Gancycyklowir-Farmeks

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku GANCICLOVIR-FARMEX (GANCICLOVIR-PHARMEX)

SkÅ ad:

substancja czynna: gancycyklowir;

1 fiolka zawiera gancycyklowiru 500 mg (w postaci sodowej soli gancycyklowiru).

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzenia roztworu doÅ czynego doÅ czynego.

GÅ Å wne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: liofilizowana pÅ orowata masa lub proszek biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydy i nukleotydy, z wyÅÄ czeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Gancycyklowir.

Kod ATC J05A B06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Gancycyklowir — syntetyczny analog nukleozydu 2’-deoksyguanozyny, który hamuje replikację wirusów opryszczki in vitro i in vivo. Na gancycyklowir wrażliwe są następujące wirusy człowieka: wirus cytomegalii (CMV), wirusy opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), wirusy ludzkiej opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barr, wirus ospy wietrznej (Varicella zoster), wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczały się do oceny skuteczności leku u pacjentów z infekcją wirusem cytomegalii.

W zakażonych komórkach CMV gancycyklowir fosforyluje się za pomocą wirusowej kinazy białkowej UL97 do gancycyklowiru monofosforanu. Dalsze fosforylowanie odbywa się przy udziale kilku kinaz komórkowych, tworząc gancycyklowir trifosforan, który następnie podlega powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu. Wykazano, że ten metabolizm zachodzi w komórkach zakażonych ludzkim wirusem cytomegalii i wirusem opryszczki, przy czym po zniknięciu gancycyklowiru z płynu pozakomórkowego okres półtrwania wewnątrzkomórkowego wynosi odpowiednio 18 oraz 6–24 godziny. Ponieważ fosforylowanie gancycyklowiru zależy głównie od działania wirusowej kinazy, zachodzi ono głównie w zakażonych komórkach.

Działanie wirusostatyczne gancycyklowiru wynika z hamowania syntezy wirusowego DNA poprzez: konkurencyjne hamowanie włączenia trifosforanu deoksyguanozyny do DNA pod wpływem polimerazy DNA; włączenie trifosforanu gancycyklowiru do wirusowego DNA, co prowadzi do przerwania lub silnego ograniczenia wydłużania się wirusowego DNA.

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusowa gancycyklowiru w stosunku do wirusa cytomegalii, wyrażona jako wartość IC50, określona in vitro, mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Odporność wirusów

Możliwość rozwoju odporności wirusów należy brać pod uwagę u pacjentów, którzy ponownie wykazują słabe odpowiedzi kliniczne lub u których podczas leczenia utrzymuje się wydalanie wirusów.

Odporność wirusa cytomegalii na gancycyklowir może rozwinąć się po długotrwałym leczeniu lub profilaktyce gancycyklowirem w wyniku selektywnej mutacji genu wirusowej kinazy (UL97), odpowiedzialnej za monofosforylowanie gancycyklowiru, i/lub rzadziej — genu wirusowej polimerazy (UL54). Wirusy zawierające mutacje w genie UL97 są oporne wyłącznie na gancycyklowir, natomiast wirusy z mutacją w UL54 są oporne na gancycyklowir, ale mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe działające na wirusową polimerazę, i odwrotnie.

Dzieci

W badaniu prospektywnym 36 pacjentów w wieku dziecięcym (od 6 miesięcy do 16 lat) z ciężkim niedoborem odporności (chorych na HIV i infekcję CMV) otrzymywało gancycyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg na dobę przez 2 dni, a następnie gancycyklowir doustnie średnio przez 32 tygodnie. Gancycyklowir-Farmeks okazał się skuteczny, a profil toksyczności był podobny do profilu u dorosłych. Zmniejszenie wykrywalności CMV metodą posiewu lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) było związane z zastosowaniem gancycyklowiru. Neutropenia była jedyną ciężką reakcją niepożądaną obserwowaną podczas badania; choć żadne dziecko nie wymagało przerwania leczenia, u 4 dzieci konieczne było leczenie czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (G-CSF), aby utrzymać bezwzględną liczbę neutrofili na poziomie > 400 komórek/mm³.

W badaniu retrospektywnym 122 dzieci w wieku od 16 dni do 18 lat (średni wiek — 2,5 roku), które przeszły przeszczepienie wątroby, otrzymywało gancycyklowir co najmniej przez 14 dni w dawce 5 mg/kg dożylnie 2 razy na dobę, po czym prowadzono monitorowanie CMV metodą PCR. U 43 pacjentów ryzyko rozwoju infekcji CMV uznawano za wysokie, a u 79 — za typowe. Bezobjawową infekcję CMV wykryto metodą PCR u 34,4 % pacjentów i obserwowano ją częściej u osób z wyższym ryzykiem niż u biorców z typowym ryzykiem (58,1 % w porównaniu z 21,8 %, p = 0,0001). U 12 pacjentów (9,8 %) wystąpiła infekcja CMV (u 8 z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu z 4 z grupy typowego ryzyka, p = 0,03). U 3 pacjentów obserwowano ostre odrzucenie przeszczepu w ciągu 6 miesięcy po wykryciu CMV, a u 13 pacjentów odrzucenie poprzedzało infekcję CMV. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych spowodowanych infekcją CMV. Ogółem 38,5 % pacjentów nie otrzymało leków przeciwwirusowych po zakończeniu wstępnej profilaktyki pooperacyjnej.

