Ganciclovir-Pharmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GANCICLOVIR-PHARMEX (GANCICLOVIR-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: ganciclovir;

1 frasco contiene 500 mg de ganciclovir (en forma de sal sódica de ganciclovir).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: masa liofilizada porosa o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales para uso sistémico. Nucleósidos y nucleótidos, excepto inhibidores de la transcriptasa inversa. Ganciclovir.

Código ATC J05A B06.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El ganciclovir es un análogo sintético de nucleósido de la 2'-desoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes tanto in vitro como in vivo. Los virus humanos sensibles al ganciclovir incluyen el citomegalovirus (CMV), los virus del herpes simple tipos 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), los virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7, VHH-8), el virus de Epstein-Barr, el virus de la varicela (Varicella zoster) y el virus de la hepatitis B. Los estudios clínicos se han limitado a la evaluación de la eficacia del medicamento en pacientes con infección por citomegalovirus.

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado por la proteína quinasa viral UL97 a ganciclovir monofosfato. La fosforilación adicional es llevada a cabo por varias quinasas celulares, formando ganciclovir trifosfato, que posteriormente sufre un metabolismo intracelular lento. Se ha demostrado que este metabolismo ocurre en células infectadas por citomegalovirus humano y por virus del herpes simple, y tras la desaparición del ganciclovir del líquido extracelular, el período de semivida intracelular del fármaco es de 18 horas y de 6–24 horas, respectivamente. Dado que la fosforilación del ganciclovir depende principalmente de la acción de la quinasa viral, este proceso ocurre predominantemente en células infectadas.

La actividad antiviral del ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis del ADN viral mediante: inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina en el ADN por la ADN polimerasa; e incorporación del trifosfato de ganciclovir en el ADN viral, lo que conduce a la terminación del alargamiento del ADN viral o a una limitación muy estricta de su extensión.

Actividad antiviral

La actividad antiviral (CI50) del ganciclovir frente al citomegalovirus, determinada in vitro, oscila entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) y 14 µM (3,5 µg/ml).

Eficiencia clínica y seguridad

Resistencia viral

La posibilidad de desarrollo de resistencia viral debe considerarse en pacientes que muestran repetidamente una mala respuesta clínica o en los que persiste la excreción viral durante el tratamiento.

La resistencia del citomegalovirus al ganciclovir puede desarrollarse tras un tratamiento o profilaxis prolongados con ganciclovir, debido a mutaciones selectivas en el gen de la quinasa viral (UL97), responsable de la monofosforilación del ganciclovir, y/o, más raramente, en el gen de la polimerasa viral (UL54). Los virus que contienen mutaciones en el gen UL97 son resistentes únicamente al ganciclovir, mientras que los virus con mutaciones en UL54 son resistentes al ganciclovir, pero pueden mostrar resistencia cruzada a otros agentes antivirales cuya acción está dirigida contra la polimerasa viral, y viceversa.

Pacientes pediátricos

En un estudio prospectivo, 36 pacientes pediátricos (de 6 meses a 16 años) con inmunodeficiencia grave (pacientes con VIH e infección por CMV) recibieron ganciclovir por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg/día durante 2 días, seguido de ganciclovir por vía oral durante un promedio de 32 semanas. El ganciclovir fue eficaz y su perfil de toxicidad fue similar al observado en adultos. La reducción en la detección del CMV mediante cultivo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se asoció con el uso de ganciclovir. La neutropenia fue la única reacción adversa grave observada durante el estudio; aunque ningún niño requirió la interrupción del tratamiento, 4 de ellos necesitaron tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener el recuento absoluto de neutrófilos por encima de 400 células/mm³.

En un estudio retrospectivo, 122 niños de entre 16 días y 18 años (edad media: 2,5 años) que habían recibido trasplante hepático, recibieron ganciclovir durante al menos 14 días a una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, seguido de monitoreo preventivo del CMV mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El riesgo de infección por CMV se consideró alto en 43 pacientes y habitual en 79. La infección asintomática por CMV se detectó mediante PCR en el 34,4 % de los pacientes y fue más frecuente en aquellos con mayor riesgo que en los receptores con riesgo habitual (58,1 % frente a 21,8 %, p = 0,0001). La infección por CMV ocurrió en 12 pacientes (9,8 %) (8 del grupo de alto riesgo frente a 4 del grupo de riesgo habitual, p = 0,03). En 3 pacientes se observó rechazo agudo durante los 6 meses posteriores a la detección del CMV, y en 13 pacientes el rechazo precedió a la infección por CMV. No hubo casos letales atribuidos a la infección por CMV. En general, el 38,5 % de los pacientes no recibieron medicamentos antivirales tras la profilaxis postoperatoria inicial.

