Fopitant

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FOPITANT (FOPITANT)

Skład:

substancja czynna: fosaprepitant;

1 fiolka zawiera fosaprepitantu dimetylogluninę odpowiadającą 150 mg fosaprepitantu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, kwas etylenodiaminotetraoctowy disodowy, polisorbat 80, sodu hydroksyd, kwas chlorowodorowy.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa liofilizowana lub proszek od białego do niemal białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwymiotne i leki przeciw nudności.

Kod ATC A04A D12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Fosaprepitant jest prolekami aprepitantu, które po wstrzyknięciu dożylnym szybko przekształcają się w aprepitant (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wkład fosaprepitantu w ogólny efekt przeciwwymiotny w pełni nie został określony, ale wkład przejściowy w początkowej fazie nie może być wykluczony. Aprepitant jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininy 1 (NK1) o wysokim stopniu powinowactwa do substancji P człowieka. Działanie farmakologiczne fosaprepitantu jest określone przez aprepitant.

W wyniku badań randomizowanych, równoległych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnie u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii o wysokim lub średnim stopniu ematogennym wykazano, że podawanie fosaprepitantu w dawce jednorazowej 150 mg (w postaci liofilizatu do roztworu do wlewu) było nie mniej skuteczne niż trzydniowe doustne stosowanie aprepitantu (w kapsułkach). Podawanie fosaprepitantu w dawce 150 mg odpowiada trydniemu trybowi stosowania aprepitantu.

Przeprowadzono trzy otwarte badania kliniczne z kontrolą aktywną u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, którzy otrzymywali chemioterapię o wysokiej lub średniej sile działania ematogennym oraz fosaprepitant w zalecanej lub wyższej dawce według jednodniowego (139 pacjentów) lub trzydniowego trybu (199 pacjentów) w połączeniu z ondansetronem z dexametazonem lub bez niego.

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant według jednodniowego trybu

Wskaźniki skuteczności stosowania fosaprepitantu według jednodniowego trybu leczenia u dzieci i młodzieży zostały wyekstrapolowane z danych dotyczących dorosłych, którzy otrzymywali fosaprepitant według jednodniowego trybu, jak w przeprowadzonym wcześniej badaniu u dorosłych przy jednodniowym trybie stosowania fosaprepitantu.

Oczekuje się, że skuteczność stosowania fosaprepitantu według jednodniowego trybu leczenia dzieci i młodzieży będzie podobna do skuteczności stosowania fosaprepitantu według jednodniowego trybu u dorosłych.

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant według trzydniowego trybu

Wskaźniki skuteczności stosowania fosaprepitantu według trzydniowego trybu leczenia dzieci i młodzieży oparto na skuteczności wykazanej u dzieci i młodzieży otrzymujących aprepitant doustnie według trzydniowego trybu.

Oczekuje się, że skuteczność stosowania fosaprepitantu według trzydniowego trybu leczenia dzieci i młodzieży będzie podobna do skuteczności stosowania aprepitantu według trzydniowego trybu.

Farmakokinetyka.

Stężenia fosaprepitantu w osoczu są poniżej poziomów poddających się oznaczeniu ilościowemu w ciągu 30 minut po zakończeniu wlewu.

Aprepitant po podaniu fosaprepitantu

Po jednorazowym wlewie dożylnym fosaprepitantu w dawce 150 mg przez 20 minut zdrowym ochotnikom średnie AUC0-∞ aprepitantu wynosiło 35,0 μg•h/ml, a średnie maksymalne stężenie aprepitantu – 4,01 μg/ml.

Rozkład

Aprepitant wiąże się z białkami osocza średnio w 97%. Średni objętość rozkładu aprepitantu w stanie równowagi (Vdss) oszacowano na podstawie dawki jednorazowej 150 mg fosaprepitantu i wynosił około 82 l u człowieka.

