Гемтеро: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕМТЕРО (GEMTERO)

Состав:

действующее вещество: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1,0 г;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия ацетат, тригидрат.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат в флаконах из бесцветного стекла.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в основном вызывая гибель клеток в период синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1-/S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатного нуклеозида приводит к снижению концентрации дезоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезирующиеся цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезирующимся цепям ДНК добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Распределение. Максимальная концентрация в плазме крови (через 5 мин после окончания инфузии) составляет 3,2–45,5 мкг/мл.

Объём распределения в центральной части организма у женщин — 12,4 л/м², у мужчин — 17,5 л/м². Объём распределения в периферической части организма — 47,4 л/м² (одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин.

Период полувыведения составляет 42–94 мин в зависимости от пола и возраста пациентов. При рекомендованной схеме введения выведение гемцитабина должно завершиться в течение 5–11 часов после начала инфузии. При введении каждый неделю накопления гемцитабина не происходит.

Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы.

В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP обладают фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Первичный метаболит 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU) является неактивным и обнаруживается в крови и моче.

Выведение. Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность показателей — 52,2 %). Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остаётся быстрым. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² поверхности тела путём 30-минутных внутривенных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.

Выведение с мочой. Менее 10 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 до 98 % дозы, 99 % — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % — с калом.

Кинетика dFdCTP. Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведённые ниже сведения относятся к этим клеткам. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м² поверхности тела путём 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 часов.

Кинетика dFdU

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3–15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м² поверхности тела и составляет 28–52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без признаков кумуляции.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

91–98 % гемцитабина трансформируется в dFdU.

Средний объём распределения dFdU в центральной камере — 18 л/м² (диапазон 11–22 л/м²).

Средний объём распределения dFdU в состоянии равновесия (VSS) — 150 л/м² (диапазон 96–228 л/м²).

Тканевое распределение — обширное.

Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м² (диапазон 1–4 л/ч/м²).

Выведение с мочой — полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30–80 мл/мин) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения локально распространенной аденокарциномы поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином в качестве терапии первого линей пациентам с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения гемцитабина в качестве монотерапии может рассматриваться у пожилых пациентов или у пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином назначают для лечения локально распространенного или метастатического эпителиального рака яичников у пациентов с рецидивом заболевания после безрецидивного периода не менее 6 месяцев после терапии первого линей препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, у которых возник рецидив после предыдущей адъювантной/неадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гемцитабину или к другим компонентам препарата; период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и в случае с другими цитостатиками, необходимо уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (проводится одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная комбинированным лечением, зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым применяли лучевую терапию в высоких дозах (медиана объема лечения 4795 см³). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при немелкоклеточном раке легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², 4 раза) и цисплатина (80 мг/м², 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (проводится с интервалом >7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, или не менее чем через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после лучевой терапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

У пациентов, получающих гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшить или отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия носит кратковременный характер и чаще всего не требует снижения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Лечение следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции костного мозга. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при применении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат назначают с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований не было получено достаточного количества данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия

При проведении сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о развитии токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых развивался синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Данный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии является обратимым состоянием при условии применения соответствующей поддерживающей терапии. При развитии синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии в ходе терапии гемцитабином следует прекратить лечение и начать поддерживающие мероприятия, включая контроль артериального давления и применение противосудорожной терапии.

Сердечно-сосудистая система

В связи с риском развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярной утечки»

Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При раннем выявлении и применении соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, однако описывались и летальные исходы. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая гипотензия, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и начать соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может развиваться на поздних циклах лечения и обычно ассоциируется с синдромом острого респираторного дистресса у взрослых.

Дыхательная система

Сообщалось о поражении легких, иногда очень тяжелом (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или синдром острого респираторного дистресса у взрослых (СОРД)). При развитии таких явлений следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения гемцитабином. Состояние можно улучшить при своевременном применении симптоматической терапии.