En un análisis retrospectivo, se compararon la seguridad y eficacia del ganciclovir con las del valganciclovir en 92 niños de entre 7 meses y 18 años (edad media: 9 años) que habían recibido trasplante renal y/o hepático. Todos los niños recibieron ganciclovir 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día durante las primeras 2 semanas tras el trasplante. Los niños tratados hasta 2004 recibieron ganciclovir por vía oral, de 30 mg/kg/dosis hasta 1 g/dosis, tres veces al día (n = 41), mientras que los tratados después de 2004 recibieron valganciclovir hasta 900 mg una vez al día (n = 51). La frecuencia total de infección por CMV fue del 16 % (15 de 92 pacientes). El tiempo hasta la aparición de infección por CMV fue comparable en ambos grupos.

En un estudio controlado aleatorizado, 100 recién nacidos (≤ 1 mes de edad) con infección congénita sintomática por CMV con afectación del sistema nervioso central (SNC) recibieron ganciclovir 6 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas durante 6 semanas o no recibieron tratamiento. De los 100 pacientes incluidos en el estudio, 42 cumplieron todos los criterios y tenían resultados audiométricos al inicio y a los 6 meses de seguimiento. De ellos, 25 recibieron ganciclovir y 17 no recibieron tratamiento. En 21 de los 25 pacientes que recibieron ganciclovir, la audición mejoró o se mantuvo normal en comparación con el nivel inicial a los 6 meses, frente a 10 de 17 pacientes del grupo control (84 % y 59 %, respectivamente, p = 0,06). Ninguno de los pacientes que recibieron ganciclovir empeoró su audición en comparación con el nivel inicial a los 6 meses, frente a 7 pacientes en el grupo control (p < 0,01). A los 12 meses, la audición empeoró en 5 de 24 pacientes que recibieron ganciclovir y en 13 de 19 pacientes del grupo control (p < 0,01). Durante el estudio, se observó neutropenia en 29 de 46 pacientes que recibieron ganciclovir frente a 9 de 43 del grupo control (p < 0,1). Se registraron 9 casos fatales durante el estudio: 3 en el grupo que recibió ganciclovir y 6 en el grupo control. Ninguno de los casos fatales estuvo relacionado con el medicamento en estudio.

En un estudio aleatorizado controlado de Fase III, 100 recién nacidos de entre 3 y 33 días (edad media: 12 días) con infección congénita grave y sintomática por CMV con afectación del SNC recibieron ganciclovir 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día durante 6 semanas (n = 48) o no recibieron tratamiento antiviral (n = 52). En los lactantes que recibieron ganciclovir, los resultados en el desarrollo neurológico mejoraron a los 6 y 12 meses en comparación con los que no recibieron tratamiento antiviral. Aunque los pacientes que recibieron ganciclovir tuvieron menos retrasos y mejores indicadores neurológicos, la mayoría aún mostraron retraso respecto a los parámetros normales de desarrollo a las 6 semanas, 6 meses o 12 meses. En este estudio, la seguridad no fue evaluada.

En un estudio retrospectivo, se investigó el efecto del tratamiento antiviral sobre la hipoacusia tardía en lactantes con infección congénita por CMV (edad entre 4 y 34 meses, edad media 10,3 ± 7,8 meses, mediana de edad: 8 meses). De 21 lactantes con audición normal al nacer, todos desarrollaron hipoacusia tardía. El tratamiento antiviral consistió en:

• administración intravenosa de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg diariamente durante 6 semanas, seguida de administración oral de valganciclovir a dosis de 17 mg/kg dos veces al día durante 6 semanas, y luego una vez al día hasta alcanzar el año de edad

o

• administración oral de valganciclovir a dosis de 17 mg/kg dos veces al día durante 12 semanas, seguida de una vez al día durante 9 meses.

En ningún niño fue necesario implantar un dispositivo coclear, y la audición mejoró en el 83 % de los casos con afectación auditiva basal. La neutropenia fue el único efecto adverso notificado, y ningún paciente requirió la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

La exposición sistémica (AUC0–∞) observada en pacientes adultos tras un trasplante hepático tras una infusión intravenosa única de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg durante 1 hora fue en promedio de 50,6 µg×h/ml (CV% 40). En esta población de pacientes, la concentración máxima en plasma (Cmax) fue en promedio de 12,2 µg/ml (CV% 24).

Distribución

El volumen de distribución del ganciclovir tras administración intravenosa se correlaciona con el peso corporal. El volumen de distribución en estado de equilibrio oscila entre 0,54–0,87 l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas fue del 1–2 % a concentraciones de ganciclovir de 0,5 y 51 µg/ml. El ganciclovir penetra en el líquido cefalorraquídeo, donde puede alcanzar concentraciones del 24–67 % de las plasmáticas.

Metabolismo

El ganciclovir no se metaboliza significativamente.