Biogtransformacja

Fosaprepitant szybko przekształca się w aprepitant podczas inkubacji in vitro z preparatami wątroby człowieka. Ponadto fosaprepitant ulega szybkiemu i niemal całkowitemu przekształceniu w aprepitant w preparacie S9 z innych tkanek człowieka, w tym nerek, płuc i jelita cienkiego. W związku z tym przekształcenie fosaprepitantu w aprepitant może zachodzić w różnych tkankach. U człowieka fosaprepitant podany dożylnie szybko przekształca się w aprepitant w ciągu 30 minut po zakończeniu wlewu. Aprepitant poddaje się intensywnemu metabolizmowi. Po jednorazowej dawce 100 mg znakowanego [14C]-fosaprepitantu podanego dożylnie młodemu zdrowemu człowiekowi aprepitant stanowił około 19% radioaktywności w osoczu w ciągu 72 godzin, co wskazuje na znaczącą obecność metabolitów w osoczu. W osoczu człowieka wykryto dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu zachodzi głównie poprzez utlenianie w pierścieniu morfolinowym i jego łańcuchach bocznych, powstające metabolity mają słabe działanie. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że aprepitant jest przede wszystkim metabolizowany za pomocą CYP3A4 oraz potencjalnie w niewielkim stopniu za pomocą CYP1A2 i CYP2C19.

Wszystkie metabolity wykrywane w moczu, kale i osoczu po dożylnej dawce 100 mg [14C]-fosaprepitantu były również wykrywane po doustnej dawce [14C]-aprepitantu. Przy przekształceniu 245,3 mg fosaprepitantu dimetylogluminy (równoważnych 150 mg fosaprepitantu) w aprepitant wydziela się 23,9 mg kwasu fosforowego i 95,3 mg metylgluminy.

Wydalanie

Aprepitant nie jest wydawany w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity są wydalane z moczem oraz drogą żółciową z kałem. Po dożylnej podaniu jednorazowej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu zdrowym osobom 57% radioaktywności było wydalanych z moczem i 45% z kałem.

Farmakokinetyka aprepitantu w zakresie dawek klinicznych jest nieliniowa. Okres półtrwania aprepitantu po dożylnej dawce fosaprepitantu 150 mg wynosi około 11 godzin. Średni geometryczny klirens osoczowy aprepitantu po dożylnej dawce fosaprepitantu 150 mg wynosi około 73 ml/min.

Farmakokinetyka w określonych grupach

Uszkodzenie funkcji wątroby

Fosaprepitant jest metabolizowany w różnych tkankach pozawątrobowych, dlatego niewydolność wątroby nie wpływa na przekształcanie fosaprepitantu w aprepitant. Lekkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu. U pacjentów z niewielkim zaburzeniem funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Brak wiarygodnych danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Niewydolność nerek

Jednorazową dawkę 240 mg aprepitantu doustnie podawano pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentom z chorobą nerek w ostatnim stadium (ESRD), którzy wymagali hemodializy.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC0-∞ całkowitej ilości aprepitantu (niezwiązanego i związanego z białkami) zmniejszała się o 21%, a Cmax o 32% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów z chorobą nerek w ostatnim stadium (ESRD) poddawanych hemodializie AUC0-∞ całkowitej ilości aprepitantu zmniejszała się o 42%, a Cmax o 32%. Ze względu na niewielkie wiązanie aprepitantu z białkami osocza u pacjentów z chorobą nerek AUC farmakologicznie aktywnej frakcji niezwiązanej leku nie była istotnie zmieniona u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzana po 4 lub 48 godzinach od podania dawki nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; mniej niż 0,2% dawki wykryto w dializacie.

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z chorobą nerek w ostatnim stadium (ESRD) poddawanych hemodializie.

Dzieci

Dane uzyskane podczas trzydniowego trybu dożylnej (i.v.) aplikacji: modelowana mediana AUC0-24h aprepitantu, mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w dniu 1 oraz mediana stężenia na końcu dnia 1, 2 i 3 u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu dla trzydniowego dożylnego podania fosaprepitantu u dzieci

W 1. dzień wstrzykiwania dożylnej fosaprepitantu, modelowana mediana AUC0-24 godz dla aprepitantu według mediany stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) w 1. dniu oraz mediany stężeń na końcu 1., 2. i 3. dnia u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do < 12 lat), a także zaobserwowana średnia mediana AUC0-24 godz według mediany stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) w 1. dniu oraz średnich stężeń na końcu 1., 2. i 3. dnia u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) przedstawione są w tabeli 2.

Tabela 2: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po jednodniowym dożylnej podaniu fosaprepitantu u dzieci

*NP – nie podaje się

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych uzyskanych podczas podawania aprepitantu dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć oraz przynależność rasowa nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na charakterystykę farmakokinetyczną aprepitantu.

