Fopitant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FOPITANT (FOPITANT)

Composizione:

Principio attivo: fosaprepitant;

1 flaconcino contiene fosaprepitant dimaglumina equivalente a 150 mg di fosaprepitant;

Eccipienti: lattosio monoidrato, edetato disodico, polisorbato 80, idrossido di sodio, acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiemetici e agenti contro la nausea.

Codice ATC A04A D12.

Proprietà farmacodinamiche.

Fosaprepitant è un profarmaco di aprepitant, che dopo somministrazione endovenosa si converte rapidamente in aprepitant (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Il contributo di fosaprepitant all’effetto antiemetico complessivo non è stato completamente definito, ma un contributo transitorio durante la fase iniziale non può essere escluso. Aprepitant è un antagonista selettivo dei recettori della neurochinina 1 (NK1) con elevata affinità per la sostanza P umana. L’azione farmacologica di fosaprepitant è determinata da aprepitant.

In studi randomizzati, paralleli, in doppio cieco, controllati con trattamento attivo condotti in adulti sottoposti a chemioterapia ad alto o medio potenziale emetogeno, l’assunzione di fosaprepitant in dose singola di 150 mg (in forma di liofilizzato per soluzione per infusione) si è dimostrata non inferiore all’assunzione orale di aprepitant per 3 giorni. L’assunzione di fosaprepitant 150 mg corrisponde allo schema terapeutico di aprepitant per 3 giorni.

Sono stati condotti tre studi clinici aperti con controllo attivo in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, sottoposti a chemioterapia ad alto o medio potenziale emetogeno, ai quali è stato somministrato fosaprepitant alla dose raccomandata o superiore secondo uno schema monodose (139 pazienti) o tridose (199 pazienti), in combinazione con ondansetron e con o senza desametasone.

Bambini e adolescenti trattati con fosaprepitant secondo schema monodose

L’efficacia di fosaprepitant secondo lo schema monodose nei bambini e negli adolescenti è stata estrapolata dai dati ottenuti negli adulti trattati con fosaprepitant secondo lo schema monodose, come precedentemente dimostrato in uno studio condotto negli adulti con somministrazione monodose di fosaprepitant.

Si prevede che l’efficacia di fosaprepitant secondo lo schema monodose nei bambini e negli adolescenti sia simile a quella osservata negli adulti.

Bambini e adolescenti trattati con fosaprepitant secondo schema tridose

L’efficacia di fosaprepitant secondo lo schema tridose nei bambini e negli adolescenti si basa sull’efficacia dimostrata nei bambini e negli adolescenti trattati con aprepitant per via orale secondo lo schema tridose.

Si prevede che l’efficacia di fosaprepitant secondo lo schema tridose nei bambini e negli adolescenti sia simile a quella di aprepitant somministrato secondo lo schema tridose.

Farmacocinetica.

Le concentrazioni plasmatiche di fosaprepitant sono inferiori ai limiti quantificabili entro 30 minuti dal termine dell’infusione.

Aprepitant dopo somministrazione di fosaprepitant

Dopo somministrazione endovenosa singola di fosaprepitant 150 mg in 20 minuti a volontari sani, l’AUC0-∞ media di aprepitant è stata di 35,0 μg•h/mL e la concentrazione massima media di aprepitant è stata di 4,01 μg/mL.

Distribuzione

Aprepitant è legato alle proteine plasmatiche mediamente al 97%. Il volume medio di distribuzione a stato stazionario (Vdss) di aprepitant è stato stimato dopo dose singola di 150 mg di fosaprepitant ed è risultato di circa 82 L nell’uomo.