W retrospektywnym analizie porównano bezpieczeństwo i skuteczność gancycyklowiru z odpowiednimi parametrami walcyklowiru u 92 dzieci w wieku od 7 miesięcy do 18 lat (średni wiek — 9 lat), które przeszły przeszczepienie nerki i/lub wątroby. Wszystkie dzieci otrzymywały gancycyklowir w dawce 5 mg/kg dożylnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie po przeszczepieniu. Dzieci leczone do 2004 roku otrzymywały gancycyklowir doustnie w dawkach od 30 mg/kg/dawkę do 1 g/dawkę 3 razy na dobę (n = 41), natomiast dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walcyklowir w dawce do 900 mg 1 raz na dobę (n = 51). Ogólna częstość występowania infekcji CMV wyniosła 16 % (15 z 92 pacjentów). Czas do wystąpienia infekcji CMV był porównywalny w obu grupach.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąc) z objawową wrodzoną infekcją CMV z zaangażowaniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) otrzymywało przez 6 tygodni gancycyklowir 6 mg/kg dożylnie co 12 godzin albo nie otrzymywało leczenia. Ze 100 pacjentów włączonych do badania, 42 spełniało wszystkie kryteria badania i miało wyniki badania słuchu na poziomie wyjściowym oraz po 6 miesiącach obserwacji. Z tej grupy 25 otrzymywało gancycyklowir, a 17 nie otrzymywało leczenia. U 21 z 25 pacjentów, którzy otrzymywali gancycyklowir, słuch w porównaniu z poziomem wyjściowym do 6 miesięcy poprawił się lub pozostał na poziomie normalnym w porównaniu z 10 z 17 pacjentów z grupy kontrolnej (84 % i 59 % odpowiednio, p = 0,06). U żadnego pacjenta, który otrzymywał gancycyklowir, słuch w porównaniu z poziomem wyjściowym do 6 miesięcy nie pogorszył się w porównaniu z 7 pacjentami w grupie kontrolnej (p < 0,01). Po roku u 5 z 24 pacjentów, którzy otrzymywali gancycyklowir, i u 13 z 19 pacjentów z grupy kontrolnej słuch w porównaniu z poziomem wyjściowym pogorszył się (p < 0,01). Podczas badania u 29 z 46 pacjentów, którzy otrzymywali gancycyklowir, zaobserwowano neutropenię w porównaniu z 9 z 43 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,1). Podczas badania odnotowano 9 przypadków śmiertelnych: 3 w grupie stosującej gancycyklowir i 6 w grupie kontrolnej. Żaden z przypadków śmiertelnych nie był związany z badanym lekiem.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy 100 noworodków w wieku od 3 do 33 dni (średni wiek — 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną infekcją CMV z zaangażowaniem OUN otrzymywało gancycyklowir w dawce 6 mg/kg dożylnie 2 razy na dobę przez 6 tygodni (n = 48) albo nie otrzymywało leczenia przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt, które otrzymywały gancycyklowir, w 6 i 12 miesiącu zaobserwowano poprawę wyników rozwoju układu nerwowego w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego. Choć pacjenci, którzy otrzymywali gancycyklowir, mieli mniejsze opóźnienia i więcej normalnych wskaźników neurologicznych, większość z nich nadal odstawała od normy rozwojowej w wieku 6 tygodni, 6 miesięcy lub 12 miesięcy. W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa.

W retrospektywnym badaniu badano wpływ terapii przeciwwirusowej na późną głuchotę u niemowląt z wrodzoną infekcją CMV (w wieku 4–34 miesiące, średni wiek 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku — 8 miesięcy). U wszystkich 21 niemowląt z normalnym słuchem podczas porodu rozwinęła się późna głuchota. Leczenie przeciwwirusowe obejmowało:

• podanie dożylne gancycyklowiru w dawce 5 mg/kg dziennie przez 6 tygodni, po czym podanie doustne walcyklowiru w dawce 17 mg/kg 2 razy na dobę przez 6 tygodni, a następnie 1 raz na dobę do osiągnięcia wieku 1 roku

lub

• podanie doustne walcyklowiru w dawce 17 mg/kg 2 razy na dobę przez 12 tygodni, a następnie 1 raz na dobę przez 9 miesięcy.

U żadnego dziecka nie było potrzeby wszczepienia implantu ślimakowego, a słuch poprawił się u 83 % przypadków z zaburzeniami słuchu na poziomie wyjściowym. Neutropenia była jedynym zgłoszonym efektem niepożądany i u żadnego pacjenta nie było potrzeby przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Ekspozycja systemowa (AUC0–∞) obserwowana u dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą po jednorazowej dożylnej infuzji gancycyklowiru w dawce 5 mg/kg przez 1 godzinę wynosiła średnio 50,6 μg×godz/ml (CV% 40). U pacjentów tej populacji maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło średnio 12,2 μg/ml (CV% 24).

