Fopitant

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FOPITANT (FOPITANT)

Composición:

Principio activo: fosaprepitant (fosaprepitant);

1 frasco contiene fosaprepitant dimelumina equivalente a 150 mg de fosaprepitant;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, edetato disódico, polisorbato 80, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: masa liofilizada o polvo de blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antieméticos y antináuseas.

Código ATC A04A D12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El fosaprepitant es un profármaco del aprepitant, que tras la administración intravenosa se convierte rápidamente en aprepitant (véase la sección «Farmacocinética»). No se ha determinado completamente la contribución del fosaprepitant al efecto antiemético total, aunque no puede descartarse una contribución transitoria durante la fase inicial. El aprepitant es un antagonista selectivo de los receptores de neuroquinina 1 (NK1) con alta afinidad por la sustancia P humana. La actividad farmacológica del fosaprepitant está determinada por el aprepitant.

Estudios aleatorizados, paralelos, dobles ciego y con control activo en adultos que recibían quimioterapia con alto o moderado potencial emetógeno demostraron que la administración de fosaprepitant en dosis única de 150 mg (en forma de liofilizado para solución para infusión) fue al menos tan eficaz como la administración oral de aprepitant durante 3 días (en cápsulas). La dosis única de fosaprepitant de 150 mg equivale al régimen de tres días de aprepitant.

Se realizaron tres estudios clínicos abiertos con control activo en niños y adolescentes de entre 6 meses y 17 años de edad que recibieron quimioterapia con alto o moderado potencial emetógeno y fosaprepitant en dosis recomendada o superior, según un régimen de un día (139 pacientes) o de tres días (199 pacientes), en combinación con ondansetron, con o sin dexametasona.

Niños y adolescentes que recibieron fosaprepitant según el régimen de un día

Los parámetros de eficacia del uso de fosaprepitant según el régimen de un día en niños y adolescentes se extrapolaron de los datos obtenidos en adultos que recibieron fosaprepitant según el régimen de un día, como se observó en un estudio previo en adultos con el régimen de un día de fosaprepitant.

Se espera que la eficacia del uso de fosaprepitant según el régimen de un día en niños y adolescentes sea similar a la eficacia del uso de fosaprepitant según el régimen de un día en adultos.

Niños y adolescentes que recibieron fosaprepitant según el régimen de tres días

Los parámetros de eficacia del uso de fosaprepitant según el régimen de tres días en niños y adolescentes se basaron en la eficacia demostrada en niños y adolescentes que recibieron aprepitant por vía oral según el régimen de tres días.

Se espera que la eficacia del uso de fosaprepitant según el régimen de tres días en niños y adolescentes sea similar a la eficacia del uso de aprepitant según el régimen de tres días.

Farmacocinética.

Las concentraciones plasmáticas de fosaprepitant se encuentran por debajo de los niveles cuantificables dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión.

Aprepitant tras la administración de fosaprepitant

Tras la administración intravenosa única de fosaprepitant a una dosis de 150 mg durante 20 minutos en voluntarios sanos, el valor medio del AUC0-∞ del aprepitant fue de 35,0 µg•h/mL, y la concentración máxima media del aprepitant fue de 4,01 µg/mL.

Distribución

El aprepitant se une a las proteínas plasmáticas en un 97 % de media. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vdss) del aprepitant se estimó tras una dosis única de 150 mg de fosaprepitant y fue de aproximadamente 82 L en humanos.

Biotransformación

El fosaprepitant se convierte rápidamente en aprepitant tras la incubación in vitro con preparaciones hepáticas humanas. Además, el fosaprepitant sufre una conversión rápida y casi completa en aprepitant en preparaciones S9 de otros tejidos humanos, incluyendo riñón, pulmón e intestino delgado. Por tanto, la conversión del fosaprepitant en aprepitant puede tener lugar en diversos tejidos. En humanos, el fosaprepitant administrado por vía intravenosa se convierte rápidamente en aprepitant dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión. El aprepitant sufre un extenso metabolismo. Tras una dosis única intravenosa de 100 mg de fosaprepitant marcado con [14C] administrado a un adulto joven sano, el aprepitant representó aproximadamente el 19 % de la radiactividad en plasma durante 72 horas, lo que demuestra una presencia significativa de metabolitos en plasma. Se han identificado doce metabolitos del aprepitant en el plasma humano. El metabolismo del aprepitant ocurre principalmente mediante oxidación en el anillo morfolínico y sus cadenas laterales, y los metabolitos formados presentan actividad débil. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el aprepitant se metaboliza principalmente mediante CYP3A4 y potencialmente con una participación menor de CYP1A2 y CYP2C19.