Biotrasformazione

Fosaprepitant si converte rapidamente in aprepitant quando incubato in vitro con preparazioni epatiche umane. Inoltre, fosaprepitant subisce una rapida e quasi completa conversione in aprepitant in preparati S9 di altri tessuti umani, inclusi reni, polmoni e intestino tenue. Pertanto, la conversione di fosaprepitant in aprepitant può avvenire in diversi tessuti. Nell’uomo, fosaprepitant somministrato per via endovenosa si converte rapidamente in aprepitant entro 30 minuti dal termine dell’infusione. Aprepitant subisce un ampio metabolismo. Dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di [14C]-fosaprepitant somministrata a un giovane sano, aprepitant rappresentava circa il 19% della radioattività nel plasma entro 72 ore, dimostrando una significativa presenza di metaboliti nel plasma. Sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant nel plasma umano. Il metabolismo di aprepitant avviene principalmente attraverso ossidazione dell’anello morfolinico e delle catene laterali, con metaboliti formati che mostrano attività debole. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che aprepitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e potenzialmente in misura minore dal CYP1A2 e CYP2C19.

Tutti i metaboliti rilevati nell’urina, nelle feci e nel plasma dopo dose endovenosa di 100 mg di [14C]-fosaprepitant sono stati riscontrati anche dopo dose orale di [14C]-aprepitant. Dalla conversione di 245,3 mg di fosaprepitant dimelglumina (equivalenti a 150 mg di fosaprepitant) in aprepitant, vengono liberati 23,9 mg di acido fosforico e 95,3 mg di melgumina.

Eliminazione

Aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti vengono eliminati attraverso le urine e tramite escrezione biliare nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 100 mg di [14C]-fosaprepitant a soggetti sani, il 57% della radioattività è stato eliminato con le urine e il 45% con le feci.

La farmacocinetica di aprepitant nell’intervallo delle dosi cliniche è non lineare. L’emivita di eliminazione di aprepitant dopo dose endovenosa di 150 mg di fosaprepitant è di circa 11 ore. La clearance plasmatica geometrica media di aprepitant dopo dose endovenosa di 150 mg di fosaprepitant è di circa 73 mL/min.

Farmacocinetica in popolazioni specifiche

Disfunzione epatica

Fosaprepitant è metabolizzato in diversi tessuti extraepatici, pertanto l’insufficienza epatica non altera la conversione di fosaprepitant in aprepitant. Alterazioni epatiche di grado lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di aprepitant. Nei pazienti con alterazione epatica lieve non è necessario aggiustare la dose. Non sono disponibili dati sufficienti sull’impatto di alterazioni epatiche di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di aprepitant. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Insufficienza renale

Una dose singola di 240 mg di aprepitant per via orale è stata somministrata a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) e a pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in trattamento emodialitico.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, l’AUC0-∞ totale di aprepitant (legato e non legato alle proteine) è diminuita del 21% e la Cmax del 32% rispetto ai valori osservati in volontari sani. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi, l’AUC0-∞ totale di aprepitant è diminuita del 42% e la Cmax del 32%. A causa del limitato legame di aprepitant alle proteine plasmatiche, l’AUC del farmaco farmacologicamente attivo non legato non è significativamente influenzata nei pazienti con malattia renale rispetto ai volontari sani. L’emodialisi effettuata 4 o 48 ore dopo la somministrazione della dose non ha avuto un impatto sostanziale sulla farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2% della dose è stato recuperato nel dializzato.

Non è necessario modificare il regime posologico di fosaprepitant nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.

Pediatria

I dati ottenuti con lo schema tridose di somministrazione endovenosa (i.v.) sono riportati nella Tabella 1, che mostra la mediana modellizzata dell’AUC0-24h di aprepitant, la mediana della concentrazione massima nel plasma (Cmax) al giorno 1 e la mediana delle concentrazioni alla fine del giorno 1, 2 e 3 nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 mesi e 17 anni).

Tabella 1: Parametri farmacocinetici di aprepitant dopo somministrazione endovenosa tridose di fosaprepitant nei bambini

Nel giorno 1 di somministrazione endovenosa di fosaprepitant, la mediana modellata dell’AUC0-24h di aprepitant in relazione alla mediana della massima concentrazione plasmatica (Cmax) nel giorno 1 e alla mediana delle concentrazioni alla fine del giorno 1, 2 e 3 nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 mesi e < 12 anni), nonché la mediana media osservata dell’AUC0-24h in relazione alla mediana della Cmax nel giorno 1 e alle concentrazioni medie alla fine del giorno 1, 2 e 3 nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 mesi e 17 anni) sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici di aprepitant dopo somministrazione endovenosa singola di fosaprepitant nei bambini

*NP – non riportato

L’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati ottenuti durante la somministrazione di aprepitant a bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 mesi e 17 anni) indica che sesso ed etnia non esercitano un’influenza clinicamente significativa sulle caratteristiche farmacocinetiche dell’aprepitant.