Rozkład

Objętość rozkładu gancycyklowiru po dożylonym podaniu koreluje z masą ciała. Równowagowa objętość rozkładu mieści się w zakresie 0,54–0,87 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi 1–2 % przy stężeniu gancycyklowiru 0,5 i 51 μg/ml. Gancycyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie może osiągać stężenie 24–67 % stężenia w osoczu.

Metabolizm

Gancycyklowir w znacznym stopniu nie ulega metabolizmowi.

Wydalanie

Gancycyklowir wydala się głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową w niezmienionej formie. U pacjentów z normalną funkcją nerek ponad 90 % dawki podanej dożylnie wydala się z moczem w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin. Średni klirens systemowy mieści się w zakresie od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), a klirens nerkowy — od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), co odpowiada 90–101 % podanego gancycyklowiru. Okres półtrwania u osób bez niewydolności nerek waha się od 2,73 ± 1,29 (n = 6) do 3,98 ± 1,78 (n = 8) godz.

Liniowość/nieliniowość

Gancycyklowir podany dożylnie wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek 1,6–5,0 mg/kg.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ogólny klirens gancycyklowiru koreluje liniowo z klirensiem kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, średniego i ciężkiego stopnia zaobserwowano średni klirens systemowy 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek okres półtrwania jest wydłużony. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek okres półtrwania wydłuża się prawie 10-krotnie (wskazówki dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci poddawani hemodializie

Czterogodzinna hemodializa obniża stężenie gancycyklowiru w osoczu po podaniu dożylnej i doustnej o około 50 %.

Przy stosowaniu przerywanej hemodializy wartości klirensu gancycyklowiru wynoszą od 42 do 92 ml/min, okres półtrwania leku podczas dializy — 3,3–4,5 godziny. Frakcja gancycyklowiru usuwana w jednym cyklu hemodializy wynosi od 50 do 63 %. Przy ciągłym dializowaniu klirens gancycyklowiru był niższy (4,0–29,6 ml/min), ale w okresie do następnego podania leku z organizmu wydala się większy procent podanej dawki.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancycyklowiru nie były badane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Nie oczekuje się, że zaburzenia funkcji wątroby wpłyną na farmakokinetykę gancycyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki. Dlatego specjalne zalecenia dotyczące zmiany dawkowania nie są konieczne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Farmakokinetykę gancycyklowiru podawanego dożylnie w dawce 200 mg/m² badano w dwóch badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat po przeszczepieniu wątroby (n = 18) i nerki (n = 25) i oceniano przy użyciu modelu populacyjnej farmakokinetyki.

Klirens kreatyniny (ClCr) został zidentyfikowany jako istotna statystycznie niezależna zmienna (kowariata) dla klirensu gancycyklowiru, a wzrost pacjenta — jako istotna statystycznie niezależna zmienna dla klirensu gancycyklowiru, objętości rozkładu w stanie równowagi i objętości rozkładu obwodowego. Gdy takie kowariaty jak ClCr i wzrost zostały dodane do modelu, zaobserwowano wyraźne różnice w farmakokinetyce gancycyklowiru między różnymi grupami wiekowymi, natomiast wiek, płeć i typy przeszczepionych narządów nie były istotnymi kowariatami w tych populacjach. W tabeli 1 przedstawiono obliczone parametry farmakokinetyczne według grup wiekowych.

Tabela 1.

Parametry farmakokinetyczne gancycyklowiru po podaniu dożylnej z dawkowaniem obliczanym według powierzchni ciała (PPT) (200 mg/m²) u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, przedstawione jako mediany (wartość minimalna–maksymalna).

Ponadto farmakokinetyczne parametry gancyklowiru po wstrzyknięciu dożylnej zgodnie ze schematem dawkowania zatwierdzonym dla dorosłych (5 mg/kg w postaci dożylnej infuzji trwającej 1 godzinę) badano w niewielkiej grupie noworodków i dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat z prawidłową funkcją nerek (n = 10, średni wiek 3,1 roku). Ekspozycja, określana jako średnia wartość AUC0–∞ w dniu 1 (n = 10) oraz AUC0–12 w dniu 14 (n = 7), wynosiła odpowiednio 19,4 ± 7,1 oraz 24,1 ± 14,6 μg×h/mL, przy wartościach Cmax wynoszących 7,59 ± 3,21 μg/mL (dzień 1) i 8,31 ± 4,9 μg/mL (dzień 14). W tym badaniu przy zastosowaniu dawkowania według masy ciała zaobserwowano tendencję do niższej ekspozycji u młodszych dzieci. U dzieci poniżej 5. roku życia średnie wartości AUC0–∞ w dniu 1 (n = 7) oraz AUC0–12h w dniu 14 (n = 4) wynosiły odpowiednio 17,7 ± 5,5 oraz 17,1 ± 7,5 μg×h/mL.

Schemat dawkowania gancyklowiru do stosowania dożylnej, obliczany według formuły 3 × PPT × ClCr, pochodzi od schematu dawkowania walgancyklowiru dla dzieci i zapewnia podobne poziomy ekspozycji na gancyklowir u dzieci od urodzenia do 16. roku życia (patrz tabela 2).

Tabela 2.