Мочевыделительная и половая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

ГУС редко отмечался в постмаркетинговый период у пациентов, получавших гемцитабин. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина на фоне сопутствующей тромбоцитопении, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже после прекращения терапии, и может возникнуть необходимость в диализе.

Фертильность

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время терапии и в течение 6 месяцев после ее завершения. В связи с возможностью потери фертильности в результате лечения гемцитабином мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по вопросам криоконсервации спермы до начала лечения.

Во время лечения гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут привести к летальному исходу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах ТКПР и тщательно наблюдать за ними в отношении кожных реакций. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, применение гемцитабина следует немедленно прекратить.

Натрий

1 флакон гемцитабина, дозировка 200 мг, содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует.

1 флакон гемцитабина, дозировка 1,0 г, содержит 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет достаточных данных по применению гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения гемцитабином или сообщить врачу о наступлении беременности в период применения гемцитабина.

Лактация

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено возникновение побочных реакций у грудных детей, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения гемцитабином.

Фертильность

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам следует избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока указанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

ГЕМТЕРО может назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Способ введения. Для внутривенного применения после растворения лиофилизата. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтого цвета.

Инфузии гемцитабина пациенты переносят хорошо, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. При экстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Рак мочевого пузыря (комбинированное применение)

Рекомендуемая доза гемцитабина — 1000 мг/м², которую вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 70 мг/м² в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяют. Снижение дозы в каждом цикле или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

ГЕМТЕРО следует вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом каждые 4 недели. Во время каждого цикла или любого цикла возможно корректирование дозы в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Недробноклеточный рак легких (монотерапия)

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы в каждом цикле или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Недробноклеточный рак легких (комбинированная терапия с цисплатином)

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг/м² площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день цикла (21 день). Во время каждого цикла или любого цикла возможно корректирование дозы в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Цисплатин применяли в дозах 75–100 мг/м² 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы (комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться в каждом цикле или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 × 10⁹/л до начала лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел.

Рак яичников (комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозе 1000 мг/м² путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл/мин. Доза препарата может снижаться в каждом цикле или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Мониторинг токсических явлений и коррекция доз препарата

Коррекция доз в связи с проявлениями негематологической токсичности

Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и оценивать функцию печени и почек. Дозу гемцитабина можно снизить (для всех курсов или в пределах одного курса) в зависимости от интенсивности токсических явлений. Обычно при развитии тяжелых (степень 3 или 4) проявлений негематологической токсичности, за исключением тошноты/рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата в зависимости от решения врача. Лечение гемцитабином можно продолжить только после исчезновения признаков токсических эффектов.

Коррекция доз в связи с проявлениями гематологической токсичности

В начале курса лечения. Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥1500 (×10⁶/л), а количество тромбоцитов — ≥100 000 (×10⁶/л).

В течение курса лечения. Коррекция доз гемцитабина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 1

Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения пациентов с раком мочевого пузыря, НДКРЛ или раком поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)		Количество тромбоцитов (х10⁹/л)	Процент от обычной дозы гемцитабина, %
>1	и	>100	100
0,5–1	или	50–100	75
<0,5	или	<50	Пропуск дозы*

* Продолжение введения гемцитабина в рамках курса возможно только после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥0,5 (x10⁹/л) и количества тромбоцитов ≥50 (x10⁹/л).

Таблица 2

Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения пациентов с раком молочной железы при комбинированной терапии с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)		Количество тромбоцитов (х10⁹/л)	Процент обычной дозы гемцитабина, %
≥1,2	и	>75	100
1 - <1,2	или	50–75	75
0,7 - <1	и	≥50	50
<0,7	или	<50	Пропуск дозы*

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5 (x10⁹/л) и количества тромбоцитов ≥100 (x10⁹/л).