Zależność między stężeniem a efektem

Badania tomografii emisyjnej pozytonowej z zastosowaniem wysoce specyficznego znacznika receptora NK1, przeprowadzone u zdrowych młodych mężczyzn, wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki wewnątrzżylnej fosaprepitantu w dawce 150 mg wiązanie z receptorami NK1 w mózgu wynosiło ≥ 100 % w czasie Tmax oraz przez 24 godziny, ≥ 97 % przez 48 godzin oraz od 41 % do 75 % przez 120 godzin po podaniu dawki. Wiązanie z receptorami NK1 w mózgu, badane w tym badaniu, dobrze koreluje ze stężeniem aprepitantu w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej:

• profilaktyka ostrych i opóźnionych nudności oraz wymiotów związanych z przeciwnowotworową chemioterapią opartą na cisplatynie o wysokim ryzyku emetycznym u dorosłych i dzieci w wieku od 6 miesięcy;
• profilaktyka nudności i wymiotów związanych z zastosowaniem przeciwnowotworowej chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetycznym u dorosłych i dzieci w wieku od 6 miesięcy.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub polisorbat-80, lub dowolny składnik pomocniczy wchodzący w skład leku.

Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzapyrydą (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Po wstrzyknięciu dożylnym fosaprepitant szybko przekształca się w aprepitant.

Fosaprepitant 150 mg podany w dawce pojedynczej jest słabym inhibitorem CYP3A4. Uważa się, że fosaprepitant lub aprepitant nie oddziałuje na transporter takie jak białko glikoproteinowe P, co potwierdzono brakiem interakcji doustnego aprepitantu z dystalizmem. Oczekuje się, że fosaprepitant będzie wywoływał mniejszą lub nie większą indukcję CYP2C9 i CYP3A4 oraz glukuronidację niż aprepitant podawany doustnie. Brak danych dotyczących wpływu na izoenzymy CYP2C8 i CYP2C19.

Po wstrzyknięciu dożylnym fosaprepitantu może wystąpić interakcja z lekami zawierającymi substancje czynne oddziałujące z doustnym aprepitantem. Poniższe informacje pochodzą z badań przeprowadzonych z doustnym zastosowaniem aprepitantu oraz badań z dożylnym zastosowaniem fosaprepitantu podawanego razem z dexametazonem, midazolamem lub dyltiazemem.

Wpływ fosaprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych.

Hamowanie aktywności CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, fosaprepitant (150 mg) w dawce pojedynczej, stosowany współbieżnie, może zwiększać stężenia w osoczu substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Ogólna ekspozycja na podstraty CYP3A4 podawane doustnie może wzrosnąć około dwukrotnie w 1. i 2. dniu po jednoczesnym podaniu z lekiem. Fosaprepitantu nie należy podawać jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzapyrydą. Hamowanie aktywności CYP3A4 przez fosaprepitant może prowadzić do zwiększenia stężeń w osoczu tych substancji czynnych, potencjalnie powodując rozwój reakcji niepożądanych zagrażających życiu. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fosaprepitantu z lekami doustnymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny: cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil oraz chinidyna.

Kortykosteroidy

Deksametazon. W przypadku współbieżnego stosowania z lekiem dawkę doustną deksametazonu w 1. i 2. dniu należy zmniejszyć o około 50%, aby osiągnąć ekspozycję na deksametazon podobną do tej uzyskanej bez stosowania fosaprepitantu.

Fosaprepitant 150 mg podany jednorazowo dożylowo w 1. dniu zwiększał pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) deksametazonu, substratu CYP3A4, o 100% w 1. dniu, o 86% w 2. dniu i o 18% w 3. dniu przy jednoczesnym podawaniu deksametazonu w dawce pojedynczej 8 mg doustnie w 1., 2. i 3. dniu.

Leki przeciwnowotworowe

Badania interakcji między fosaprepitantem a lekami przeciwnowotworowymi nie były prowadzone, jednak na podstawie badań z doustnym aprepitantem, docetakselem i winorelbina, nie oczekuje się, że fosaprepitant 150 mg będzie miał klinicznie istotną interakcję z wymienionymi wyżej lekami podawanymi dożylnie. Interakcji fosaprepitantu z lekami przeciwnowotworowymi podawanymi drogą doustną i metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina) nie można wykluczyć. Pacjentom przyjmującym doustnie takie leki zaleca się ostrożność i dodatkową kontrolę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki neurotoksyczności, które wiązano z potencjalnym działaniem niepożądany ifosfamidu po jego współrzędnej aplikacji z aprepitantem.