Zamodelowane* wartości AUC0–24h (μg×h/mL) gancyklowiru u dzieci otrzymujących leczenie gancyklowirem w dawce obliczonej według formuły 3 × PPT × ClCr, podawanym w postaci infuzji trwającej 1 godzinę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat nie były przeprowadzane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania

Gancycyklowir-Farmeks jest wskazany u dorosłych i u dzieci ≥ 12 lat do:

• leczenia infekcji wirusem cytomegalii (CMV) u pacjentów z niedoborem odporności;
• zapobiegania infekcji CMV poprzez terapię profilaktyczną u pacjentów z lekową immunosupresją (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

Gancycyklowir-Farmeks jest również wskazany u dzieci od urodzenia do:

• zapobiegania infekcji CMV poprzez profilaktykę powszechną u pacjentów z lekową immunosupresją (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

Należy kierować się oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na gancycyklowir, walgancycyklowir lub którykolwiek inny składnik leku.

Karmienie piersią.

Szczególne środki ostrożności

Ostrzeżenie dotyczące przygotowania roztworu gancycyklowiru

Ponieważ gancycyklowir jest uznawany za potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla człowieka, należy obchodzić się z lekiem ostrożnie.

Należy unikać inhalacji lub bezpośredniego kontaktu z proszkiem zawartym w fiolkach, a także bezpośredniego kontaktu odtworzonego roztworu z skórą lub błonami śluzowymi. Roztwór gancycyklowiru ma odczyn zasadowy (pH ok. 11). Procedurę tę zaleca się wykonywać w rękawiczkach polietylenowych i z zabezpieczeniem oczu.

W przypadku kontaktu gancycyklowiru ze skórą lub błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem; oczy należy przemyć wodą sterylną lub przepływającą, jeśli nie ma sterylnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Probencydowa. Stosowanie probencydylu z gancycyklowirem doustnym prowadzi do statystycznie istotnego zmniejszenia klirensu nerkowego gancycyklowiru, co z kolei prowadzi do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji. Podobne efekty można oczekiwać również w przypadku jednoczesnego wstrzykiwania dożylnego gancycyklowiru i probencydylu. Dlatego pacjentów przyjmujących probencydyl i gancycyklowir należy starannie obserwować pod kątem toksyczności gancycyklowiru.

Didanozyna. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie didanozyny i gancycyklowiru prowadzi do trwałego wzrostu stężenia didanozyny we krwi. Podczas dożylnej podawania gancycyklowiru w dawkach 5–10 mg/kg na dobę AUC didanozyny wzrasta o 38–67%. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia gancycyklowiru. Jednakże z uwagi na wzrost stężenia didanozyny we krwi w obecności gancycyklowiru, należy starannie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności didanozyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki przeciwwirusowe. Izoenzymy cytochromu P450 nie uczestniczą w metabolizmie gancycyklowiru. W związku z tym nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Interakcje farmakodynamiczne

Imipenem/cyklasatyna. U pacjentów otrzymujących jednocześnie gancycyklowir i imipenem/cyklasatynę obserwowano napady padaczkowe. Te leki należy stosować w połączeniu z gancycyklowirem tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zydowudyna. Zydowudyna i gancycyklowir mogą powodować neutropenię i anemię. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą źle tolerować jednoczesne leczenie pełnymi dawkami tych leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne możliwe interakcje

Może dojść do nasilenia toksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania gancycyklowiru z innymi lekami, które mogą wywoływać działanie mielosupresyjne lub prowadzić do niewydolności nerek. Należą do nich: leki przeciwbakteryjne (np. dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, trimetoprim/sulfametoksazol); leki immunosupresyjne (cyklosporyna, tarkolimus, mykofenolanu mofetylu); leki przeciwnowotworowe (np. winchrystyna, winblastyna, doksorubicyna i hydroksykarbamina); nukleozydy (w szczególności zydowudyna, stawudydyna i didanozyna), analogi nukleotydów (w szczególności tenofovir, adefovir). Dlatego te leki należy stosować jednoczesnie z gancycyklowirem tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa to ryzyko (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wzajemna nadwrażliwość

Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej gancyklowiru, akycyklowiru i penicyklowiru możliwe są reakcje wzajemnej nadwrażliwości. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu gancyklowiru pacjentom znanym z nadwrażliwości na akycyklowir lub penicyklowir (lub ich nieaktywne formy (proleki), walfcycyklowir lub famcyklowir odpowiednio).

Mutagenność, teratogenność, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem pacjentów należy poinformować o ryzyku dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze, a także hamował płodność. Ze względu na wyniki badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub nieodwracalne hamowanie spermatogenezy (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Gancyklowir wykazuje potencjalne działanie teratogenne i rakotwórcze i może powodować wady wrodzone oraz nowotwory złośliwe. Należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia gancyklowirem oraz przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować barieryjne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, chyba że potwierdzono brak ryzyka zajścia w ciążę u partnerki (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Stosowanie gancyklowiru, szczególnie u dzieci, wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość długotrwałego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy dokładnie rozważyć korzyści z leczenia w każdym przypadku i wyraźnie uwzględnić ryzyko.

Myelosupresja

Gancyklowir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obecną lub w wywiadzie cytopenią hematologiczną związaną z lekami, a także u pacjentów otrzymujących radioterapię.