Todos los metabolitos detectados en orina, heces y plasma tras una dosis intravenosa de 100 mg de [14C]-fosaprepitant también se detectaron tras una dosis oral de [14C]-aprepitant. La conversión de 245,3 mg de fosaprepitant dimoglumina (equivalente a 150 mg de fosaprepitant) en aprepitant libera 23,9 mg de ácido ortofosfórico y 95,3 mg de meglumina.

Eliminación

El aprepitant no se elimina sin cambios por orina. Los metabolitos se excretan por orina y mediante excreción biliar en heces. Tras la administración intravenosa única de 100 mg de [14C]-fosaprepitant a sujetos sanos, el 57 % de la radiactividad se eliminó por orina y el 45 % por heces.

La farmacocinética del aprepitant en el rango de dosis clínicas es no lineal. El periodo de semivida del aprepitant tras una dosis intravenosa de 150 mg de fosaprepitant es de aproximadamente 11 horas. El aclaramiento plasmático geométrico medio del aprepitant tras una dosis intravenosa de 150 mg de fosaprepitant es de aproximadamente 73 mL/min.

Farmacocinética en grupos especiales

Alteración de la función hepática

El fosaprepitant se metaboliza en diversos tejidos extrahepáticos, por lo que la insuficiencia hepática no altera la conversión del fosaprepitant en aprepitant. La alteración leve de la función hepática (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del aprepitant. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. No existen datos concluyentes sobre el impacto de la alteración moderada de la función hepática (Clase B según Child-Pugh) sobre la farmacocinética del aprepitant. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).

Insuficiencia renal

Una dosis única oral de 240 mg de aprepitant se administró a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que requerían hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0-∞ del aprepitant total (no unido y unido a proteínas) se redujo en un 21 % y la Cmax en un 32 %, en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con ERET en hemodiálisis, el AUC0-∞ del aprepitant total se redujo en un 42 % y la Cmax en un 32 %. Debido al escaso grado de unión del aprepitant a las proteínas plasmáticas en pacientes con enfermedad renal, el AUC del fármaco activo no unido no se vio significativamente afectado en pacientes con insuficiencia renal en comparación con voluntarios sanos. La hemodiálisis realizada a las 4 o 48 horas tras la dosis no influyó sustancialmente en la farmacocinética del aprepitant; menos del 0,2 % de la dosis se detectó en el dializado.

No es necesario modificar el régimen de dosificación del fármaco en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con ERET en hemodiálisis.

Pediátrico

Los datos obtenidos durante el régimen de tres días de administración intravenosa (i.v.) muestran la mediana modelada del AUC0-24h del aprepitant, la mediana de la concentración máxima en plasma (Cmax) en el día 1 y la mediana de la concentración al final del día 1, 2 y 3 en niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años), presentados en la Tabla 1.

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos del aprepitant tras la administración intravenosa de tres días de fosaprepitant en niños

Grupo de edad	Administración intravenosa durante 3 días	AUC0-24h (μg•h/mL)	Cmax (μg/mL)	C24 (μg/mL)	C48 (μg/mL)	C72 (μg/mL)
de 12 a 17 años	115 mg, 80 mg, 80 mg	21,172	2,475	454	424	417
de 6 a < 12 años	3 mg/kg, 2 mg/kg, 2 mg/kg	25,901	2,719	518	438	418
de 2 a < 6 años		20,568	2,335	336	248	232
de 6 meses a < 2 años		16,979	1,916	256	179	167

En el día 1 de la administración i.v. de fosaprepitant, la mediana modelada del AUC0-24h del aprepitant, junto con la mediana de la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) en el día 1 y la mediana de las concentraciones al final del día 1, día 2 y día 3 en niños y adolescentes (de 6 meses a < 12 años), así como la mediana media observada del AUC0-24h, la mediana de la Cmax en el día 1 y las concentraciones medias al final del día 1, día 2 y día 3 en niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años) se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos del aprepitant tras una administración intravenosa única de fosaprepitant en niños

Grupo de edad	Dosis IV única de 1 día	AUC0-24h (μg•h/mL)	Cmax (μg/mL)	C24 (μg/mL)	C48 (μg/mL)	C72 (μg/mL)
de 12 a 17 años	150 mg	30.400	3,500	735	NP*	NP*
de 6 a < 12 años	4 mg/kg	35.766	3,637	746	227	2
de 2 a < 6 años		28.655	3,150	494	108	5
de 6 meses a < 2 años	5 mg/kg	30.484	3,191	522	112	4

*NP – no comunicado

El análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos durante la administración de aprepitant a niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad) indica que el sexo y la raza no ejercen una influencia clínicamente significativa sobre las características farmacocinéticas del aprepitant.

