Gemtero
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO GEMTERO (GEMTERO)
Composizione:
principio attivo: gemcitabina cloridrato;
1 flaconcino contiene cloridrato di gemcitabina, calcolato come gemcitabina, 200 mg oppure 1,0 g;
eccipienti: manitolo (E 421); acetato di sodio, triidrato.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.
Proprietà fisico-chimiche principali: liofilizzato bianco o quasi bianco in flaconcini di vetro incolore.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C05.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Gemtero dimostra specificità ciclica, inducendo principalmente la morte cellulare durante la sintesi del DNA (fase S) e bloccando inoltre la crescita cellulare nella fase G1/S del ciclo.
Gemtero (dFdC) subisce metabolismo intracellulare mediato da nucleoside chinasi, formando i derivati difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico di Gemtero è dovuto all'azione combinata dei metaboliti difosfato e trifosfato, che porta all'inibizione della sintesi del DNA. In primo luogo, il metabolita difosfato inibisce la ribonucleotide riduttasi, enzima responsabile della produzione di deossinucleosidi trifosfato necessari per la sintesi del DNA. L'inibizione di questo enzima da parte di dFdCDP determina una riduzione delle concentrazioni intracellulari di deossinucleotidi, inclusa quella di dCTP. In secondo luogo, dFdCTP compete con dCTP durante la sintesi del DNA (auto-potenziazione).
La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP favorisce l'incorporazione di dFdCTP nella catena del DNA. Le DNA polimerasi epsilon non sono in grado di rimuovere Gemtero né di riparare le catene di DNA in sintesi. Dopo l'incorporazione dei metaboliti intracellulari di Gemtero nel DNA, viene aggiunto un singolo nucleotide supplementare alle catene di DNA in formazione, determinando un'inibizione completa della sintesi successiva del DNA ("terminazione mascherata della catena") e la morte programmata della cellula, nota come apoptosi.
Farmacocinetica
Distribuzione. La concentrazione massima nel plasma (misurata entro 5 minuti dalla fine dell'infusione) varia tra 3,2 e 45,5 mcg/ml.
Il volume di distribuzione nel compartimento centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini. Il volume di distribuzione nel compartimento periferico è di 47,4 l/m² (uguale in uomini e donne). Il clearance di Gemtero nelle donne è circa il 25% inferiore rispetto a quello negli uomini.
Emivita. L'emivita varia da 42 a 94 minuti, in funzione del sesso e dell'età del paziente. Con lo schema di somministrazione raccomandato, l'eliminazione di Gemtero è completata entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Con somministrazione settimanale, non si osserva accumulo di Gemtero.
Metabolismo. Gemtero viene rapidamente metabolizzato nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti tramite l'azione della citidina deaminasi.
Durante il metabolismo intracellulare si formano i derivati mono-, di- e trifosfato di Gemtero (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), di cui solo dFdCDP e dFdCTP sono farmacologicamente attivi. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nelle urine.
Il metabolita primario, il 2'-deossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel sangue e nelle urine.
Eliminazione. Il clearance sistemico di Gemtero varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m², in base al sesso e all'età del paziente (variabilità interindividuale del 52,2%). Il clearance del farmaco nelle donne è circa il 25% inferiore rispetto a quello negli uomini. Il clearance di Gemtero diminuisce con l'età sia nelle donne che negli uomini, pur rimanendo rapido. Quando Gemtero viene somministrato alla dose raccomandata di 1000 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 30 minuti, non è necessario ridurre la dose per le donne o per gli uomini con clearance inferiore.
Eliminazione urinaria. Meno del 10% della dose somministrata viene escreto nelle urine come Gemtero inalterato. Il clearance renale varia da 2 a 7 l/ora/m².
Entro una settimana dalla somministrazione di Gemtero, dal 92 al 98% della dose somministrata viene eliminata dall'organismo, per il 99% attraverso le urine (principalmente sotto forma di dFdU) e per l'1% attraverso le feci.