U chorych leczonych gancyklowirem obserwowano przypadki ciężkiej leukopenii, neutropenii, anemii, trombocytopenii, pancytopenii oraz hamowania funkcji szpiku kostnego. Gancyklowiru nie należy przepisywać, jeśli liczba absolutna neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek na 1 µl, liczba płytek krwi mniejsza niż 25 000 na 1 µl lub poziom hemoglobiny niższy niż 8 g/dl (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie rozwiniętego wzoru krwi, w tym liczby płytek krwi. Zwiększony monitoring hematologiczny może być konieczny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także u noworodków i niemowląt (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W pierwszych 14 dniach stosowania zaleca się badanie liczby leukocytów (najlepiej z różnicowaniem) co drugi dzień; u pacjentów z niskim początkowym poziomem neutrofili (<1000 neutrofili/µl), u pacjentów z leukopenią w trakcie poprzedniej terapii lekami mielotoksycznymi oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek monitorowanie to powinno odbywać się codziennie.

Pacjentom, u których rozwija się ciężka leukopenia, neutropenia, anemia i/lub trombocytopenia, zaleca się leczenie czynnikami wzrostu hematopoezy i/lub przerwanie leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mają zwiększony ryzyko rozwoju toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej). Należy dostosować dawkę leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie z innymi lekami

U chorych otrzymujących imipenem/cyklasatyne i gancyklowir opisano wystąpienie drgawek, dlatego gancyklowiru nie należy przepisywać jednocześnie z imipenemem/cyklasatyną, chyba że potencjalne korzyści terapii przewyższają możliwe ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie gancyklowiru i didanowiny lub leków o działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym należy dokładnie monitorować, ponieważ może to prowadzić do rozwoju toksyczności addytywnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substancje pomocnicze

Ten lek w dawce 500 mg zawiera 2 mmol (45 mg) sodu. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących poziom sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność

W małym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymywali gancyklowir w celu zapobiegania infekcji CMV przez okres do 200 dni, zaobserwowano wpływ walfcycyklowiru/gancyklowiru na spermatogenezę, w postaci zmniejszenia gęstości nasienia i ruchliwości plemników, które stwierdzono po zakończeniu leczenia. Ten efekt był odwracalny. Średnio około 6 miesięcy po odstawieniu gancyklowiru średnia gęstość nasienia i ruchliwość plemników powróciły do poziomów porównywalnych z grupami kontrolnymi, które nie otrzymywały leczenia.

W badaniach na zwierzętach gancyklowir powodował zaburzenia płodności u samic i samców myszy, a także hamował spermatogenezę i powodował atrofię jąder u myszy, szczurów i psów przy dawkach uznawanych za klinicznie istotne.

Ze względu na wyniki badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub nieodwracalne hamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u ciężarnych. Wiadomo jednak, że gancyklowir szybko przenika przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach zastosowanie gancyklowiru wiązano z występowaniem toksyczności rozrodczej i teratogenności. Dlatego gancyklowiru nie należy stosować ciężarnym, z wyjątkiem przypadków, gdy kliniczna konieczność leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem teratogennym dla płodu.

Antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu, ponieważ możliwe jest wystąpienie toksyczności rozrodczej i teratogenności. Pacjentom-mężczyznom należy zalecać stosowanie barierowych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia gancyklowirem, chyba że potwierdzono brak ryzyka zajścia w ciążę u partnerki.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki u ludzi, jednak nie można wykluczyć, że może przenikać do mleka i powodować poważne niepożądane reakcje u dziecka. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że gancyklowir wydzielany jest z mlekiem w okresie laktacji u szczurów. Dlatego karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia gancyklowirem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Stosowanie gancyklowiru może istotnie wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Roztwór uzyskany przez rozcieńczenie proszku do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony jest wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego, najlepiej za pomocą kanuli plastikowej i do żyły o odpowiednim przepływie krwi. Nie należy stosować szybkich lub bolusowych wstrzyknięć dożylnych. Toksyczność gancyklowiru może wzrastać w wyniku nadmiernych stężeń we krwi. Wstrzykiwania do mięśni i podskórne mogą prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (9–11) roztworu Gancycyklowir-Farmeks.

Nie wolno przekraczać zalecanych dawek, częstotliwości ani szybkości wlewu.

Leczenie zakażenia CMV

Dorośli i nastolatkowie w wieku od 12 lat z prawidłową funkcją nerek

Leczenie wstępne (indukcyjne): wlewy dożylne 5 mg/kg w stałym tempie przez 1 godzinę 2 razy dziennie (co 12 godzin, 10 mg/kg/doba) przez 14–21 dni.

Leczenie długotrwałe (wspomagające): pacjentom, u których nie odzyskano układu odpornościowego i u których istnieje ryzyko nawrotu retinopatii CMV, można stosować leczenie wspomagające – 5 mg/kg wlew dożylny przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia wspomagającego ustala się indywidualnie.

Leczenie choroby postępującej: każdemu pacjentowi z postępującym zakażeniem CMV, zarówno podczas leczenia wspomagającego, jak i po jego odstawieniu, leczenie można wznowić według schematu leczenia indukcyjnego.