Immunosupresory

Po jednorazowej dawce fosaprepitantu 150 mg oczekuje się tymczasowego (przez 2 dni) wzrostu, po którym następuje lekkie zmniejszenie ekspozycji immunosupresorów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i sirolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania cyklu i ograniczone, zależne od czasu zmiany ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresorów podczas współrzędnej terapii z lekiem Fopitant.

Midazolam

Fosaprepitant 150 mg podany jednorazowo w 1. dniu zwiększył AUC midazolamu o 77% w 1. dniu i nie wpływał na ten parametr w 4. dniu, gdy midazolam podawano doustnie w dawce 2 mg w 1. i 4. dniu. Fosaprepitant 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4, ponieważ pojedyncza dawka podana w 1. dniu nie wykazała hamowania ani indukcji CYP3A4 w 4. dniu.

Należy wziąć pod uwagę potencjalne efekty zwiększenia stężeń w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) przy współrzędnej terapii tych leków z lekiem Fopitant.

Dyltiazem

Badania interakcji między fosaprepitantem 150 mg a dyltiazemem nie były prowadzone. Należy jednak wziąć pod uwagę wyniki badań z zastosowaniem fosaprepitantu 100 mg przy stosowaniu leku fosaprepitant 150 mg z dyltiazemem. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, podanie dożylne fosaprepitantu w dawce 100 mg przez 15 minut w połączeniu z dyltiazemem w dawce 120 mg trzy razy dziennie zwiększyło AUC dyltiazemu 1,4-krotnie i prowadziło do niewielkiego, ale klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia krwi, bez wywoływania klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca ani interwału PR.

Indukcja

Zgodnie z wynikami badań interakcji z midazolamem, fosaprepitant 150 mg podany jednorazowo nie wywołuje indukcji CYP3A4 w 1. i 4. dniu.

Oczekuje się, że fosaprepitant spowoduje mniejszą lub nie większą indukcję CYP2C9 i CYP3A4 oraz glukuronidację niż 3-dniowe doustne stosowanie aprepitantu, przy którym obserwuje się krótkotrwałą indukcję z maksymalnym efektem w dniach 6–8 po pierwszej dawce aprepitantu. 3-dniowy tryb doustnego stosowania aprepitantu wykazuje zmniejszenie AUC substratów CYP2C9 o około 30–35% i obniża stężenia resztkowe etynylestradiolu do 64%. Brak informacji dotyczących wpływu na CYP2С8 i CYP2С19. Zaleca się ostrożność przy współrzędnej terapii z fosaprepitantem, w tym okresie: warfaryna, acenokumarol, tolbutamid, fenytoina lub inne substancje czynne, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2С9.

Warfaryna

U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną, należy dokładnie monitorować czas protrombinowy (INR) w czasie leczenia i przez 2 tygodnie po zastosowaniu fosaprepitantu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

Kontracepcja hormonalna

W czasie i przez 28 dni po zastosowaniu leku fosaprepitant skuteczność kontracepcji hormonalnej może być obniżona. Podczas leczenia fosaprepitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce fosaprepitantu należy stosować alternatywne, niesterydowe metody antykoncepcji.

Antagoniści 5-HT3

Badania interakcji między fosaprepitantem a antagonistami 5-HT3 nie były prowadzone. Jednak w badaniach klinicznych aprepitant nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu ani hydrodolasetronu (czynny metabolit dolasetronu).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę aprepitantu po zastosowaniu fosaprepitantu 150 mg.

Należy ostrożnie stosować fosaprepitant współbieżnie z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ oczekuje się, że taka kombinacja prowadzi do kilkukrotnego zwiększenia stężeń aprepitantu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ketokonazol zwiększa okres półtrwania doustnego aprepitantu o około 3 razy.

Należy unikać współrzędnej terapii fosaprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampycyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężeń aprepitantu w osoczu, co może powodować zmniejszenie skuteczności. Nie zaleca się współrzędnej terapii fosaprepitantu z preparatami roślinnymi zawierającymi ziele świętojańskie (Hypericum perforatum). Ryfampycyna zmniejsza średni końcowy okres półtrwania aprepitantu o 68%.