Cinetica di dFdCTP. Questo metabolita è rilevabile nei monociti del sangue periferico; le informazioni seguenti si riferiscono quindi a queste cellule. Dopo somministrazione di Gemtero alle dosi da 35 a 350 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 30 minuti, la concentrazione intracellulare di equilibrio di dFdCTP aumenta proporzionalmente da 0,4 a 5 mcg/ml. Quando la concentrazione plasmatica di Gemtero supera i 5 mcg/ml, la concentrazione di dFdCTP nei monociti non aumenta ulteriormente, indicando un processo di saturazione nella formazione di questo metabolita.
Emivita terminale di dFdCTP varia da 0,7 a 12 ore.
Cinetica di dFdU
La concentrazione massima plasmatica di dFdU si raggiunge entro 3-15 minuti dalla fine di un'infusione di 30 minuti alla dose di 1000 mg/m² di superficie corporea e varia da 28 a 52 mcg/ml.
Concentrazione minima plasmatica di dFdU con somministrazione settimanale di Gemtero è compresa tra 0,07 e 1,12 mcg/ml, senza segni di cumulo.
La riduzione della concentrazione plasmatica di dFdU ha un andamento tri-fasico; l'emivita media nella fase terminale è di 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Il 91-98% di Gemtero viene trasformato in dFdU.
Volume medio di distribuzione di dFdU nel compartimento centrale è di 18 l/m² (intervallo 11-22 l/m²).
Volume medio di distribuzione di dFdU a stato stazionario (VSS) è di 150 l/m² (intervallo 96-228 l/m²).
Distribuzione tissutale – estensiva.
Clearance medio di dFdU – 2,5 l/ora/m² (intervallo 1-4 l/ora/m²).
Eliminazione urinaria – completa.
Terapia combinata con Gemtero e paclitaxel
Quando Gemtero e paclitaxel sono somministrati in combinazione, la farmacocinetica di entrambi i farmaci non subisce modifiche.
Terapia combinata con Gemtero e carboplatino
Quando Gemtero e carboplatino sono somministrati in combinazione, la farmacocinetica di Gemtero non subisce modifiche.
Alterazioni della funzionalità renale
L'insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica di Gemtero.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro della vescica. Gemcitabina è indicata per il trattamento del cancro della vescica localmente avanzato o metastatico in combinazione con cisplatino.
Cancro del pancreas. Gemcitabina è indicata per il trattamento dell'adenocarcinoma localmente avanzato del pancreas.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Gemcitabina è indicata in combinazione con cisplatino come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. L'uso di gemcitabina come monoterapia può essere considerato per pazienti anziani o per pazienti con stato funzionale 2 secondo la scala ECOG.
Cancro ovarico. Gemcitabina in combinazione con carboplatino è indicata per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con recidiva della malattia dopo un periodo libero da recidive di almeno 6 mesi dalla terapia di prima linea con farmaci a base di platino.
Cancro al seno. Gemcitabina in combinazione con paclitaxel è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente ricorrente non resecabile o metastatico, nei quali si è verificata una recidiva dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente, in assenza di controindicazioni cliniche, deve aver incluso antracicline.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla gemcitabina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale; periodo di allattamento.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Particolari riguardanti la preparazione della soluzione per infusione
Come per altri citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella preparazione e nell'uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata all'interno di una cappa biologica e utilizzando guanti e camici protettivi. Se non è possibile lavorare all'interno di una cappa biologica, è necessario utilizzare maschere e occhiali protettivi.
Il contatto della soluzione con gli occhi può causare un forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente e accuratamente lavati con acqua. Se l'irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto con la pelle, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con acqua.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni della gemcitabina.
Radiotherapia
Radiotherapia concomitante (somministrata contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni). La tossicità indotta dalla terapia combinata dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazioni, la tecnica utilizzata, l'area e il volume irradiato.