Relazione concentrazione-effetto

Uno studio di tomografia a emissione di positroni, condotto su giovani maschi sani mediante un tracciante altamente specifico per i recettori NK1, ha dimostrato che dopo somministrazione endovenosa singola di 150 mg di fosaprepitant, il legame ai recettori NK1 nel cervello è risultato ≥ 100 % al Tmax e per 24 ore, ≥ 97 % per 48 ore, e compreso tra il 41 % e il 75 % entro 120 ore dalla somministrazione della dose. Il legame ai recettori NK1 nel cervello, valutato in questo studio, mostra una buona correlazione con la concentrazione plasmatica di aprepitant.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con terapia associata:

• prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia antineoplastica a base di cisplatino ad alto rischio emetogeno negli adulti e nei bambini a partire da 6 mesi di età;
• prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica a rischio emetogeno moderato negli adulti e nei bambini a partire da 6 mesi di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o al polisorbato-80 o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dopo somministrazione endovenosa, il fosaprepitant si trasforma rapidamente in aprepitant.

Il fosaprepitant 150 mg somministrato in dose singola è un lieve inibitore del CYP3A4. Si ritiene che il fosaprepitant o l'aprepitant non interagiscano con trasportatori come la glicoproteina-P, come dimostrato dall'assenza di interazione tra aprepitant orale e digossina. Si prevede che il fosaprepitant induca un'induzione di CYP2C9 e CYP3A4 e glucuronidazione inferiore o non maggiore rispetto a quella indotta dall'aprepitant per via orale. Non sono disponibili dati sull'effetto sui citocromi CYP2C8 e CYP2C19.

Dopo somministrazione endovenosa di fosaprepitant, possono verificarsi interazioni con farmaci contenenti principi attivi che interagiscono con l'aprepitant orale. Le informazioni seguenti derivano da studi effettuati con aprepitant orale e studi con somministrazione endovenosa di fosaprepitant somministrato con desametasone, midazolam o diltiazem.

Effetto del fosaprepitant sulla farmacocinetica di altri principi attivi.

Inibizione dell'attività di CYP3A4

Come moderato inibitore di CYP3A4, il fosaprepitant (150 mg) in dose singola può aumentare le concentrazioni plasmatiche di principi attivi metabolizzati da CYP3A4 quando somministrato in associazione. L'esposizione totale ai substrati di CYP3A4 somministrati per via orale può raddoppiare approssimativamente nel primo e secondo giorno dopo la somministrazione concomitante con il medicinale. Il fosaprepitant non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione di CYP3A4 da parte del fosaprepitant può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi, potenzialmente provocando reazioni avverse potenzialmente letali. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di fosaprepitant con farmaci orali metabolizzati principalmente da CYP3A4 e con un ristretto intervallo terapeutico: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina.

Corticosteroidi

Desametasone. Quando somministrato in associazione con il medicinale, la dose orale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% nel primo e secondo giorno per ottenere un'esposizione al desametasone simile a quella ottenuta senza fosaprepitant.

Il fosaprepitant 150 mg, somministrato una volta per via endovenosa nel primo giorno, ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del desametasone, substrato di CYP3A4, del 100% nel primo giorno, dell'86% nel secondo giorno e del 18% nel terzo giorno, con somministrazione concomitante di desametasone in dose singola orale da 8 mg nel primo, secondo e terzo giorno.