Eliminación

El ganciclovir se elimina principalmente por excreción renal mediante filtración glomerular y secreción tubular activa, sin cambios. En pacientes con función renal normal, más del 90 % de la dosis intravenosa administrada se excreta sin cambios en la orina en 24 horas. El aclaramiento sistémico medio oscila entre 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) y 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), y el aclaramiento renal entre 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) y 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), lo que representa entre el 90 y el 101 % del ganciclovir administrado. El período de semivida en personas sin insuficiencia renal oscila entre 2,73 ± 1,29 (n = 6) y 3,98 ± 1,78 (n = 8) horas.

Linealidad/no linealidad

El ganciclovir administrado por vía intravenosa muestra farmacocinética lineal en el rango de dosis de 1,6–5,0 mg/kg.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento total del ganciclovir se correlaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. En pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, el aclaramiento sistémico medio fue de 2,1, 1 y 0,3 ml/min/kg, respectivamente. En pacientes con disfunción renal, el período de semivida está aumentado. En pacientes con disfunción renal grave, el período de semivida aumenta casi 10 veces (para ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal, ver la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes en hemodiálisis

La hemodiálisis de 4 horas de duración reduce la concentración plasmática de ganciclovir tras administración intravenosa y oral en aproximadamente un 50 %.

Durante la hemodiálisis intermitente, los valores de aclaramiento de ganciclovir oscilan entre 42 y 92 ml/min, y el período de semivida del fármaco durante la diálisis es de 3,3–4,5 horas. La fracción de ganciclovir eliminada en una sesión de hemodiálisis está entre el 50 y el 63 %. Durante la diálisis continua, el aclaramiento de ganciclovir es menor (4,0–29,6 ml/min), pero durante el período hasta la siguiente dosis se elimina un mayor porcentaje de la dosis administrada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La seguridad y eficacia del ganciclovir no han sido estudiadas en pacientes con disfunción hepática. No se espera que la disfunción hepática influya en la farmacocinética del ganciclovir, ya que este se elimina por vía renal. Por lo tanto, no existen recomendaciones especiales para el ajuste de la dosis (ver la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del ganciclovir administrado por vía intravenosa a dosis de 200 mg/m² fue estudiada en dos estudios que incluyeron pacientes de entre 3 meses y 16 años tras trasplante hepático (n = 18) y renal (n = 25), y fue evaluada mediante un modelo farmacocinético poblacional.

El aclaramiento de creatinina (ACLcr) fue identificado como una covariable estadísticamente significativa independiente para el aclaramiento del ganciclovir, y la estatura del paciente como covariable estadísticamente significativa independiente para el aclaramiento del ganciclovir, el volumen de distribución en estado de equilibrio y el volumen de distribución periférico. Cuando covariables como ACLcr y estatura se incluyeron en el modelo, se observaron diferencias evidentes en la farmacocinética del ganciclovir entre diferentes grupos de edad, mientras que la edad, el sexo y el tipo de trasplante no fueron covariables significativas en estas poblaciones. En la Tabla 1 se muestran los parámetros farmacocinéticos calculados por grupos de edad.

Tabla 1.

Parámetros farmacocinéticos del ganciclovir tras administración intravenosa ajustada por superficie corporal (SC) (200 mg/m²) en pacientes con trasplante hepático o renal, presentados como medianas (valores mínimo–máximo).

	edad < 6 años	edad de 6 a < 12 años	edad de ≥ 12 a ≤ 16 años
	n=17	n=9	n=17
Depuración (l/h)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Vcent (l)	1,83 (0,45–5,05)	6,48 (3,34–9,95)	12,1 (3,6–18,4)
Vperif (l)	5,81 (2,9–11,5)	16,4 (11,3–20,1)	27 (10,6–39,3)
Vss (l)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC0–24h (μg×h/ml)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7–48,6)	37,6 (19,2–80,2)
Cmax (μg/ml)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)

Además, los parámetros farmacocinéticos del ganiciclovir tras administración intravenosa según el esquema de dosificación aprobado para adultos (5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora) se han estudiado en un pequeño grupo de recién nacidos y niños de entre 9 meses y 12 años con función renal normal (n = 10, edad media de 3,1 años). La exposición, determinada como valor medio de AUC0–∞ en el día 1 (n = 10) y AUC0–12 en el día 14 (n = 7), fue de 19,4 ± 7,1 y 24,1 ± 14,6 μg×h/mL, con valores de Cmax de 7,59 ± 3,21 μg/mL (día 1) y 8,31 ± 4,9 μg/mL (día 14), respectivamente. Al utilizar una dosificación ajustada por peso corporal en este estudio, se observó una tendencia hacia una exposición más baja en los niños más pequeños. En niños menores de 5 años, los valores medios de AUC0–∞ en el día 1 (n = 7) y AUC0–12h en el día 14 (n = 4) fueron de 17,7 ± 5,5 y 17,1 ± 7,5 μg×h/mL.