Dzieci od urodzenia do 12 roku życia

Dostępne obecnie informacje dotyczące stosowania leku u dzieci przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Profilaktyka zakażenia CMV za pomocą terapii profilaktycznej

Dorośli i nastolatkowie w wieku ≥ 12 lat z prawidłową funkcją nerek

Reżim indukcyjny: 5 mg/kg wlew dożylny przez 1 godzinę co 12 godzin (10 mg/kg/doba) przez 7–14 dni.

Reżim wspomagający: 5 mg/kg wlew dożylny przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu.

Dzieci od urodzenia do 12 roku życia

Dostępne obecnie informacje dotyczące stosowania leku u dzieci przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Profilaktyka zakażenia CMV za pomocą profilaktyki powszechnej

Dorośli i nastolatkowie w wieku od 16 lat: 5 mg/kg wlew dożylny przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania profilaktyki ustala się indywidualnie w zależności od ryzyka zakażenia CMV.

Dzieci od urodzenia do ≤ 16 roku życia

Dostępne obecnie informacje dotyczące stosowania leku u dzieci przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Zalecaną pojedynczą dozę dobową gancyklowiru, wprowadzaną dożylnie wlewnym wlewem przez jedną godzinę, oblicza się na podstawie BSA (powierzchni ciała), wyznaczonej według wzoru Mostellera, oraz CLcr (klirensu kreatyniny), wyznaczonego według wzoru Schwartz. Poniżej przedstawiono wzory obliczeniowe. Czas trwania profilaktyki powszechnej należy ustalać indywidualnie, uwzględniając ryzyko rozwoju zakażenia CMV.

Dawka dla dzieci (mg) = 3 × BSA × CLcr (patrz poniżej wzór BSA Mostellera i wzór CLcr Schwartz).

Jeśli CLcr obliczony według wzoru Schwartz przekracza 150 ml/min/1,73 m², wówczas do obliczeń należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m².

k = 0,33 dla pacjentów w wieku < 1 roku z niską masą ciała po urodzeniu,

0,45 dla pacjentów w wieku < 2 lat,

0,55 dla chłopców w wieku od 2 do < 13 lat oraz dziewcząt w wieku od 2 do 16 lat,

0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat.

Dla pacjentów w wieku od 16 lat należy stosować dawkowanie zalecane dla dorosłych.

Wartości k oparte są na oznaczaniu kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’a i mogą wymagać korekty w przypadku stosowania metod enzymatycznych.

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy, wzrostu i masy ciała pacjenta oraz w razie potrzeby modyfikację dawki.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dzieci (od urodzenia do 16 roku życia) z zaburzeniami funkcji nerek, otrzymujące dawkę profilaktyczną gancyklowiru obliczoną według wzoru: 3 × BSA × CLcr, nie wymagają dodatkowej korekty dawki, ponieważ dawka ta jest już skorygowana z uwzględnieniem CLcr.

Pacjentom w wieku od 12 lat z zaburzeniami funkcji nerek, otrzymującym terapię profilaktyczną i leczenie zakażenia CMV w dawce obliczonej na podstawie masy ciała, dawkę gancyklowiru należy skorygować z uwzględnieniem CLcr, jak pokazano w tabeli 3.

Tabela 3

Korekta dawki dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Klirenс kreatyniny (ml/min) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi według następującego wzoru:

(140 – wiek [lata] × masa ciała [kg])

Dla mężczyzn ClCr = 72 × 0,011 × kreatynina surowicy krwi [µmol/l]

Dla kobiet ClCr = 0,85 × wartość dla mężczyzn.

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki, należy monitorować stężenie kreatyniny w surowicy krwi lub obliczony klirens kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z ciężką leukopenią, wyraźną neutropenią, anemią, trombocytopenią i pancytopenią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” przed rozpoczęciem terapii)

Jeśli podczas leczenia gancyklowirem występuje istotne obniżenie liczby komórek krwi, należy rozważyć możliwość leczenia czynnikami wzrostu hematopoezy i/lub przerwania terapii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru u osób w podeszłym wieku nie były badane. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek jest często zmniejszona, gancyklowir należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności, uwzględniając czynność nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 lat jest ograniczone (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u dorosłych. Jednakże stosowanie gancyklowiru u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwy długotrwały wpływ kancerogenny i toksyczność reprodukcyjną. Korzyści z leczenia powinny przeważać nad ryzykiem. Gancyklowir nie jest wskazany w leczeniu wrodzonej i noworodkowej infekcji CMV.

Sposób stosowania

Uwaga!

Gancyklowir należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 1 godzinę w stężeniu nie przekraczającym 10 mg/ml. Nie wolno podawać szybko ani w formie dożylnej iniekcji bolusowej, ponieważ toksyczność gancyklowiru może wzrosnąć z powodu nadmiernego stężenia leku w osoczu krwi.

Nie wolno podawać w formie wstrzyknięcia domięśniowego ani podskórnej iniekcji, ponieważ może to prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (~11) roztworu gancyklowiru (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie wolno przekraczać zalecanych dawek, częstotliwości ani szybkości wlewu.

Gancycyklowir-Farmeks to liofilizat (proszek) do sporządzenia roztworu do wlewu. Po odtworzeniu lek Gancycyklowir-Farmeks stanowi roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, prawie bez widocznych cząstek.