Relación concentración-efecto

En un estudio de tomografía por emisión de positrones con marcadores altamente específicos para los receptores NK1, realizado en hombres jóvenes sanos, se demostró que tras la administración de una dosis única intravenosa de 150 mg de fosaprepitant, la unión a los receptores NK1 en el cerebro fue ≥ 100 % en el Tmax y durante 24 horas, ≥ 97 % durante 48 horas, y entre 41 % y 75 % durante 120 horas después de la administración de la dosis. La unión a los receptores NK1 en el cerebro, estudiada en esta investigación, se correlaciona adecuadamente con la concentración plasmática de aprepitant.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con terapia antineoplásica:

• Profilaxis de las náuseas y vómitos agudos y retardados asociados con la quimioterapia antineoplásica basada en cisplatino con alto riesgo emetogénico en adultos y niños a partir de 6 meses de edad.
• Profilaxis de las náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica con riesgo emetogénico moderado en adultos y niños a partir de 6 meses de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, al polisorbato-80 o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Administración concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Tras la administración intravenosa, el fosaprepitant se convierte rápidamente en aprepitant.

El fosaprepitant 150 mg administrado en dosis única es un inhibidor débil del CYP3A4. Se considera que el fosaprepitant o el aprepitant no interactúan con transportadores como la glucoproteína P, lo que se demostró mediante la ausencia de interacción entre el aprepitant oral y la digoxina. Se espera que el fosaprepitant induzca una inducción menor o no mayor del CYP2C9 y del CYP3A4, así como de la glucuronidación, que la inducida por el aprepitant administrado por vía oral. No existen datos sobre el efecto sobre las isoformas CYP2C8 y CYP2C19.

Tras la administración intravenosa de fosaprepitant, puede producirse interacción con medicamentos que contengan principios activos que interactúan con el aprepitant oral. La siguiente información se obtuvo de estudios con aprepitant oral y estudios con fosaprepitant intravenoso administrado junto con dexametasona, midazolam o diltiazem.

Efecto del fosaprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos.

Inhibición de la actividad del CYP3A4

Como inhibidor moderado del CYP3A4, el fosaprepitant (150 mg) en dosis única puede aumentar las concentraciones plasmáticas de principios activos que se metabolizan a través del CYP3A4 cuando se administran concomitantemente. La exposición total a los sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral puede duplicarse aproximadamente en los días 1 y 2 tras la administración simultánea con el medicamento. No se debe administrar el fosaprepitant concomitantemente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la actividad del CYP3A4 por el fosaprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que potencialmente puede provocar reacciones adversas que amenacen la vida. Se recomienda precaución al administrar fosaprepitant concomitantemente con medicamentos orales que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.

Corticosteroides

Dexametasona. Al administrarse conjuntamente con el medicamento, la dosis oral de dexametasona debe reducirse aproximadamente en un 50 % en los días 1 y 2 para lograr una exposición a la dexametasona similar a la obtenida sin fosaprepitant.

El fosaprepitant 150 mg, administrado una sola vez por vía intravenosa en el día 1, aumentó el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la dexametasona, sustrato del CYP3A4, en un 100 % el día 1, en un 86 % el día 2 y en un 18 % el día 3, tras la administración concomitante de dexametasona en dosis única oral de 8 mg en los días 1, 2 y 3.

Medicamentos quimioterapéuticos

No se han realizado estudios de interacción entre el fosaprepitant y medicamentos quimioterapéuticos, pero basándose en estudios con aprepitant oral, docetaxel y vinorelbina, no se espera que el fosaprepitant 150 mg tenga una interacción clínicamente significativa con estos medicamentos administrados por vía intravenosa. No puede descartarse la interacción entre el fosaprepitant y medicamentos quimioterapéuticos administrados por vía oral que se metabolizan principalmente o parcialmente por el CYP3A4 (por ejemplo, etopósido, vinorelbina). Se recomienda precaución y un monitoreo adicional en pacientes que toman estos medicamentos por vía oral (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de neurotoxicidad en el período poscomercialización, relacionados con un posible efecto adverso del ifosfamida tras su uso combinado con aprepitant.

Inmunosupresores

Tras una dosis única de fosaprepitant 150 mg, se espera un aumento temporal (durante 2 días), seguido de una ligera disminución en la exposición a inmunosupresores que se metabolizan por el CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Debido a la corta duración del tratamiento y a los cambios limitados y dependientes del tiempo en la exposición, no se recomienda reducir la dosis de inmunosupresores durante el uso concomitante con Fopitant.