Farmaci chemioterapici

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra fosaprepitant e farmaci chemioterapici; tuttavia, sulla base di studi con aprepitant orale, docetaxel e vinorelbina, non si prevede che il fosaprepitant 150 mg abbia interazioni clinicamente significative con questi farmaci somministrati per via endovenosa. Non può essere esclusa un'interazione tra fosaprepitant e farmaci chemioterapici somministrati per via orale e metabolizzati principalmente o parzialmente da CYP3A4 (ad esempio etoposide, vinorelbina). Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che assumono questi farmaci per via orale (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Sono stati riportati casi di neurotossicità nel periodo post-marketing, associati all'effetto collaterale potenziale dell'ifosfamide dopo somministrazione concomitante con aprepitant.

Immunosoppressori

Dopo una dose singola di fosaprepitant 150 mg, si prevede un aumento temporaneo (per 2 giorni), seguito da una lieve riduzione dell'esposizione agli immunosoppressori metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Considerata la breve durata del trattamento e le variazioni limitate e dipendenti dal tempo dell'esposizione, non si raccomanda di ridurre la dose degli immunosoppressori durante la somministrazione concomitante con Fopitant.

Midazolam

Il fosaprepitant 150 mg, somministrato una volta nel primo giorno, ha aumentato l'AUC del midazolam del 77% nel primo giorno e non ha avuto effetto su questo parametro al quarto giorno, quando il midazolam è stato somministrato contemporaneamente per via orale alla dose di 2 mg nel primo e quarto giorno. Il fosaprepitant 150 mg è un lieve inibitore di CYP3A4, poiché una dose singola somministrata nel primo giorno non ha mostrato inibizione o induzione di CYP3A4 al quarto giorno.

Si devono considerare gli effetti potenziali di concentrazioni plasmatiche elevate di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (alprazolam, triazolam) quando questi farmaci sono assunti in associazione con Fopitant.

Diltiazem

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra fosaprepitant 150 mg e diltiazem. Tuttavia, si devono considerare i risultati di uno studio con fosaprepitant 100 mg relativo all'uso concomitante di fosaprepitant 150 mg e diltiazem. In pazienti con ipertensione lieve o moderata, l'infusione di fosaprepitant 100 mg per 15 minuti in associazione con diltiazem 120 mg tre volte al giorno ha aumentato l'AUC del diltiazem di 1,4 volte e causato una riduzione lieve ma clinicamente significativa della pressione sanguigna, senza tuttavia indurre variazioni clinicamente significative della frequenza cardiaca o dell'intervallo PR.

Induzione

In base ai risultati dello studio sull'interazione con midazolam, il fosaprepitant 150 mg somministrato in dose singola non induce CYP3A4 né nel primo né nel quarto giorno.

Si prevede che il fosaprepitant induca un'induzione di CYP2C9 e CYP3A4 e glucuronidazione inferiore o non maggiore rispetto a quella indotta da un trattamento orale di 3 giorni con aprepitant, nel quale si osserva un'induzione transitoria con effetto massimo al 6°-8° giorno dopo la prima dose di aprepitant. Il regime orale di 3 giorni con aprepitant determina una riduzione dell'AUC dei substrati di CYP2C9 di circa il 30-35% e riduce le concentrazioni residue di etinilestradiolo fino al 64%. Non sono disponibili informazioni sull'effetto su CYP2C8 e CYP2C19. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante con fosaprepitant, in questo periodo, di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi noti per essere metabolizzati da CYP2C9.

Warfarin

Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con warfarin, durante il trattamento e per 2 settimane dopo la somministrazione di fosaprepitant utilizzato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina (INR).

Contraccettivi ormonali

Durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di fosaprepitant, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento con fosaprepitant e per 2 mesi dopo l'ultima dose di fosaprepitant, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Antagonisti 5-HT3

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra fosaprepitant e antagonisti 5-HT3. Tuttavia, negli studi clinici, l'aprepitant non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrossidolasatron (metabolita attivo di dolasetron).

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'aprepitant dopo somministrazione di fosaprepitant 150 mg.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di fosaprepitant con principi attivi che inibiscono l'attività di CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione determini un aumento di molte volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Il ketoconazolo aumenta la semivita dell'aprepitant orale di circa 3 volte.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di fosaprepitant con principi attivi che inducono intensamente l'attività di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant, che potrebbe causare una riduzione dell'efficacia. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fosaprepitant con preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). La rifampicina riduce la semivita media finale di aprepitant del 68%.