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede un'attività radiosensibilizzante. In uno studio clinico, in cui gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² è stata somministrata per un periodo fino a 6 settimane in associazione con radiotherapia toracica a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa, in particolare mucosite grave e potenzialmente pericolosa per la vita, inclusi esofagite e polmonite, specialmente nei pazienti trattati con dosi elevate di radiotherapia (volume medio trattato di 4795 cm³). Studi successivi hanno suggerito che è opportuno somministrare gemcitabina a dosi inferiori in associazione con radiotherapia con tossicità attesa, come dimostrato in uno studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui la radiotherapia toracica alla dose di 66 Gy è stata somministrata in combinazione con gemcitabina (600 mg/m², 4 volte) e cisplatino (80 mg/m², 2 volte) per 6 settimane. Il regime ottimale di somministrazione sicura di gemcitabina in associazione con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.
Radiotherapia non concomitante (somministrata con intervallo >7 giorni). L'analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità quando gemcitabina è stata somministrata più di 7 giorni prima o dopo l'irradiazione, ad eccezione dei casi di "memoria da radiazioni". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo la risoluzione degli effetti acuti dell'irradiazione o comunque almeno una settimana dopo la radiotherapia.
Sono stati riportati danni ai tessuti delle aree irradiate (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti) sia con somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.
Altri
Non è raccomandato l'uso concomitante di vaccini vivi attenuati, inclusi il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un'infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente nei pazienti con immunosoppressione.
Caratteristiche di impiego.
L’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.
Tossicità ematologica
La gemcitabina può sopprimere la funzione del midollo osseo, manifestandosi con leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Nei pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose è necessario controllare il numero di piastrine, leucociti e granulociti. La dose di gemcitabina può essere ridotta o la somministrazione può essere posticipata in caso di soppressione del midollo osseo (mielosoppressione). Tuttavia, la mielosoppressione è generalmente di breve durata e raramente richiede una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione del trattamento con gemcitabina. La terapia deve essere somministrata con cautela in pazienti con funzionalità midollare compromessa. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando la gemcitabina viene utilizzata in combinazione con altri farmaci chemioterapici.
Insufficienza epatica
Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché durante gli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti. La somministrazione di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite, alcolismo anamnestico e cirrosi epatica può portare a un peggioramento dell’insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri epatici e renali (inclusi esami virologici).
Radioterapia concomitante
Durante la radioterapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati casi di tossicità.
Vaccini vivi attenuati
Non è raccomandato l’uso del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con gemcitabina.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile con conseguenze potenzialmente gravi in pazienti trattati con gemcitabina, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina e nei quali si è sviluppata la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile si sono osservati ipertensione acuta e crisi epilettiche, nonché altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.
Questa sindrome viene diagnosticata mediante risonanza magnetica (RM). La sindrome di encefalopatia posteriore reversibile è uno stato reversibile se trattato con un’adeguata terapia di supporto. Se la sindrome si sviluppa durante il trattamento con gemcitabina, si deve interrompere la terapia e iniziare un trattamento di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e l’uso di terapia anticonvulsivante.
Apparato cardiocircolatorio
A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari associati all’uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con anamnesi di patologie cardiocircolatorie.
Sindrome da fuoriuscita capillare
Sono stati riportati casi di sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata in modo appropriato, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questo stato si verifica a causa di un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dallo spazio intravascolare nell’interstizio. Sono stati riportati segni clinici come edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta e edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene generalmente associata al distress respiratorio nell’adulto.
Apparato respiratorio
Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio nell’adulto (ARDS)). Se si verificano tali eventi, si deve considerare l’interruzione del trattamento con gemcitabina. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.
Apparato urinario e sistema escretore
Sindrome emolitico-uremica (HUS)
L’HUS è stata raramente osservata nel periodo post-marketing in pazienti trattati con gemcitabina. L’HUS è potenzialmente letale. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’urea ematica o della lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento e può rendersi necessaria la dialisi.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermia nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato pianificare una gravidanza durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Considerata la possibilità di perdita di fertilità indotta dal trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di ricorrere alla crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.
Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni avverse cutanee (SADR), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata, che possono portare a esiti letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle SADR e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi indicativi di tali reazioni, l’uso di gemcitabina deve essere immediatamente interrotto.
Sodio
1 flacone di gemcitabina da 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) di sodio, ovvero una quantità trascurabile di sodio.