Таблица 3

Коррекция доз гемцитабина в ходе курса лечения пациентов с раком яичника при комбинированной терапии карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)		Количество тромбоцитов (х10⁹/л)	Процент обычной дозы гемцитабина, %
>1,5	и	>100	100
1–1,5	или	75–100	50
<1	или	<75	Пропуск дозы*

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5 (×10⁹/л) и количества тромбоцитов ≥100 (×10⁹/л).

Изменение дозы в связи с развитием гематологической токсичности в последующих циклах, для всех показаний

Дозу гемцитабина следует снизить на 75 % от исходной дозы цикла в случае развития следующих проявлений гематологической токсичности:

− абсолютное число гранулоцитов < 0,5 × 10⁹/л в течение более 5 дней;

− абсолютное число гранулоцитов < 0,1 × 10⁹/л в течение более 3 дней;

− фебрильная нейтропения;

− тромбоциты < 25 × 10⁹/л;

− отсрочка цикла более чем на 1 неделю из-за развития токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат назначают с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных для рекомендации точных доз для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что пациентам пожилого возраста требуется коррекция дозы, кроме уже рекомендованной для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности у данной группы пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разведения)

Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабина является раствор для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантов). Для растворения в флакон, содержащий 200 мг гемцитабина, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), не содержащего консервантов, или 25 мл стерильного раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), не содержащего консервантов, — во флакон, содержащий 1000 мг. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (для флакона объемом 200 мг) или 26,3 мл (для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, с учетом объема замещения лиофилизованного порошка. Встряхивают для растворения. Допускается дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), не содержащим консервантов. Готовый раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенный раствор. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения должны подвергаться визуальному контролю на наличие механических примесей и изменение цвета. При обнаружении механических примесей раствор не вводят. Приготовленный раствор хранить не более 24 часов.

Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

ГЕМТЕРО не рекомендуется для применения детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Не существует известного антидота при передозировке гемцитабином. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м² путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением, включающим соответствующий подсчет формулы крови; при необходимости ему следует назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых сообщалось наиболее часто: тошнота, как с рвотой, так и без нее, повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались у приблизительно 60 % пациентов; протеинурия и гематурия — у приблизительно 50 % пациентов; одышка — у 10–40 % пациентов (наиболее высокая частота — у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, и в 10 % случаев они сопровождались зудом.

Частота возникновения и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Ниже приведена таблица побочных реакций и частоты их возникновения, полученная в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Органы и системы	Частота
Со стороны кроветворной и лимфатической систем	Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %), подавление костного мозга по силе чаще всего от незначительного до умеренного и наиболее сильно влияет на количество гранулоцитов; тромбоцитопения; анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз; тромботическая микроангиопатия.
Инфекции и инвазии	Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидная реакция.
Со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль; сонливость; бессонница. Нечасто: нарушения мозгового кровообращения. Очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто: аритмии, чаще всего наджелудочкового происхождения; сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда; клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Очень редко: синдром «капиллярной инфильтрации».
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка (чаще всего легкая и быстро проходит без лечения). Часто: кашель; ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит; бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отек легких; респираторный дистресс-синдром у взрослых.
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: тошнота; рвота. Часто: диарея; стоматит и появление язв во рту; запор. Очень редко: ишемический колит.
Со стороны печеночной и желчевыводящей системы	Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; алопеция. Часто: зуд; повышенная потливость. Редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания; язвы; везикулярные образования; шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный синдром; синдром Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит; острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: боль в спине; миалгия.
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Очень часто: гематурия; умеренная протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность; гемолитико-уремический синдром.
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто: гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, отсутствие аппетита, кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна; отеки, в частности периферические (в том числе на лице), которые исчезали после прекращения лечения. Часто: лихорадка; астения; озноб. Редко: умеренные кожные реакции в месте инъекции.
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко: радиотоксичность; «радиационная память».

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем, хотя увеличение частоты возникновения данных побочных реакций не связано с повышенной частотой инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем. Слабость, не связанная с анемией, как правило, проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные эффекты III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Кровотечение	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка. По 200 мг или по 1 г во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.