Diltiazem

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra fosaprepitant 150 mg e diltiazem; tuttavia, quando il medicinale viene somministrato con diltiazem, si devono considerare i risultati di uno studio con 100 mg di fosaprepitant. L'infusione di 100 mg di fosaprepitant per 15 minuti in associazione con diltiazem 120 mg tre volte al giorno ha determinato un aumento dell'AUC di aprepitant di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente significativo.

Popolazione pediatrica:

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con compromissione epatica moderata o grave

Le informazioni sull'uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate; non vi sono dati sull'uso in pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Interazioni con CYP3A4

Il fospitant deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A4 e con un ristretto indice terapeutico, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati alcaloidi dell'ergot, fentanil e chinidina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, l'associazione con irinotecan richiede particolare cautela poiché tale combinazione può aumentare la tossicità.

Somministrazione concomitante con warfarin (substrato CYP2C9)

Nei pazienti in trattamento cronico con warfarin, è necessario effettuare un attento monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) per 14 giorni dopo il ciclo di trattamento con fospitant (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con contraccettivi ormonali

Durante e per 28 giorni dopo la fine del trattamento con fospitant, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta. Pertanto, durante il trattamento con fospitant e per 2 mesi dopo l'ultima dose, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni di ipersensibilità

Durante l'infusione di fospitant sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi immediate, inclusi vampate di calore, eritema e dispnea. Tali reazioni di ipersensibilità si risolvono generalmente interrompendo l'infusione e iniziando un'adeguata terapia. Non è raccomandato riprendere l'infusione nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità.

Reazioni locali da infusione (RLI)

Sono state riportate reazioni locali da infusione (RLI) con l'uso di questo medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte delle RLI gravi, inclusi tromboflebite e vasculite, sono state riportate in pazienti sottoposti a chemioterapia concomitante che ha causato lesioni cutanee (ad esempio a base di antracicline), specialmente in caso di extravasazione. È stato inoltre riportato necrosi in alcuni pazienti trattati con chemioterapia concomitante che ha causato lesioni cutanee.

Il Fopitant non deve essere somministrato come bolo, ma deve essere diluito e somministrato mediante infusione endovenosa lenta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

In caso di comparsa di segni o sintomi di irritazione locale, l'iniezione o l'infusione devono essere interrotte e riprese in un'altra vena.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne.

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di fospitant. Durante il trattamento con fospitant e per 2 mesi dopo l'ultima dose, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull'uso di fospitant e aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale di tossicità riproduttiva di fospitant e aprepitant non è stato completamente chiarito, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell'uomo. Gli studi effettuati non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. L'eventuale influenza della regolazione dei neurochinini sulla funzione riproduttiva non è nota. Il fospitant non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento.

Aprepitant penetra nel latte delle ratti in allattamento dopo somministrazione endovenosa di fospitant, così come avviene con la somministrazione orale di aprepitant. Non è noto se il medicinale passi nel latte materno nell'uomo; pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità.

Il potenziale impatto di fospitant e aprepitant sulla fertilità non è stato completamente studiato, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell'uomo. Gli studi sulla fertilità negli animali non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti sull'accoppiamento, la fertilità, lo sviluppo dell'embrione/feto, né sul numero e sulla mobilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il fospitant può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione del medicinale possono manifestarsi capogiri e affaticamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa e non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Il medicinale non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo né come soluzione non diluita.

Adulti

La dose raccomandata di fosaprepitant è di 150 mg, somministrata per infusione nell’arco di 20-30 minuti, solo nel primo giorno, iniziando circa 30 minuti prima della chemioterapia (vedere più avanti «Modalità di preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa»). Il medicinale deve essere utilizzato come parte di un regime terapeutico che comprende un corticosteroide e un antagonista del recettore 5-HT3, come indicato nella tabella 3.

I seguenti regimi terapeutici sono raccomandati per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica emetogena.