1 flacone di gemcitabina da 1,0 g contiene 17,5 mg (< 1 mmol) di sodio, ovvero una quantità trascurabile di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerati i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, gemcitabina non deve essere usata durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità. È necessario raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina o di informare il medico in caso di gravidanza insorta durante la terapia.
Allattamento
Non è noto se gemcitabina passi nel latte materno e non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno; pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermia nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato pianificare una gravidanza durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Considerata la possibilità di perdita di fertilità indotta dal trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di consultare uno specialista sulla crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Poiché la gemcitabina può causare sonnolenza, da lieve a moderata, specialmente in combinazione con alcol, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari finché tale effetto non scompare.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Gemtero può essere prescritto solo da un medico esperto nell'uso della chemioterapia antineoplastica.
Via di somministrazione. Per somministrazione endovenosa, dopo ricostituzione del liofilizzato. La soluzione deve essere incolore o leggermente giallastra.
I pazienti tollerano generalmente bene le infusioni di gemcitabina, pertanto può essere somministrata in regime ambulatoriale. In caso di extravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e la somministrazione del farmaco deve proseguire in un'altra vena. Dopo la somministrazione di gemcitabina, il paziente deve essere sottoposto a stretta sorveglianza.
Carcinoma della vescica (terapia combinata)
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² nel giorno 1 dopo la gemcitabina oppure nel giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, questo ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose, da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo, è possibile in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Carcinoma del pancreas
Gemtero deve essere somministrato per infusione endovenosa alla dose di 1000 mg/m² per 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi devono prevedere infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana ogni 4 settimane. Durante ogni ciclo o in qualsiasi ciclo, la dose può essere aggiustata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (monoterapia)
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, una volta alla settimana per 3 settimane, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo è possibile in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (terapia combinata con cisplatino)
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Durante ogni ciclo o in qualsiasi ciclo, la dose può essere aggiustata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Il cisplatino è stato somministrato in dosi comprese tra 75 e 100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Carcinoma della mammella (terapia combinata)
Gemtero in combinazione con paclitaxel è raccomandato nel seguente regime: paclitaxel (175 mg/m²) viene somministrato nel giorno 1 mediante infusione endovenosa di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. I pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti almeno pari a 1,5 x 10⁹/l prima dell'inizio del trattamento con la combinazione gemcitabina + paclitaxel.
Carcinoma ovarico (terapia combinata)
Gemtero in combinazione con carboplatino è raccomandato alla dose di 1000 mg/m², somministrato per infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Nel giorno 1 del ciclo, dopo la somministrazione di gemcitabina, viene somministrato carboplatino alla dose necessaria per ottenere un AUC di 4 mg/ml/min. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Monitoraggio della tossicità e aggiustamento della dose
Aggiustamento della dose in caso di tossicità non ematologica
Per controllare la tossicità non ematologica è necessario effettuare regolarmente controlli clinici e valutare la funzionalità epatica e renale. La dose di gemcitabina può essere ridotta (per tutti i cicli o all'interno di un singolo ciclo) in base all'intensità degli effetti tossici. Generalmente, in caso di tossicità non ematologica grave (grado 3 o 4), ad eccezione di nausea/vomito, il trattamento con gemcitabina viene sospeso o la dose viene ridotta a discrezione del medico. Il trattamento con gemcitabina può essere ripreso solo dopo la scomparsa dei segni di effetti tossici.
Aggiustamento della dose in caso di tossicità ematologica
All'inizio del ciclo di trattamento. Indipendentemente dall'indicazione, prima di ogni somministrazione del farmaco è necessario determinare il conteggio di piastrine e granulociti nel sangue. Il trattamento può essere iniziato se il conteggio dei granulociti è ≥1.500 (x 10⁶/l) e il conteggio delle piastrine è ≥100.000 (x 10⁶/l).
Durante il ciclo di trattamento. L'aggiustamento della dose di gemcitabina viene effettuato secondo le raccomandazioni riportate di seguito.