Midazolam

El fosaprepitant 150 mg administrado una sola vez el día 1 aumentó la AUC del midazolam en un 77 % el día 1 y no tuvo efecto en este parámetro el día 4, cuando el midazolam se administró concomitantemente por vía oral en una dosis de 2 mg en los días 1 y 4. El fosaprepitant 150 mg es un inhibidor débil del CYP3A4, ya que una dosis única administrada el día 1 no mostró inhibición ni inducción del CYP3A4 el día 4.

Debe tenerse en cuenta los posibles efectos de las concentraciones plasmáticas elevadas de midazolam u otros benzodiazepínicos que se metabolizan por el CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se administran conjuntamente con el medicamento Fopitant.

Diltiazem

No se han realizado estudios de interacción entre el fosaprepitant 150 mg y el diltiazem. Sin embargo, se deben considerar los resultados del estudio con fosaprepitant 100 mg al usar fosaprepitant 150 mg con diltiazem. En pacientes con hipertensión leve a moderada, la infusión de fosaprepitant 100 mg durante 15 minutos junto con diltiazem 120 mg tres veces al día aumentó la AUC del diltiazem en un 1,4 veces y provocó una disminución pequeña pero clínicamente significativa de la presión arterial, sin causar cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o en el intervalo PR.

Inducción

Según los resultados del estudio de interacción con midazolam, el fosaprepitant 150 mg administrado en dosis única no induce el CYP3A4 en los días 1 y 4.

Se espera que el fosaprepitant induzca una inducción menor o no mayor del CYP2C9 y del CYP3A4, así como de la glucuronidación, que la inducida por el aprepitant oral administrado durante 3 días, en el que se observa una inducción transitoria con efecto máximo entre los días 6 y 8 tras la primera dosis de aprepitant. El régimen de 3 días con aprepitant oral muestra una reducción de la AUC de los sustratos del CYP2C9 en aproximadamente un 30-35 % y una disminución de las concentraciones residuales de etinilestradiol hasta un 64 %. No existe información sobre el efecto sobre el CYP2C8 y el CYP2C19. Se recomienda precaución al administrar concomitantemente con fosaprepitant, durante este período, warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos conocidos por metabolizarse a través del CYP2C9.

Warfarina

En pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina (INR) durante el tratamiento y hasta 2 semanas después de la administración de fosaprepitant, cuando se utiliza para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

Anticonceptivos hormonales

Durante y hasta 28 días después de la administración del medicamento fosaprepitant, la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir. Durante el tratamiento con fosaprepitant y hasta 2 meses después de la última dosis, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales.

Antagonistas de 5-HT3

No se han realizado estudios de interacción entre el fosaprepitant y los antagonistas de 5-HT3. Sin embargo, en estudios clínicos, el aprepitant no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (metabolito activo de dolasetrón).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del aprepitant tras la administración de fosaprepitant 150 mg.

Debe tenerse precaución al administrar fosaprepitant concomitantemente con principios activos que inhiban la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de proteasas), ya que se espera que esta combinación aumente varias veces las concentraciones plasmáticas de aprepitant (ver sección «Precauciones de uso»). El ketoconazol aumenta la semivida del aprepitant oral aproximadamente en tres veces.

Debe evitarse la administración concomitante de fosaprepitant con principios activos que induzcan intensamente la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), ya que esta combinación puede reducir las concentraciones plasmáticas de aprepitant, lo que podría provocar una disminución de la eficacia. No se recomienda la administración concomitante de fosaprepitant con productos vegetales que contengan hipérico (Hypericum perforatum). La rifampicina reduce la semivida terminal media del aprepitant en un 68 %.

Diltiazem

No se han realizado estudios de interacción entre fosaprepitant 150 mg y diltiazem; sin embargo, al administrar el medicamento con diltiazem, debe considerarse el siguiente estudio con 100 mg de fosaprepitant. La infusión de 100 mg de fosaprepitant durante 15 minutos junto con diltiazem 120 mg tres veces al día provocó un aumento de la AUC del aprepitant en un 1,5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente significativo.

Pediátricos:

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Pacientes con disfunción hepática moderada o grave

La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, y no existe información disponible sobre su uso en pacientes con disfunción hepática grave. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar este medicamento a estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Interacciones con CYP3A4

Se debe tener precaución al administrar el medicamento fosaprepitant a pacientes que toman simultáneamente medicamentos que son metabolizados principalmente por el sistema CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, derivados alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo y quinidina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Además, se requiere especial precaución con la administración conjunta con irinotecán, ya que esta combinación puede aumentar la toxicidad.