El régimen de dosificación del ganiciclovir para administración intravenosa, calculado según la PPM y la función renal (3 × PPM × ClCr), se deriva del régimen de dosificación pediátrico del valganiciclovir y proporciona valores similares de exposición al ganiciclovir en niños desde el nacimiento hasta los 16 años de edad (ver tabla 2).

Tabla 2.

Parámetros modelizados* de AUC0–24h (μg×h/mL) del ganiciclovir en niños que recibieron tratamiento con ganiciclovir a una dosis calculada mediante la fórmula 3 × PPM × ClCr, administrada mediante infusión durante 1 hora.

Indicadores	edad < 4 meses	edad desde ≥ 4 meses hasta ≤ 2 años	edad desde > 2 hasta < 6 años	edad desde ≥ 6 hasta < 12 años	edad desde ≥ 12 hasta ≤ 16 años	Todos los pacientes
Número de niños en el modelo	781	384	86	96	126	1 473
Mediana	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Valor medio	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Mín.	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Máx.	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Pacientes con AUC < 40 μg × h/mL	89 (11 %)	38 (10 %)	13 (15 %)	23 (24 %)	28 (22 %)	191 (13 %)
Pacientes con AUC 40−60 μg × h/mL	398 (51 %)	195 (51 %)	44 (51 %)	41 (43 %)	63 (50 %)	741 (50 %)
Pacientes con AUC > 60 μg × h/mL	294 (38 %)	151 (39 %)	29 (34 %)	32 (33 %)	35 (28 %)	541 (37 %)
AUC — área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo. STP — superficie corporal. ClCr — aclaramiento de creatinina. Máx. — máximo. Mín. — mínimo. * La simulación se realizó utilizando un modelo farmacocinético poblacional validado para niños y datos demográficos de niños que recibieron tratamiento con valganciclovir o ganciclovir en estudios clínicos (n = 1473 registros de datos).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios con participación de personas de 65 años o más.

Características clínicas.

Indicaciones.

Ganciclovir-Farmex está indicado en adultos y adolescentes ≥ 12 años para:

• el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con inmunodeficiencia;
• la prevención de la infección por CMV mediante terapia profiláctica en pacientes con inmunosupresión medicamentosa (por ejemplo, tras un trasplante de órgano o quimioterapia para el cáncer).

Ganciclovir-Farmex también está indicado en niños desde el nacimiento para:

• la prevención de la infección por CMV mediante profilaxis universal en pacientes con inmunosupresión medicamentosa (por ejemplo, tras un trasplante de órgano o quimioterapia para el cáncer).

Se debe seguir las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antivirales.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ganciclovir, valganciclovir o a alguno de los componentes del medicamento.

Lactancia materna.

Precauciones especiales.

Advertencia relativa a la preparación de la solución de ganciclovir

Dado que el ganciclovir se considera potencialmente teratogénico y carcinogénico para el ser humano, debe manipularse el medicamento con precaución.

Se debe evitar la inhalación o el contacto directo con el polvo contenido en los frascos, así como el contacto directo con la piel o membranas mucosas de la solución reconstituida. La solución de ganciclovir es alcalina (pH aproximadamente 11). Se recomienda realizar esta operación utilizando guantes de polietileno y gafas protectoras.

En caso de contacto del ganciclovir con la piel o membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua estéril o corriente, si no hay disponible agua estéril.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas

Probenecid. La administración conjunta de probenecid con ganciclovir por vía oral provoca una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento renal del ganciclovir, lo que a su vez provoca un aumento estadísticamente significativo de la exposición. Se esperan efectos similares cuando se administren conjuntamente ganciclovir por vía intravenosa y probenecid. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben probenecid y ganciclovir en busca de signos de toxicidad por ganciclovir.

Didanosina. Se ha demostrado que la administración simultánea de didanosina y ganciclovir provoca un aumento sostenido de las concentraciones plasmáticas de didanosina. Tras la administración intravenosa de ganciclovir en dosis de 5–10 mg/kg/día, el AUC de didanosina aumenta entre un 38–67 %. No se observaron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de ganciclovir. Sin embargo, debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de toxicidad por didanosina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Otros medicamentos antirretrovirales. Los isoenzimas del citocromo P450 no participan en el metabolismo del ganciclovir. Como consecuencia, no se esperan interacciones farmacocinéticas con inhibidores de proteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Interacciones farmacodinámicas

Imipenem/cilastatina. En pacientes que reciben simultáneamente ganciclovir e imipenem/cilastatina, se han observado convulsiones. Estos medicamentos solo deben administrarse en combinación con ganciclovir cuando los posibles beneficios superen los riesgos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Zidovudina. La zidovudina y el ganciclovir pueden provocar neutropenia y anemia. Puede producirse una interacción farmacodinámica durante la administración conjunta de estos medicamentos. Algunos pacientes pueden tolerar mal el tratamiento combinado con dosis completas de ambos fármacos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Otras interacciones posibles