Tabella 3: Regime posologico raccomandato per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia altamente emetogena (HEC) in pazienti adulti:

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel giorno 1 e al mattino dal giorno 2 al giorno 4. Il desametasone deve essere somministrato anche la sera del giorno 3 e del giorno 4. La dose di desametasone deve essere determinata tenendo conto dell'interazione tra i principi attivi.

Tabella 4: Regime di dosaggio raccomandato per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) in pazienti adulti:

Dexametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel giorno 1. La dose di dexametasone è stata scelta tenendo conto delle interazioni tra farmaci.

Bambini e adolescenti

Pazienti di età pari o superiore a 6 mesi e con peso non inferiore a 6 kg

Il regime di dosaggio raccomandato per il medicinale Fopitant, quando utilizzato in combinazione con un antagonista del 5-HT3, con o senza corticosteroidi, per prevenire nausea e vomito associati a chemioterapia singola o plurigiornaliera con agenti chemioterapici ad alta emetogenicità (AE) o emetogenicità moderata (ME), è descritto nella Tabella 5. I regimi di chemioterapia singoli includono quelli in cui gli agenti AE e ME vengono somministrati solo per un giorno, mentre i regimi plurigiornalieri prevedono la somministrazione per due giorni o più.

I regimi di dosaggio alternativi possibili in caso di somministrazione di chemioterapia in regime singolo sono riportati nella Tabella 6.

Dosi per regimi di chemioterapia singoli e plurigiornalieri

Ai bambini e agli adolescenti sottoposti a regimi di chemioterapia singoli o plurigiornalieri con elevato o moderato potere emetogeno, fosaprepitant 150 mg viene somministrato come infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale nel giorno 1, giorno 2 e giorno 3. Al posto della somministrazione endovenosa, nelle giornate 2 e 3 può essere assunto fosaprepitant in capsule o in sospensione orale, come indicato nella Tabella 5. Si rimanda al foglio illustrativo di queste formulazioni farmaceutiche, che contiene le istruzioni appropriate per il dosaggio.

Tabella 5: Regime di dosaggio raccomandato per prevenire nausea e vomito associati a regimi singoli o plurigiornalieri di AE o ME in bambini e adolescenti

* Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, fosaprepitant deve essere somministrato per via endovenosa per più di 30 minuti; l'infusione deve essere completata circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia. Nei bambini di età inferiore a 12 anni, fosaprepitant deve essere somministrato per via endovenosa per più di 60 minuti; l'infusione deve essere completata circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia.

** Desametasone deve essere somministrato circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia, nel giorno 1.

Dose alternativa per regime chemioterapico di un giorno

Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a regime BEP o PEP di un solo giorno, fosaprepitant può essere somministrato come infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale nel giorno 1.

Tabella 6: Regime posologico alternativo per la prevenzione di nausea e vomito associati a regime BEP o PEP di un giorno nei bambini e negli adolescenti

* Nei pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, fosaprepitant deve essere somministrato per via endovenosa in più di 30 minuti; l'infusione deve essere completata circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia. Nei bambini di età inferiore a 12 anni, fosaprepitant deve essere somministrato per via endovenosa in più di 60 minuti; l'infusione deve essere completata circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia.

** Desametasone deve essere somministrato circa 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia, nel giorno 1.

Informazioni generali

Le informazioni sull'efficacia della combinazione con altri corticosteroidi e antagonisti del recettore 5-HT3 sono molto limitate. Per ulteriori informazioni sull'uso concomitante con corticosteroidi, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione».
Per quanto riguarda l'uso concomitante con antagonisti del recettore 5-HT3, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Prima della somministrazione del medicinale Fopitant, liofilizzato per soluzione per infusione, deve essere ricostituito e diluito.