Dyltiazem

Badania interakcji z fosaprepitantem 150 mg i dyltiazemem nie były prowadzone; jednak przy stosowaniu leku z dyltiazemem należy wziąć pod uwagę następujące badanie z 100 mg fosaprepitantu. Infuzja 100 mg fosaprepitantu przez 15 minut wraz z dyltiazemem w dawce 120 mg trzy razy dziennie doprowadziła do zwiększenia AUC aprepitantu 1,5-krotnie. Efekt ten nie był uważany za klinicznie istotny.

Dzieci:

Badania interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych.

Особliwości stosowania.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby

Informacja dotycząca stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczona, brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Dlatego u tych pacjentów lek należy stosować z ostrożnością (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Oddziaływania z CYP3A4

Lek fozaprepitant należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują leki metabolizowane głównie przez układ CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takie jak cyklosporyna, takerolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanil i chinidyna (patrz punkt „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Ponadto, stosowanie łącznie z irynotekanem wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ taka kombinacja może zwiększyć toksyczność.

Stosowanie jednoczesne z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów otrzymujących stałą terapię warfaryną należy dokładnie monitorować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) przez 14 dni po zakończeniu cyklu leczenia fozaprepitantem (patrz punkt „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Stosowanie łącznie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania oraz przez 28 dni po zakończeniu stosowania fozaprepitantu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się obniżać. Podczas leczenia fozaprepitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce fozaprepitantu należy stosować alternatywne niesterydowe metody antykoncepcji (patrz punkt „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas infuzji fozaprepitantu odnotowano pojedyncze przypadki natychmiastowej reakcji nadwrażliwości, w tym rumień, zaczerwienienie i duszność. Takie reakcje nadwrażliwości zazwyczaj ustępowały po zakończeniu infuzji i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Nie zaleca się ponownego rozpoczęcia infuzji u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości.

Lokalne reakcje po wstrzyknięciu i infuzji (LRWI)

Zgłaszano występowanie lokalnych reakcji po wstrzyknięciu i infuzji (LRWI) podczas stosowania leku (patrz punkt „Działania niepożądane”). Większość ciężkich LRWI, w tym tromboflebita i zapalenie naczyń, zgłaszano podczas stosowania współistniejącej chemioterapii prowadzącej do martwicy skóry (np. na podstawie antracyklin), szczególnie w przypadkach, gdy było to związane z ekstrawazacją. U niektórych pacjentów z współistniejącą chemioterapią prowadzącą do martwicy skóry zgłaszano również martwicę.

Fopitant nie powinien być podawany w formie bolusowej, należy go zawsze rozcieńczać i podawać w formie powolnej wewnątrzwnej infuzji (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Leku nie należy podawać wewnątrzmięśniowo ani podskórnie.

W przypadku wystąpienia objawów lub objawów lokalnego podrażnienia należy przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i ponownie rozpocząć w innej żyłce.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się obniżać podczas i przez 28 dni po zakończeniu stosowania fozaprepitantu. Podczas leczenia fozaprepitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce fozaprepitantu należy stosować alternatywne niesterydowe metody antykoncepcji (patrz punkty „Osobliwości stosowania” i „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fozaprepitantu i aprepitantu w czasie ciąży. Możliwość toksyczności reprodukcyjnej fozaprepitantu i aprepitantu nie została w pełni ustalona, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania te nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród ani rozwój poporodowy. Potencjalny wpływ regulacji neurokinin na funkcję rozrodczą jest nieznany. Fozaprepitant nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby.

Karmienie piersią.

Aprepitant przenika do mleka u karmiących szczurów po wewnątrzwennym podaniu fozaprepitantu, tak samo jak po doustnym podaniu aprepitantu. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas leczenia lekiem nie jest zalecane.

Plodność.

Możliwość wpływu fozaprepitantu i aprepitantu na płodność nie została w pełni zbadana, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania płodności na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na kojarzenie, płodność, rozwój embrionu/płodu, a także na liczbę plemników i ich ruchliwość.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Fozaprepitant może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Po podaniu leku mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Lek podaje się dożylnie, nie można go podawać do mięśnia ani podskórnie. Nie należy podawać leku w formie dożylnej iniekcji bolusowej ani nieskoniugowanego roztworu.

Dorośli

Zalecana dawka fosaprepitantu to 150 mg, podawanych w postaci wlewu przez 20–30 minut tylko w pierwszym dniu, około 30 minut przed chemioterapią (patrz poniżej „Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwania dożylnego”). Lek stosuje się jako część schematu leczenia obejmującego kortykosteroid i antagonistę 5-HT3 zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 3.