Tabella 1
Aggiustamento della dose di gemcitabina durante il ciclo di trattamento nei pazienti con carcinoma della vescica, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma del pancreas, in monoterapia o in terapia combinata con cisplatino
| Numero assoluto di granulociti (x10⁹/l) |
Numero di piastrine (x10⁹/l) |
Percentuale della dose normale di gemcitabina, % |
|
| >1 |
e |
>100 |
100 |
| 0,5-1 |
o |
50-100 |
75 |
| <0,5 |
o |
<50 |
Sospensione della dose* |
* La prosecuzione della somministrazione di gemcitabina all'interno del ciclo è possibile solo dopo aver raggiunto un conteggio assoluto di granulociti ≥0,5 (x109/l) e un conteggio di piastrine ≥50 (x109/l).
Tabella 2
Adeguamento delle dosi di gemcitabina durante il ciclo di trattamento nei pazienti con cancro al seno sottoposti a terapia combinata con paclitaxel
| Numero assoluto di granulociti (x10⁹/l) |
Numero di piastrine (x10⁹/l) |
Percentuale della dose normale di gemcitabina, % |
|
| ≥1,2 |
e |
>75 |
100 |
| 1 - <1,2 |
o |
50-75 |
75 |
| 0,7 - <1 |
e |
≥50 |
50 |
| <0,7 |
o |
<50 |
Sospensione del dosaggio* |
* Il trattamento all'interno di un ciclo non viene ripreso. La terapia viene iniziata il primo giorno del ciclo successivo a condizione che siano raggiunti i seguenti valori: conteggio assoluto di granulociti ≥1,5 (x109/l) e conta delle piastrine ≥100 (x109/l).
Tabella 3
Adeguamento delle dosi di gemcitabina durante il ciclo di trattamento dei pazienti con cancro ovarico in terapia combinata con carboplatino
| Numero assoluto di granulociti (x10⁹/l) |
Numero di piastrine (x10⁹/l) |
Percentuale della dose normale di Gemtero, % |
|
| >1,5 |
e |
>100 |
100 |
| 1-1,5 |
o |
75-100 |
50 |
| <1 |
o |
<75 |
Sospensione della dose* |
* Il trattamento all'interno di un ciclo non viene ripreso. La terapia viene iniziata il primo giorno del ciclo successivo, a condizione che siano raggiunti i seguenti valori: conteggio assoluto di granulociti ≥1,5 (x109/l) e conteggio delle piastrine ≥100 (x109/l).
Modifica della dose in seguito a tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni
La dose di gemcitabina deve essere ridotta del 75% rispetto alla dose iniziale del ciclo in caso di sviluppo delle seguenti manifestazioni di tossicità ematologica:
− numero assoluto di granulociti < 0,5 x 109/l per più di 5 giorni;
− numero assoluto di granulociti < 0,1 x 109/l per più di 3 giorni;
− neutropenia febbrile;
− piastrine < 25 x 109/l;
− ritardo del ciclo superiore a 1 settimana a causa dello sviluppo di tossicità.
Gruppi particolari di pazienti
Pazienti con insufficienza epatica e renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché durante gli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti.
Pazienti di età superiore a 65 anni. Il medicinale è ben tollerato dai pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che nei pazienti anziani sia necessaria una modifica della dose, oltre a quella già raccomandata per tutti i pazienti.
Bambini. La gemcitabina non è raccomandata per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti.
Istruzioni per la preparazione della soluzione (se necessario ulteriore diluizione)
L'unico solvente autorizzato per la ricostituzione della polvere sterile di gemcitabina è la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (senza conservanti). Per la ricostituzione, aggiungere 5 ml di soluzione sterile iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) senza conservanti a un flaconcino contenente 200 mg di gemcitabina, oppure 25 ml di soluzione sterile iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) senza conservanti a un flaconcino contenente 1000 mg. Il volume totale dopo ricostituzione sarà rispettivamente di 5,26 ml (per il flaconcino da 200 mg) o 26,3 ml (per il flaconcino da 1000 mg). In questo modo si ottiene una soluzione con concentrazione di 38 mg/ml, che tiene conto del volume di sostituzione della polvere liofilizzata. Agitare per sciogliere. È possibile effettuare ulteriore diluizione con soluzione sterile iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) senza conservanti. La soluzione preparata è limpida, incolore o leggermente giallastra. Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere sottoposti a un controllo visivo per rilevare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Se vengono rilevate particelle estranee, la soluzione non deve essere somministrata. La soluzione preparata deve essere conservata per un massimo di 24 ore.
Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti derivanti dai materiali devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Bambini.
Gemtero non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di gemcitabina. Tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con dosi fino a 5,7 g/m² somministrati mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto controllo, compreso un appropriato monitoraggio ematico; se necessario, deve essere istituita una terapia di supporto.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati associati al trattamento con gemcitabina più comunemente riportati sono: nausea, con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), nonché della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria, osservate in circa il 50% dei pazienti; dispnea, osservata nel 10-40% dei pazienti (frequenza maggiore nei pazienti con cancro del polmone); eruzioni cutanee di tipo allergico, osservate nel 25% dei pazienti, accompagnate da prurito nel 10% dei casi.
La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dagli intervalli tra le dosi. Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose comprendono riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti.
La seguente tabella degli effetti indesiderati e della loro frequenza è stata ottenuta durante gli studi clinici con gemcitabina. All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
| Organi e sistemi |
Frequenza |
| Ematopoietico e linfatico |
Molto frequente:
(neutropenia grado III = 19,3 %; grado IV = 6 %), l'inibizione del midollo osseo è di solito da lieve a moderata e influenza maggiormente il numero di granulociti;
Frequente:
Raro:
|
| Infezioni e infestazioni |
Frequente:
Frequenza sconosciuta:
|
| Sistema immunitario |
Raro:
|
| Metabolismo e nutrizione |
Frequente:
|
| Sistema nervoso |
Frequente:
Non frequente:
Molto raro:
|
| Sistema cardiaco e vascolare |
Non frequente:
Raro:
Molto raro:
|
| Sistema respiratorio, torace e mediastino |
Molto frequente:
Frequente:
Non frequente:
Raro:
|
| Sistema gastrointestinale |
Molto frequente:
Frequente:
Molto raro:
|
| Sistema epatobiliare |
Molto frequente:
Frequente:
Non frequente:
Raro:
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente:
Frequente:
Raro:
Molto raro:
Frequenza sconosciuta:
|
| Apparato muscoloscheletrico |
Frequente:
|
| Apparato urinario e sistema riproduttivo |
Molto frequente:
Non frequente:
|
| Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione |
Molto frequente:
Frequente:
Raro:
|
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure |
Raro:
|
Trattamento combinato nel cancro al seno
La frequenza degli eventi di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare la neutropenia, aumenta con l'uso combinato di gemcitabina e paclitaxel, sebbene l'aumento della frequenza di queste reazioni avverse non sia associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si osservano più frequentemente con il trattamento combinato di gemcitabine e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.
| Effetti indesiderati di grado III e IV con la monoterapia con paclitaxel rispetto alla combinazione di gemcitabina con paclitaxel |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Combinazione di Gemtero con paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debolezza |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarrhea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatia motoria |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatia sensoriale |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Neutropenia di grado IV, che ha avuto una durata superiore a 7 giorni, è stata osservata nel 12,6% dei pazienti con somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con somministrazione di solo paclitaxel.
Somministrazione combinata nel cancro della vescica
| Eventi avversi di grado III e IV con l'uso di MVDZ (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) rispetto alla combinazione di gemcitabina con cisplatino |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Combinazione MVDZ (N=196) |
Combinazione gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Nausea e vomito |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarrhea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infezione |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Trattamento combinato nel cancro ovarico
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino rispetto alla terapia combinata con gemcitabina e carboplatino |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Terapia combinata Gemtero con carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parametri non ematici |
||||
| Emorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febbrile |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infezione senza neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
La neuropatia sensoriale è stata osservata più frequentemente con l'uso combinato rispetto al solo uso di carboplatino.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.
Confezione. 200 mg o 1 g in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore. GEMTERO LABS LIMITED.
HETERO LABS LIMITED.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.