Puede producirse un aumento de la toxicidad si se administra ganciclovir simultáneamente con otros medicamentos que puedan causar mielosupresión o insuficiencia renal. Entre ellos se incluyen: antibióticos (por ejemplo, dapsona, pentamidina, flucitosina, anfotericina B, trimetoprim/sulfametoxazol); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo); agentes antineoplásicos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, doxorrubicina e hidroxiurea); nucleósidos (especialmente zidovudina, estavudina y didanosina); análogos de nucleótidos (especialmente tenofovir, adefovir). Por lo tanto, estos medicamentos solo deben administrarse conjuntamente con ganciclovir cuando el beneficio esperado supere el riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Niños

Los estudios de interacción se han realizado exclusivamente en adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

Debido a la similitud de la estructura química entre el ganciclovir, el aciclovir y el penciclovir, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad cruzada con estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar ganciclovir a pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir o al penciclovir (o a sus profármacos, valganciclovir o famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con ganciclovir, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial para el feto. En estudios realizados en animales, el ganciclovir ha demostrado tener efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos, así como también ha mostrado supresión de la fertilidad. Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el ganciclovir pueda causar inhibición temporal o irreversible de la espermatogénesis (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

El ganciclovir tiene un potencial teratogénico y carcinogénico y puede provocar malformaciones congénitas y neoplasias malignas. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con ganciclovir y durante al menos 30 días después de finalizarlo. A los hombres se les recomienda utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y durante al menos 90 días después de su finalización, a menos que se haya demostrado que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

El uso de ganciclovir, especialmente en niños, requiere extrema precaución debido al riesgo potencial de carcinogenicidad tardía y toxicidad sobre la función reproductiva. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia del tratamiento en cada caso individual, considerando claramente los beneficios frente a los riesgos.

Miélosupresión

El ganciclovir debe administrarse con precaución en pacientes con citopenia hematológica presente o antecedentes de citopenia hematológica asociada al uso de medicamentos, así como en pacientes que reciben radioterapia.

En pacientes tratados con ganciclovir se han observado casos de leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia y supresión de la médula ósea. No se debe administrar ganciclovir si el número absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/µL, el número de plaquetas es inferior a 25.000/µL o el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dL (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento se recomienda realizar un monitoreo hematológico completo, incluyendo el recuento de plaquetas. Un monitoreo hematológico más frecuente puede ser necesario en pacientes con disfunción renal, así como en recién nacidos y lactantes (ver sección «Reacciones adversas»). Durante las primeras 14 días de tratamiento se recomienda realizar análisis del recuento de leucocitos (preferiblemente con diferencial) cada 48 horas; en pacientes con niveles basales bajos de neutrófilos (<1000 neutrófilos/µL), en aquellos con antecedentes de leucopenia durante tratamientos previos con agentes mielotóxicos y en pacientes con disfunción renal, este monitoreo debe realizarse diariamente.

En pacientes que desarrollen leucopenia grave, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia, se recomienda el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción del tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteraciones de la función renal tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad (especialmente toxicidad hematológica). Se debe ajustar la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética en grupos especiales de pacientes» y «Posología y forma de administración»).

Uso con otros medicamentos

Se han descrito casos de convulsiones en pacientes que reciben imipenem/cilastatina y ganciclovir. Por lo tanto, no se debe administrar ganciclovir simultáneamente con imipenem/cilastatina, salvo que los beneficios potenciales del tratamiento superen el riesgo posible (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso concomitante de ganciclovir y didanosina o de otros medicamentos con efecto mielosupresor o nefrotóxico debe vigilarse cuidadosamente, ya que podría provocar toxicidad aditiva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento en la presentación de 500 mg contiene 2 mmol (45 mg) de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que deben controlar su ingesta de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

En un pequeño estudio clínico realizado con pacientes trasplantados de riñón que recibieron ganciclovir para la prevención de la infección por CMV durante un período de hasta 200 días, se observó un efecto del valganciclovir/ganciclovir sobre la espermatogénesis, con reducción de la concentración y movilidad espermática, detectado tras finalizar el tratamiento. Este efecto fue reversible. Aproximadamente seis meses después de la suspensión del ganciclovir, la concentración y movilidad espermática media se recuperaron a niveles comparables con los observados en los grupos control no tratados.

En estudios realizados en animales, el ganciclovir provocó alteraciones de la fertilidad en ratones macho y hembra, así como supresión de la espermatogénesis y atrofia testicular en ratones, ratas y perros, tras la administración de dosis consideradas clínicamente relevantes.

Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el ganciclovir pueda causar supresión temporal o irreversible de la espermatogénesis en humanos (ver sección «Características de uso»).