Modalità di preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa (150 mg):

1. Aggiungere 5 ml di soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione nel flacone. Versare la soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione lungo la parete del flacone per evitare schiuma. Ruotare delicatamente il flacone su se stesso. Evitare di agitare e di iniettare la soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione nel flacone.
2. Preparare una sacca per infusione o un flacone contenente 145 ml di soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione (ad esempio, rimuovere 105 ml di soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione da una sacca o un flacone da 250 ml contenente soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione).
3. Trasferire l'intero contenuto del flacone nella sacca per infusione contenente 145 ml di soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione, ottenendo un volume totale di 150 ml. Dopo ricostituzione e diluizione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di fosaprepitant (1 mg/ml). Capovolgere delicatamente la sacca/flacone 2-3 volte.
4. Determinare il volume da somministrare da questa sacca per infusione preparata, in base alla dose raccomandata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Adulti

Deve essere somministrato l'intero volume della sacca per infusione preparata (150 ml).

Bambini e adolescenti

Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni, il volume da somministrare è calcolato come segue:

• Volume da somministrare (ml) = dose raccomandata (mg)

Per i pazienti di età compresa tra 6 mesi e 12 anni, il volume da somministrare è calcolato come segue:

• Volume da somministrare (ml) = dose raccomandata (mg/kg) × peso corporeo (kg)

Nota. Non superare le dosi massime (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»)

Nei bambini potrebbe non essere necessario somministrare l'intero volume della sacca per infusione.

1. Se necessario, nel caso di un volume inferiore a 150 ml, il medicinale nel volume calcolato può essere trasferito prima della somministrazione in una sacca di dimensioni adeguate o in una siringa.

La soluzione ricostituita ha l'aspetto della soluzione utilizzata per la diluizione.

La soluzione ricostituita e diluita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore.

Il medicinale non deve essere ricostituito né mescolato con soluzioni la cui compatibilità chimica e fisica non è stata stabilita.

Non ci sono requisiti specifici per lo smaltimento del medicinale.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Sesso. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Pazienti con compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. I dati sull'uso nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e non ci sono informazioni sull'uso nei pazienti con compromissione epatica grave. Fosaprepitant deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite; i dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con fosaprepitant. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto generale, con monitoraggio clinico. A causa dell'attività antiemetica di aprepitant, i farmaci che inducono il vomito non saranno efficaci. Aprepitant non può essere rimosso mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sintesi del profilo di sicurezza

Nel corso di studi clinici, il fosaprepitant è stato somministrato complessivamente a oltre 2687 adulti, inclusi 371 volontari sani e 2084 pazienti, nonché a 199 bambini e adolescenti con nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV). Poiché il fosaprepitant si trasforma in aprepitant, gli effetti indesiderati associati all'aprepitant possono verificarsi anche con il fosaprepitant.

Il profilo di sicurezza dell'aprepitant è stato valutato in circa 6500 adulti e 184 bambini e adolescenti.

Aprepitant orale

Negli adulti trattati con aprepitant in occasione di chemioterapia altamente emetogena (HEC), gli effetti indesiderati più comuni attribuibili al farmaco sono stati: singhiozzo (4,6%), aumento dei livelli di ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), stitichezza (2,4%), cefalea (2,0%) e riduzione dell'appetito (2,0%). In occasione di chemioterapia con rischio moderato di emetogenicità, l'effetto indesiderato più comune è stata l'aumentata affaticabilità (1,4%). Negli adolescenti e nei bambini sottoposti a chemioterapia emetogena, gli effetti indesiderati più frequenti riportati sono stati singhiozzo (3,3%) e vampate (1,1%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati – aprepitant

Sulla base dell'analisi dei dati aggregati degli studi su HEC e MEC, le seguenti reazioni avverse si sono verificate più frequentemente con l'aprepitant orale rispetto alla terapia standard negli adulti o nei bambini e adolescenti, oppure sono state riportate in fase post-commercializzazione.

Le categorie di frequenza indicate nella tabella si basano sui dati osservati negli studi condotti su adulti; la frequenza osservata negli studi su bambini e adolescenti è stata simile o inferiore, salvo diversamente indicato. Alcuni effetti indesiderati meno comuni osservati negli adulti non sono stati rilevati negli studi condotti su bambini e adolescenti.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Nausea e vomito sono stati considerati parametri di efficacia durante i primi 5 giorni successivi alla chemioterapia e sono stati considerati effetti indesiderati solo dopo tale periodo.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici

Il profilo degli effetti indesiderati osservati con cicli ripetuti (fino a 6 cicli) di chemioterapia è stato simile a quello osservato nel primo ciclo.