Wlew należy przeprowadzać do żyły o odpowiednim przepływie krwi, najlepiej przez plastikową kanulę.

Przygotowanie odtworzonego stężonego roztworu

Przygotowanie stężonego roztworu należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

1. Usunąć pokrywkę, aby uzyskać dostęp do środkowej części gumowego zaworku. Za pomocą strzykawki nabrać 10 ml wody do wstrzykiwań i powoli przenieść do fiolki przez środek gumowego zaworku. Nie wolno stosować wody do wstrzykiwań z dodatkiem środka bakteriostatycznego zawierającego parabeny (parahydroksybenzany), ponieważ nie są one kompatybilne z lekiem Gancycyklowir-Farmeks.
2. Delikatnie potrząsnąć fiolką, aby zapewnić całkowite zwilżenie liofilizatu.
3. Fiolkę delikatnie obracać w ruchach kołowych przez kilka minut, aby uzyskać całkowicie odtworzony roztwór.
4. Dokładnie przejrzeć odtworzony roztwór w celu wykrycia zanieczyszczeń mechanicznych przed rozcieńczeniem kompatybilnym rozpuszczalnikiem. Odtworzony roztwór leku Gancycyklowir-Farmeks może mieć barwę od bezbarwnej do jasnożółtej.

Przygotowanie końcowego rozcieńczonego roztworu do wlewu

Z fiolki nabrać wymagany objętość obliczoną według masy ciała pacjenta, a następnie rozcieńczyć w 100 ml odpowiedniego roztworu do wlewu. Nie zaleca się stosowania roztworów do wlewu o stężeniu wyższym niż 10 mg/ml. Z gancyklowirem kompatybilne są następujące roztwory do wlewu: 0,9 % roztwór chlorku sodu; 5 % roztwór dekstrozy; roztwór Ringera oraz roztwór Ringera z laktem. Nie należy mieszać Gancycyklowir-Farmeks z innymi lekami do stosowania dożylnej.

Rozcieńczony roztwór nie powinien być podawany dożylnie dłużej niż przez 1 godzinę, jak podano powyżej w podsekcji „Sposób stosowania”.

Roztwór odtworzony wodą do wstrzykiwań wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze 25 °C. Odtworzonego roztworu nie należy przechowywać w lodówce ani zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy użyć natychmiast, w przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika.

Rozcieńczony roztwór do wlewu wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Przygotowanego roztworu do wlewu nie należy zamrażać. Z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór do wlewu leku Gancycyklowir-Farmeks należy użyć natychmiast, w przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika. W tym przypadku okres przydatności nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli odtworzenie i rozcieńczenie odbywały się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 lat jest ograniczone (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, „Przedawkowanie” oraz „Działania niepożądane”).

Przedawkowanie.

Objawy

O przypadkach przedawkowania gancyklowiru (niektóre zakończone śmiercią) donoszono podczas badań klinicznych i po zarejestrowaniu leku. Większość doniesień nie była związana z wystąpieniem jakichkolwiek działań niepożądanych lub obejmowała jedno lub kilka działań niepożądanych z wymienionych poniżej:

• toksyczność hematologiczna: mielosupresja, w tym pancytopenia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, niewydolność szpiku kostnego;
• toksyczność wątroby: zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby;
• toksyczność nerek: nasilenie hematurii u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;
• toksyczność przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, wymioty;
• toksyczność neurologiczna: ogólny drżenie, drgawki.

Leczenie

Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy; w związku z tym hemodializę można stosować w celu obniżenia jego stężenia w osoczu krwi u pacjentów, którym podano nadmierną dawkę leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek: oczekuje się, że przedawkowanie gancyklowiru może prowadzić do nasilenia toksyczności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci: brak szczegółowych informacji.

Działania niepożądane.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Uwaga: walgancyklowir jest formą nieaktywną (prolekami) gancyklowiru, a zatem działania niepożądane związane z zastosowaniem walgancyklowiru mogą występować również podczas stosowania gancyklowiru. Gancyklowir do doustnego stosowania nie jest już produkowany, jednak działania niepożądane zgłaszane podczas jego stosowania mogą również występować u pacjentów otrzymujących gancyklowir dożylne. Dlatego lista obejmuje działania niepożądane obserwowane podczas stosowania gancyklowiru dożylnie lub doustnie oraz walgancyklowiru doustnie.

U pacjentów leczonych gancyklowirem/walgancyklowirem najpoważniejszymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były neutropenia, anemia i trombocytopenia. Inne działania niepożądane wymieniono poniżej.

Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie połączonych danych grupy pacjentów zakażonych HIV (n = 1704), którzy otrzymywali terapię utrzymawczą gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią agranulocytoza, granulocytopenia i reakcja anafilaktyczna — dane dotyczące ich częstości pochodzą z okresu postmarketingowego. Działania niepożądane wymieniono według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej], a ich częstość określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa gancyklowiru/walgancyklowiru jest porównywalny w populacjach pacjentów zakażonych HIV i pacjentów po przeszczepie narządów, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, o którym zgłaszano wyłącznie u pacjentów zakażonych HIV z retinitis CMV. Jednak występują pewne różnice w częstości niektórych działań. Stosowanie gancyklowiru dożylne wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu ze stosowaniem doustnym walgancyklowiru. Podwyższona temperatura ciała, infekcje grzybicze, depresja, ciężka neutropenia (AKN [bezwzględna liczba neutrofili] < 500/μL) oraz reakcje skórne występowały częściej u pacjentów zakażonych HIV. Dysfunkcję nerek i wątroby obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepie narządów.