Embarazo

No existen datos sobre la seguridad del uso de ganciclovir durante el embarazo. Sin embargo, se sabe que el ganciclovir atraviesa rápidamente la barrera placentaria. En estudios en animales, la administración de ganciclovir se ha asociado con toxicidad reproductiva y teratogenicidad. Por lo tanto, no se debe utilizar ganciclovir durante el embarazo, excepto cuando la necesidad clínica del tratamiento en la mujer supere el riesgo teratogénico potencial para el feto.

Anticoncepción

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 30 días después de finalizarlo, debido al riesgo potencial de toxicidad reproductiva y teratogenicidad. A los pacientes varones se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y al menos durante 90 días después de finalizarlo, salvo que se haya demostrado que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo.

Lactancia

No se sabe si el ganciclovir pasa a la leche materna en humanos, pero no puede descartarse que pueda excretarse en la leche materna y provocar reacciones adversas graves en el lactante. Los datos obtenidos en estudios en animales indican que el ganciclovir se excreta en la leche durante la lactancia en ratas. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con ganciclovir.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de ganciclovir puede afectar significativamente la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

La solución obtenida mediante la dilución del polvo estéril está indicada únicamente para administración intravenosa, preferiblemente mediante una cánula plástica y en una vena con flujo sanguíneo adecuado. No deben administrarse inyecciones intravenosas rápidas ni en bolo. La toxicidad del ganciclovir puede aumentar debido a concentraciones plasmáticas excesivas. Las inyecciones intramusculares y subcutáneas del medicamento pueden provocar una irritación tisular grave debido al alto pH (9–11) de la solución de Ganciclovir-Farmex.

No se deben superar las dosis, frecuencia o velocidad de infusión recomendadas.

Tratamiento de la infección por CMV

Adultos y adolescentes de 12 años o más con función renal normal

Tratamiento inicial (inducción): infusión intravenosa de 5 mg/kg a velocidad constante durante 1 hora, 2 veces al día (cada 12 horas, 10 mg/kg/día) durante 14–21 días.

Tratamiento prolongado (de mantenimiento): en pacientes con sistema inmunitario no recuperado y por tanto con riesgo de recurrencia de la retinitis por CMV, puede administrarse un tratamiento de mantenimiento: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana. La duración del tratamiento de mantenimiento se determina individualmente.

Tratamiento de enfermedad progresiva: en cualquier paciente con progresión de la infección por CMV, ya sea durante el tratamiento de mantenimiento o tras la interrupción del ganciclovir, puede reiniciarse el tratamiento según el esquema de inducción.

Niños desde el nacimiento hasta los 12 años

La información disponible actualmente sobre el uso del medicamento en niños se describe en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Prevención de la infección por CMV mediante terapia preventiva

Adultos y adolescentes de ≥ 12 años con función renal normal

Esquema de inducción: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora cada 12 horas (10 mg/kg/día) durante 7–14 días.

Esquema de mantenimiento: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana.

Niños desde el nacimiento hasta los 12 años

La información disponible actualmente sobre el uso del medicamento en niños se describe en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Prevención de la infección por CMV mediante profilaxis universal

Adultos y adolescentes de 16 años o más: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana. La duración de la profilaxis se determina según el riesgo de infección por CMV.

Niños desde el nacimiento hasta ≤ 16 años

La información disponible actualmente sobre el uso del medicamento en niños se describe en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

La dosis diaria única recomendada de ganciclovir, administrada mediante infusión intravenosa durante una hora, se calcula en base a la superficie corporal (SC) determinada mediante la fórmula de Mosteller y al aclaramiento de creatinina (ACr) determinado mediante la fórmula de Schwartz. Las fórmulas de cálculo se indican a continuación. La duración de la profilaxis universal debe determinarse individualmente considerando el riesgo de desarrollar infección por CMV.

Dosis para niños (mg) = 3 × SC × ACr (ver fórmulas de SC de Mosteller y ACr de Schwartz a continuación).

Si el ACr calculado mediante la fórmula de Schwartz supera los 150 ml/min/1,73 m², el valor máximo a utilizar en la fórmula será de 150 ml/min/1,73 m².

k = 0,33 para pacientes menores de 1 año con bajo peso corporal tras el nacimiento,
0,45 para pacientes menores de 2 años,
0,55 para niños de 2 a menos de 13 años y niñas de 2 a 16 años, y
0,7 para niños de 13 a 16 años.

Para pacientes de 16 años o más, debe aplicarse la dosificación recomendada para adultos.

Los valores de k indicados se basan en la determinación de la creatinina sérica mediante el método de Jaffe y podrían requerir ajustes si se utilizan métodos enzimáticos.

Se recomienda revisar regularmente los niveles séricos de creatinina, la talla y el peso del paciente, y ajustar la dosis si es necesario.