In uno studio clinico aggiuntivo condotto su pazienti sottoposti a trattamento con aprepitant e chemioterapia ad alto potenziale emetogeno, il profilo degli effetti indesiderati è stato in generale analogo a quello osservato negli altri studi di chemioterapia ad alto potenziale emetogeno con aprepitant.

Effetti indesiderati aggiuntivi sono stati osservati nei pazienti trattati con aprepitant per nausea e vomito post-operatori (NVPO), con frequenza maggiore rispetto all'ondansetron: dolore nell'area addominale superiore, rumori intestinali patologici, stitichezza*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi sensoriali, malessere gastrico, ostruzione intestinale parziale*, riduzione dell'acutezza visiva, raucedine.

* Riportato in pazienti che avevano assunto aprepitant a dosi elevate.

Fosaprepitant.

In uno studio clinico controllato attivo condotto su pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto potenziale emetogeno, la sicurezza è stata valutata in 1143 pazienti trattati con una singola dose di fosaprepitant 150 mg, rispetto a 1169 pazienti trattati con un regime di aprepitant di tre giorni. Inoltre, in uno studio clinico controllato con placebo condotto su adulti sottoposti a ECP, la sicurezza è stata valutata in 504 pazienti trattati con fosaprepitant 150 mg, rispetto a 497 pazienti trattati con il regime di controllo.

L'analisi dei dati cumulativi di tre studi clinici controllati attivi condotti su bambini e adolescenti (età compresa tra 6 mesi e 17 anni) sottoposti a ECV o ECP e trattati con fosaprepitant in dose singola pari o superiore alla dose raccomandata per il regime ad un solo giorno ha permesso di valutare la sicurezza in 139 pazienti trattati con una singola dose di fosaprepitant. Nell'ambito dello stesso tipo di analisi, la sicurezza è stata valutata in 199 pazienti sottoposti a ECV o ECP e trattati con fosaprepitant in dose singola pari o superiore alla dose raccomandata per il regime di tre giorni. Sono inclusi anche i dati di sicurezza ottenuti con l'uso per tre giorni di fosaprepitant per via endovenosa / per os / per os.

Non sono disponibili dati sull'uso per tre giorni per via endovenosa di fosaprepitant in bambini e adolescenti. Il profilo di sicurezza del regime di tre giorni per via endovenosa di fosaprepitant in bambini e adolescenti è previsto essere simile a quello del regime ad un solo giorno di fosaprepitant, poiché un basso livello minimo plasmatico residuo probabilmente non aumenta l'esposizione nei giorni successivi.

Il profilo di sicurezza di fosaprepitant nell'adulto, nei bambini e negli adolescenti è in generale simile a quello osservato con aprepitant.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati – fosaprepitant.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti adulti trattati con fosaprepitant e non osservati con l'uso di aprepitant. Le categorie di frequenza indicate nella tabella si basano sui dati degli studi condotti in adulti; la frequenza osservata negli studi condotti in bambini e adolescenti è stata simile o inferiore. Alcuni effetti indesiderati osservati frequentemente negli adulti non sono stati osservati negli studi condotti in bambini e adolescenti. Durante l'uso di fosaprepitant sono stati osservati effetti locali legati all'infusione (ELLI) (vedere sezione «Istruzioni per l'uso»).

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Signalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale rappresenta una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio relativo al medicinale in questione. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione.

2 anni.

Dopo il ricostituito e la diluizione, la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione durante l'uso, che generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere ricostituito né mescolato con soluzioni la cui compatibilità chimica e fisica non è stata stabilita. Il fosaprepitant è incompatibile con qualsiasi soluzione contenente cationi bivalenti (ad esempio, Ca2+, Mg2+), inclusi le soluzioni di Hartmann e di Ringer. Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, salvo quelli precedentemente indicati.

Confezione.

Liofilizzato per soluzione per infusione in flaconcino; 1 flaconcino per scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aspiro Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.