Frecuente:
|
| Del sistema urinario y reproductor |
Muy frecuente:
No frecuente:
|
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Muy frecuente:
Frecuente:
Raro:
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| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones por procedimientos |
Raro:
|
Tratamiento combinado en cáncer de mama
La frecuencia de eventos de toxicidad hematológica de grado III y IV, particularmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel, aunque el incremento en la frecuencia de estas reacciones adversas no se asocia con una mayor frecuencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. Se observa con mayor frecuencia debilidad y neutropenia febril con la combinación de gemcitabina y paclitaxel. La debilidad, no asociada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.
| Eventos adversos de grado III y IV con monoterapia de paclitaxel en comparación con la combinación de gemcitabina y paclitaxel |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Tratamiento combinado con gemcitabina y paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Neutropenia febril |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debilidad |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diárea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatía motora |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatía sensorial |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Neutropenia grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con la administración combinada y en el 5 % de los pacientes con paclitaxel solo.
Administración combinada en cáncer de vejiga
| Reacciones adversas de grado III y IV con el uso de MVDQ (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) en comparación con la combinación de gemcitabina y cisplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Combinación MVDQ (N=196) |
Combinación de gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Náuseas y vómitos |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diárea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infección |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Estomatitis |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Uso combinado en cáncer de ovario
| Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de carboplatino en comparación con la combinación de gemcitabina y carboplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Tratamiento combinado de gemcitabina y carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Hemorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febril |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infección sin neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
El fenómeno de neuropatía sensorial también se observó con mayor frecuencia con la administración combinada en comparación con la administración de carboplatino solo.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.
Envase. 200 mg o 1 g por frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. HETERO LABS LIMITED.
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Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Unidad-VI, TSIIC, SEZ de Formulación, Sy n.º 410 y 411, pueblo de Polepally, Mandal de Jadcherla, distrito de Mahaboobnagar, Telangana, código postal 509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.