Recomendaciones especiales sobre la dosificación

Pacientes con alteración de la función renal

Los niños (desde el nacimiento hasta los 16 años) con alteración de la función renal que reciben una dosis profiláctica de ganciclovir calculada mediante la fórmula: 3 × SC × ACr, no requieren una corrección adicional de la dosis, ya que dicha dosis ya está ajustada según el ACr.

En pacientes de 12 años o más con alteración de la función renal que reciben terapia preventiva o tratamiento de la infección por CMV con una dosis basada en el peso corporal, la dosis de ganciclovir debe ajustarse según el ACr, tal como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3

Ajuste de la dosis para pacientes con alteración de la función renal

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis de inducción	Dosis de mantenimiento
> 70	5 mg/kg cada 12 horas	5 mg/kg por día
50–69	2,5 mg/kg cada 12 horas	2,5 mg/kg por día
25–49	2,5 mg/kg por día	1,25 mg/kg por día
10–24	1,25 mg/kg por día	0,625 mg/kg por día
< 10	1,25 mg/kg 3 veces/semana después de la hemodiálisis	0,625 mg/kg 3 veces/semana después de la hemodiálisis

La depuración de creatinina (ml/min) se puede calcular a partir de la creatinina sérica mediante la siguiente fórmula:

(140 – edad [años] × peso corporal [kg])

Para hombres ClCr = 72 × 0,011 × creatinina sérica [µmol/l]

Para mujeres ClCr = 0,85 × valor para hombres.

Dado que se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal, se debe controlar los niveles de creatinina sérica o calcular la depuración de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de ganciclovir en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con leucopenia grave, neutropenia marcada, anemia, trombocitopenia y pancitopenia (véase la sección «Precauciones de uso» antes del inicio del tratamiento)

Si durante el tratamiento con ganciclovir se observa una disminución significativa en el número de células sanguíneas, se debe considerar la posibilidad de tratamiento con factores hematopoyéticos o la interrupción del tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada

No se han estudiado la eficacia y seguridad del uso de ganciclovir en personas de edad avanzada. Dado que en estos pacientes la función renal suele estar disminuida, el ganciclovir debe administrarse con estricta consideración de la función renal (véase la sección «Propiedades farmacológ游戏副本

Reacciones adversas.

Perfil general de seguridad

Nota: valganciclovir es una forma inactiva (profármaco) de ganciclovir, y se pueden esperar reacciones adversas asociadas con el uso de valganciclovir cuando se administra ganciclovir. Ganciclovir para uso oral ya no se fabrica, pero las reacciones adversas notificadas durante su uso también pueden esperarse en pacientes que reciben ganciclovir por vía intravenosa. Por lo tanto, la lista incluye reacciones adversas observadas durante la administración intravenosa u oral de ganciclovir o valganciclovir.

En pacientes tratados con ganciclovir/valganciclovir, las reacciones adversas más graves y frecuentes fueron neutropenia, anemia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas se indican a continuación.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determinó a partir de datos combinados del grupo de pacientes infectados con VIH (n = 1704) que recibieron terapia de mantenimiento con ganciclovir o valganciclovir. Excepciones son agranulocitosis, granulocitopenia y reacción anafiláctica, cuya frecuencia se obtuvo durante el período poscomercialización. Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas según MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias], y su frecuencia se clasifica en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1000).

El perfil general de seguridad de ganciclovir/valganciclovir es comparable en las poblaciones de pacientes infectados con VIH y en pacientes trasplantados de órganos, excepto que el desprendimiento de retina solo se notificó en pacientes infectados con VIH con retinitis por CMV. Sin embargo, existen ciertas diferencias en la frecuencia de algunas reacciones. La administración intravenosa de ganciclovir se asocia con un menor riesgo de diarrea en comparación con la administración oral de valganciclovir. La fiebre, infecciones por Candida, depresión, neutropenia grave (ANC [recuento absoluto de neutrófilos] < 500/μL) y reacciones cutáneas ocurren con mayor frecuencia en pacientes infectados con VIH. La disfunción renal y hepática se observa más frecuentemente en pacientes trasplantados de órganos.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes — infecciones por Candida, incluyendo candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores; frecuentes — sepsis, gripe, celulitis, infección del tracto urinario.

Sistema hematopoyético y linfático: muy frecuentes — neutropenia, anemia; frecuentes — trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; poco frecuentes — insuficiencia de médula ósea; raras — agranulocitosis*, anemia aplásica, granulocitopenia*.

Sistema inmunológico: frecuentes — hipersensibilidad; poco frecuentes — reacciones anafilácticas*.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes — disminución del apetito; frecuentes — pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes — depresión, confusión, ansiedad; poco frecuentes — excitación, trastornos psicóticos, alteración del pensamiento, alucinaciones.