Poniższe schematy leczenia zaleca się w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z ematogenną chemioterapią przeciwnowotworową.

Tabela 3: Zalecany schemat dawkowania w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z zastosowaniem silnie ematogennej chemioterapii (WEC) u dorosłych pacjentów:

Dekszametazon należy podawać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1. oraz rano w dniach 2.–4. Dodatkowo deksametazon należy podawać wieczorem w dniach 3. i 4. Dawkę deksametazonu należy ustalać z uwzględnieniem oddziaływania substancji czynnych.

Tabela 4: Zalecany schemat dawkowania w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z zastosowaniem umiarkowanie emetogennej chemioterapii (UEChT) u dorosłych pacjentów:

Deksametazon podawać 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu. Dawkę deksametazonu dobrano z uwagi na interakcje leków.

Dzieci i młodzież

Pacjenci w wieku od 6 miesięcy i o wadze nie mniejszej niż 6 kg

Zalecane dawkowanie leku Fopitant stosowanego w połączeniu z antagonistą 5-HT3, z kortykosteroidami lub bez nich, w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanych z jednodniową lub wielodniową chemioterapią z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych o wysokiej ematogenności (WEC) lub średniej ematogenności (SEC) przedstawiono w tabeli 5. Reżimy jednodniowe obejmują terapie, w których WEC i SEC stosowane są wyłącznie przez jeden dzień, natomiast reżimy wielodniowe – stosowane przez dwa dni lub dłużej.

Alternatywne dawkowania możliwe przy jednodniowym podawaniu leków przeciwnowotworowych przedstawiono w tabeli 6.

Dawkowanie w reżimach jednodniowych i wielodniowych chemioterapii

Dzieciom i młodzieży otrzymującym jednodniowe lub wielodniowe reżimy chemioterapii o wysokim lub średnim stopniu ematogenności podaje się fosaprepitant, 150 mg, w formie dożylnej infuzji przez centralny kaniulę żylną w 1., 2. i 3. dniu. Fosaprepitant w formie kapsułek lub zawiesiny do doustnego stosowania można podawać w 2. i 3. dniu zamiast podania dożylnej, zgodnie z tabelą 5. Zobacz instrukcję do leku dla tych postaci leku, zawierającą odpowiednie wskazówki dotyczące dawkowania.

Tabela 5: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z jednodniowymi lub wielodniowymi reżimami stosowania WEC lub SEC u dzieci i młodzieży

* Dzieciom i młodzieży w wieku od 12 lat i starszym fosaprepitant podaje się dożylnie przez ponad 30 minut; infuzję należy zakończyć około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Dzieciom poniżej 12. roku życia fosaprepitant podaje się dożylnie przez ponad 60 minut; infuzję należy zakończyć około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii.

** Deksametazon należy podawać około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu.

Alternatywne dawkowanie dla jednodniowego trybu chemioterapii

Dzieciom i młodzieży otrzymującym jednodniowy tryb BEH lub PEH możliwe jest podanie fosaprepitantu w formie dożylnej infuzji za pośrednictwem centralnego cewnika żylnego w 1. dniu.

Tabela 6: Alternatywny schemat dawkowania w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z jednodniowym trybem stosowania BEH lub PEH u dzieci i młodzieży

* Dzieciom i młodzieży w wieku od 12 lat, fosaprepitant podaje się dożylnie przez ponad 30 minut, a dożylne wlewanie należy zakończyć około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Dzieciom poniżej 12. roku życia fosaprepitant podaje się dożylnie przez ponad 60 minut, a dożylne wlewanie należy zakończyć około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii.

** Deksametazon należy podawać około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, w 1. dniu.

Ogólne

Informacje dotyczące skuteczności kombinacji z innymi kortykosteroidami oraz antagonistami 5-HT3 są bardzo ograniczone. Dodatkowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami znajdują się w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

W przypadku stosowania w połączeniu z antagonistami 5-HT3 należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków.

Przed podaniem leku Fopitant, liofilizat do roztworu do wlewu dożylnego, należy go najpierw odtworzyć i rozcieńczyć.

Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwania dożylnej (150 mg):

1. Do fiolki wstrzykuje się 5 ml roztworu fizjologicznego 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań. Roztwór fizjologiczny 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań należy dolać do fiolki po jej ścianie, aby uniknąć pienienia. Fiolkę należy ostrożnie obracać wokół własnej osi. Unikać wstrząsania oraz wtryskiwania roztworu fizjologicznego 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań bezpośrednio do fiolki.
2. Przygotować worka do wlewów lub fiolkę wypełnioną 145 ml roztworu fizjologicznego 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań (np. usunąć 105 ml roztworu fizjologicznego 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań z worka do wlewów lub fiolki o pojemności 250 ml z roztworem fizjologicznym 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań).
3. Całą zawartość fiolki przenieść do worka do wlewów zawierającego 145 ml roztworu fizjologicznego 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, aby uzyskać łączną objętość 150 ml. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg fosaprepitantu (1 mg/ml). Ostrożnie przewrócić worek/fiolkę 2-3 razy.
4. Określić objętość do podania z przygotowanego worka do wlewów, zgodnie z zalecaną dawką (patrz punkt „Sposób podania i dawki”)

Dorośli

Należy podać całą objętość przygotowanego worka do wlewów (150 ml).

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku od 12 lat objętość do podania oblicza się następująco:

• Objętość do podania (ml) równa się zalecanej dawce (mg)

U pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 12 lat objętość do podania oblicza się następująco:

• Objętość do podania (ml) równa się zalecanej dawce (mg/kg) × masa ciała (kg).

Uwaga. Nie należy przekraczać maksymalnych dawek (patrz punkt „Sposób podania i dawki”)

U dzieci może nie być konieczne podanie całej zawartości worka do wlewów.

1. W razie potrzeby, gdy objętość do podania jest mniejsza niż 150 ml, lek w obliczonej objętości można przelać do worka o odpowiedniej pojemności lub do strzykawki przed podaniem.

Odtworzony roztwór powinien mieć taką samą wygląd, jak roztwór do rozcieńczania.

Odtworzony i rozcieńczony lek należy przed podaniem wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych oraz zmiany koloru.

Nie należy odtwarzać ani mieszać leku z roztworami, których zgodność chemiczna i fizyczna nie została potwierdzona.

Nie ma szczególnych wymagań dotyczących usuwania leku.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Płeć. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek ani u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone, a brak informacji dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Fosaprepitant należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci poniżej 6 miesięcy życia, brak danych.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczących przedawkowania fosaprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i zastosować ogólną terapię wspomagającą oraz prowadzić nadzór. Ze względu na działanie przeciwwymiotne aprapitantu leki wywołujące wymioty będą nieskuteczne. Aprapitant nie może być usunięty podczas hemodializy.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fosaprepitant w różnych postaciach leku podawano łącznie ponad 2687 dorosłym pacjentom, w tym 371 zdrowym ochotnikom oraz 2084 pacjentom, a także 199 dzieciom i młodzieży z nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią (CINV). Ponieważ fosaprepitant przekształca się w aprepitant, efekty uboczne związane z aprepitantem mogą również wystąpić przy stosowaniu fosaprepitantu.

Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 dorosłych oraz 184 dzieci i młodzieży.

Aprenitant doustny

U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem w ramach chemioterapii o wysokim ryzyku emetogennym najczęściej występujące efekty uboczne związane z lekiem to: dymienie (4,6%), podwyższenie poziomu ALAT (2,8%), dyspepsja (2,6%), zaparcia (2,4%), ból głowy (2,0%), osłabienie apetytu (2,0%). U pacjentów poddawanych chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetogennym najczęściej występującym efektem ubocznym była zwiększona zmęczalność (1,4%). Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi u dzieci podczas emetogennej chemioterapii nowotworów były dymienie (3,3%) i napoty cieplne (1,1%).

Tabela zarejestrowanych efektów ubocznych – aprepitant

Na podstawie analizy danych z badań z chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku emetogennym poniższe efekty uboczne występowały częściej przy stosowaniu aprepitantu doustnie niż przy standardowym leczeniu u dorosłych lub dzieci i młodzieży, albo podczas stosowania po rejestracji.

Kategorie częstości podane w tabeli oparte są na danych z badań przeprowadzonych na dorosłych; częstość zaobserwowana w badaniach przeprowadzonych na dzieciach i młodzieży była podobna lub niższa, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektóre rzadsze efekty uboczne obserwowane u dorosłych w badaniach przeprowadzonych na dzieciach i młodzieży nie wystąpiły.

Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Nudota i wymioty były parametrami skuteczności w pierwszych 5 dniach po leczeniu przeciwnowotworowym i uwzględniano je jako działania niepożądane tylko po tym okresie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Charakter działań niepożądanych występujących po wielokrotnych cyklach (do 6 cykli) chemioterapii był podobny do obserwowanego w pierwszym cyklu.

W dodatkowym badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących aprepitant i chemioterapię o wysokim stopniu ematogenności profil działań niepożądanych był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach chemioterapii o wysokim stopniu ematogenności przy stosowaniu aprepitantu.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących aprepitant w leczeniu nudności i wymiotów pourazowych (PONB), a także częściej niż przy stosowaniu ondansetronu: ból w górnej części brzucha, patologiczne szmery w jelitach, zaparcia*, dysartria, duszność, hipestezja, bezsenność, mioza, nudności, zaburzenia czuciowe, dyskomfort w żołądku, częściowe niedrożność jelit*, obniżenie ostrości wzroku, chrypka.

* Zgłoszone u pacjentów przyjmujących aprepitant w wysokich dawkach.

Fosaprepitant.

W aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim stopniu ematogenności bezpieczeństwo oceniono na podstawie danych z 1143 pacjentów, którzy otrzymywali jednodniowy kurs leku fosaprepitant 150 mg, w porównaniu z danymi 1169 pacjentów, którzy otrzymywali trzydniowy kurs aprepitantu. Ponadto, w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dorosłych otrzymujących PEC, bezpieczeństwo oceniono na podstawie danych 504 pacjentów otrzymujących fosaprepitant 150 mg, w porównaniu z danymi 497 pacjentów, którzy otrzymywali schemat kontrolny.

Analiza zbiorczych danych z trzech badań klinicznych z aktywnym kontrolowaniem, przeprowadzonych u dzieci i nastolatków (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat), którzy otrzymywali WEC lub PEC oraz fosaprepitant jednorazowo w dawce równej lub przekraczającej zalecaną dawkę dla jednodniowego schematu, bezpieczeństwo oceniono na podstawie danych 139 pacjentów, którzy otrzymali jednorazowo fosaprepitant. W trakcie przeprowadzania tej samej analizy oceniono bezpieczeństwo dla 199 pacjentów, którzy otrzymywali WEC lub PEC oraz fosaprepitant jednorazowo w dawce równej lub przekraczającej zalecaną dawkę dla trzydniowego schematu stosowania leku. Uwzględniono również dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane podczas stosowania przez trzy dni i/v / doustnie / doustnie.

Dane dotyczące trzykrotnego wstrzykiwania w/ż fosaprepitantu dzieciom i nastolatkom są nieobecne. Profil bezpieczeństwa trzydniowego schematu wstrzykiwania w/ż fosaprepitantu dzieciom i nastolatkom, jak się oczekuje, jest podobny do profilu jednodniowego schematu stosowania fosaprepitantu, ponieważ niski minimalny poziom stężenia w osoczu nieprawdopodobnie zwiększa ekspozycję w kolejnych dniach.

Profil bezpieczeństwa stosowania fosaprepitantu w terapii dorosłych, dzieci i nastolatków jest ogólnie podobny do obserwowanego przy stosowaniu aprepitantu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – fosaprepitant.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów otrzymujących fosaprepitant w badaniach klinicznych i w okresie pozarejestracyjnym, których nie obserwowano podczas stosowania aprepitantu. Kategorie częstości podane w tabeli oparte są na ustalonych w badaniach przeprowadzonych u dorosłych; częstość obserwowana w badaniach przeprowadzonych u dzieci i nastolatków była podobna lub niższa. Niektóre działania niepożądane często obserwowane u dorosłych nie występowały w badaniach przeprowadzonych u dzieci i nastolatków. Podczas stosowania leku fosaprepitant obserwowano miejscowe reakcje związane z wstrzyknięciem i infuzją (MRWI) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

2 lata.

Po odtworzeniu i rozcieńczeniu stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy stosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania, które zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy odtwarzać ani mieszać leku z roztworami, których zgodność chemiczna i fizyczna nie została potwierdzona. Fopitantant jest niezgodny z dowolnymi roztworami zawierającymi kationy dwuwartościowe (np. Ca2+, Mg2+), w tym roztworami Hartmana i Ringera. Leku nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych powyżej.

Opakowanie.

Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania do fiolki; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Aspiro Pharma Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.