Infekcje i inwazje: bardzo często — infekcje grzybicze, w tym kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych; często — sepsa, grypa, zapalenie tkanki podskórnej (cellulitis), infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często — neutropenia, anemia; często — trombocytopenia, leukopenia, pancytopenia; rzadko — niewydolność szpiku kostnego; bardzo rzadko — agranulocytoza*, anemia aplastyczna, granulocytopenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często — podwyższona wrażliwość; rzadko — reakcje anafilaktyczne*.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany: bardzo często — obniżenie apetytu; często — spadek masy ciała.

Zaburzenia psychiczne: często — depresja, dezorientacja, lęk; rzadko — pobudzenie, zaburzenia psychiczne, zaburzenia myślenia, halucynacje.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — bezsenność, dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), hipestezja, parestezje, neuropatia obwodowa, drgawki, zawroty głowy; rzadko — drżenie.

Zaburzenia narządu wzroku: często — obrzęk rogówki, odwarstwienie siatkówki, unoszące się zacienienia ciała szklistego, ból oczu, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodu słuchowego: często — ból uszu; rzadko — głuchota.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadko — arytmia.

Zaburzenia naczyniowe: często — hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często — duszność, kaszel.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często — ból brzucha w górnej części brzucha, zaparcia, wzdęcia, dysfagia, dyspepsja, uczucie rozciągania brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często — podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi i AST [aspartaminotransferazy], zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu ALT [alaninaminotransferazy].

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często — zapalenie skóry; często — poty nocne, swędzenie, wysypka, łysienie; rzadko — suchość skóry, pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często — ból mięśni, ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często — obniżenie klirensu kreatyniny nerkowej, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; rzadko — hematuria, niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego: rzadko — bezpłodność u mężczyzn.

Zaburzenia ogólne: bardzo często — dreszcze, osłabienie; często — ból, dreszcze, niedowleka, astenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; rzadko — ból w klatce piersiowej.

* Informacje dotyczące częstości występowania działań niepożądanych uzyskano w okresie postmarketingowym, częstość wszystkich innych działań niepożądanych określono na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Neutropenia. Ryzyko wystąpienia neutropenii nie można przewidzieć na podstawie liczby neutrofili przed leczeniem. Neutropenia pojawia się zazwyczaj w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego i po podaniu dawki kumulacyjnej ≤ 200 mg/kg. Liczba komórek zazwyczaj normalizuje się w ciągu 2–5 dni po przerwaniu stosowania leku lub zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ciężka neutropenia. O ciężkiej neutropenii zgłaszano częściej u pacjentów zakażonych HIV (14%), którzy otrzymywali terapię utrzymawczą walgancyklowirem, gancyklowirem doustnie lub dożylne (n = 1704), niż u pacjentów po przeszczepie narządów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gancyklowir doustnie. U pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gancyklowir doustnie do 100 dnia po przeszczepie, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła odpowiednio 5% i 3%, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir do 200 dnia po przeszczepie, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła 10%.

Trombocytopenia. Pacjenci z niską początkową liczbą płytek krwi (< 100 000/μL) mają zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Pacjenci z iatrogenną immunosupresją w wyniku leczenia lekami immunosupresyjnymi mają większe ryzyko wystąpienia trombocytopenii niż pacjenci z AIDS (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ciężka trombocytopenia może być związana z potencjalnie zagrażającym życiu krwawieniem.

Drgawki. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali imipenem-cyklasatyne i gancyklowir, obserwowano drgawki (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Odwarcie siatkówki. O tym działaniu niepożądany zgłaszano wyłącznie podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali gancyklowir w leczeniu retinitis CMV.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów, którym podaje się gancyklowir, często występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Gancyklowir należy stosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawka”, w celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia tkanek.

Dzieci

Oficjalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci w wieku ≤ 12 lat nie przeprowadzono, jednak na podstawie doświadczeń z zastosowania walgancyklowiru, formy nieaktywnej (proleków) gancyklowiru, ogólny profil bezpieczeństwa aktywnej formy u dzieci i dorosłych pacjentów jest podobny. Neutropenia występuje częściej u dzieci, jednak nie stwierdzono korelacji między wystąpieniem neutropenii a infekcjami u dzieci. Wyższe ryzyko rozwoju cytopenii u noworodków i niemowląt wymaga starannego monitorowania liczby komórek krwi u tych grup wiekowych.

Dane dotyczące stosowania walgancyklowiru lub gancyklowiru u noworodków i niemowląt zakażonych HIV/AIDS lub z objawową wrodzoną infekcją CMV są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa walgancyklowiru/gancyklowiru.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Gancyklowiru nie wolno mieszać z innymi lekami podawanymi dożylne. Gancyklowir wytrąca się z roztworów zawierających parabeny.

Opakowanie.

500 mg w fiolce, 1 fiolka w blisterze, 1 blister w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100