Sistema nervioso: muy frecuentes — cefalea; frecuentes — insomnio, disgeusia (alteración del gusto), hipoestesia, parestesia, neuropatía periférica, convulsiones, mareo; poco frecuentes — temblor.

Órganos de la vista: frecuentes — edema corneal, desprendimiento de retina, cuerpos flotantes en el humor vítreo, dolor ocular, alteración de la visión, conjuntivitis.

Órganos del oído y del aparato vestibular: frecuentes — dolor de oído; poco frecuentes — sordera.

Sistema cardiovascular: poco frecuentes — arritmia.

Trastornos vasculares: frecuentes — hipotensión arterial.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes — disnea, tos.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes — diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuentes — dolor abdominal superior, estreñimiento, flatulencia, disfagia, dispepsia, sensación de distensión abdominal, úlceras orales, pancreatitis.

Sistema hepatobiliar: frecuentes — aumento de fosfatasa alcalina en sangre y AST [aspartato aminotransferasa], alteración de la función hepática, aumento de ALT [alanina aminotransferasa].

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes — dermatitis; frecuentes — sudoración nocturna, prurito, erupción cutánea, alopecia; poco frecuentes — sequedad de la piel, urticaria.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes — mialgia, artralgia, dolor de espalda, calambres musculares.

Riñón y vías urinarias: frecuentes — disminución del aclaramiento renal de creatinina, alteración de la función renal, aumento de creatinina en sangre; poco frecuentes — hematuria, insuficiencia renal.

Sistema reproductivo: poco frecuentes — infertilidad masculina.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: muy frecuentes — escalofríos, debilidad; frecuentes — dolor, fiebre, malestar general, astenia, reacciones en el sitio de inyección; poco frecuentes — dolor torácico.

* La información sobre la frecuencia de estas reacciones adversas se obtuvo durante el período poscomercialización; la frecuencia de todas las demás reacciones adversas se determinó a partir de datos de estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas específicas

Neutropenia. El riesgo de neutropenia no puede predecirse a partir del recuento de neutrófilos previo al tratamiento. La neutropenia generalmente ocurre durante la primera o segunda semana de terapia de inducción y tras la administración de una dosis acumulada ≤ 200 mg/kg. El recuento celular generalmente se normaliza dentro de los 2–5 días posteriores a la interrupción del medicamento o a la reducción de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»).

Neutropenia grave. Se notificó con mayor frecuencia neutropenia grave en pacientes infectados con VIH (14 %) que recibieron terapia de mantenimiento con valganciclovir, ganciclovir oral o intravenoso (n = 1704), en comparación con pacientes trasplantados de órganos que recibieron valganciclovir o ganciclovir por vía oral. En pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir por vía oral hasta el día 100 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 5 % y 3 %, respectivamente, mientras que en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el día 200 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 10 %.

Trombocitopenia. Los pacientes con un recuento basal bajo de plaquetas (< 100.000/μL) tienen un riesgo aumentado de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión iatrogénica debido al tratamiento con medicamentos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de trombocitopenia que los pacientes con SIDA (ver sección «Instrucciones de uso»). La trombocitopenia grave puede estar asociada con hemorragias potencialmente mortales.

Convulsiones. Se han observado convulsiones en pacientes que recibieron simultáneamente imipenem-cilastatina y ganciclovir (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).

Desprendimiento de retina. Esta reacción adversa solo se notificó en estudios con pacientes infectados con VIH que recibieron ganciclovir para el tratamiento de retinitis por CMV.

Reacciones en el sitio de inyección. En pacientes que reciben ganciclovir, es frecuente la aparición de reacciones en el sitio de inyección. Ganciclovir debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones indicadas en la sección «Instrucciones de uso y dosis» con el fin de reducir el riesgo de irritación local de los tejidos.

Población pediátrica

No se han realizado estudios oficiales sobre la seguridad del uso de ganciclovir en niños menores o iguales a 12 años. Sin embargo, basado en la experiencia con valganciclovir, la forma inactiva (profármaco) de ganciclovir, el perfil general de seguridad de la forma activa en niños y adultos es similar. La neutropenia ocurre con mayor frecuencia en niños, pero no existe correlación entre la aparición de neutropenia e infecciones en niños. El mayor riesgo de desarrollar citopenia en recién nacidos e infantes requiere un control cuidadoso del recuento sanguíneo en estos grupos de edad.

Existen datos limitados sobre el uso de valganciclovir o ganciclovir en recién nacidos o lactantes con VIH/SIDA o infección congénita sintomática por CMV, aunque el perfil de seguridad corresponde al perfil de seguridad conocido de valganciclovir/ganciclovir.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Ganciclovir no debe mezclarse con otros medicamentos que se administren por vía intravenosa. Ganciclovir precipita en soluciones que contienen parabenos.

Envase.

500 mg en un frasco, 1 frasco en envase blíster, 1 envase blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «FARMEX GROUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100