Uso concomitante con warfarina (sustrato de CYP2C9)

En pacientes que reciben tratamiento continuo con warfarina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la Relación Normalizada Internacional (INR) durante 14 días tras finalizar el curso de tratamiento con fosaprepitant (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Uso combinado con anticonceptivos hormonales

Durante la administración y hasta 28 días después de finalizar el tratamiento con fosaprepitant, la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse reducida. Durante el tratamiento con fosaprepitant y hasta 2 meses después de la última dosis, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones de hipersensibilidad

Durante la infusión de fosaprepitant se han descrito casos aislados de reacciones inmediatas de hipersensibilidad, incluyendo sofocos, eritema y disnea. Estas reacciones suelen resolverse al interrumpir la infusión y aplicar el tratamiento adecuado. No se recomienda reanudar la infusión en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones locales tras la administración e infusión (RLAI)

Se han notificado reacciones locales tras la administración e infusión (RLAI) con el uso de este medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de las RLAI graves, incluyendo tromboflebitis y vasculitis, se han notificado en pacientes que recibieron quimioterapia concomitante que provocó lesiones cutáneas (por ejemplo, basadas en antraciclinas), especialmente cuando se asoció con extravasación. También se han notificado casos de necrosis en algunos pacientes que recibieron quimioterapia concomitante que provocó lesiones cutáneas.

Fosaprepitant no debe administrarse en bolo; debe diluirse obligatoriamente y administrarse mediante infusión intravenosa lenta (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El medicamento no debe administrarse por vía intramuscular ni subcutánea.

Si aparecen signos o síntomas de irritación local, se debe interrumpir la inyección o infusión y reiniciar en otra vena.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse durante y hasta 28 días después del tratamiento con fosaprepitant. Durante el tratamiento con fosaprepitant y hasta 2 meses después de la última dosis, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales (ver secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Embarazo.

No existen datos clínicos sobre el uso de fosaprepitant o aprepitant durante el embarazo. No se ha establecido completamente la posibilidad de toxicidad reproductiva de fosaprepitant y aprepitant, ya que en estudios en animales no se pueden alcanzar niveles de exposición superiores a la exposición terapéutica en humanos. Estos estudios no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. El posible impacto de la regulación de las neuroquininas sobre la función reproductiva es desconocido. Fosaprepitant no debe administrarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario.

Lactancia.

Aprepitant atraviesa la leche materna en ratas lactantes tras la administración intravenosa de fosaprepitant, al igual que tras la administración oral de aprepitant. No se sabe si el medicamento atraviesa la leche materna en mujeres, por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad.

No se ha estudiado completamente la posibilidad de que fosaprepitant y aprepitant afecten la fertilidad, ya que en estudios en animales no se pueden alcanzar niveles de exposición superiores a la exposición terapéutica en humanos. Los estudios sobre fertilidad en animales no demostraron efectos adversos directos ni indirectos sobre el apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, ni sobre el recuento y movilidad espermática.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Fosaprepitant puede afectar de forma leve la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Tras la administración del medicamento pueden presentarse mareo y fatiga (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía intravenosa y no debe administrarse por vía intramuscular ni subcutánea. No se debe administrar el medicamento en forma de inyección intravenosa en bolo ni como solución no diluida.

Adultos

La dosis recomendada de fosaprepitant es de 150 mg administrados mediante infusión durante 20-30 minutos, únicamente el primer día, comenzando aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia (véase más abajo «Preparación de la solución para administración intravenosa»). El medicamento debe utilizarse como parte de un régimen que incluya un corticosteroide y un antagonista del 5-HT₃, según se indica en la tabla 3.

Los siguientes regímenes de tratamiento se recomiendan para la prevención de náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica emetógena.

Tabla 3: Régimen de dosificación recomendado para la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia altamente emetógena (QAE) en pacientes adultos:

	1er día	2º día	3er día	4º día
Fosaprepitant (fosaprepitant)	150 mg i.v.	no hay	no hay	no hay
Dexametasona	12 mg por vía oral	8 mg por vía oral	8 mg 2 veces al día por vía oral	8 mg 2 veces al día por vía oral
Antagonistas de los receptores 5-HT3	Dosis estándar de antagonista 5-HT3. Consulte la instrucción del medicamento respecto a la dosificación del antagonista 5-HT3 seleccionado	no hay	no hay	no hay

La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana desde el día 2 hasta el día 4. Asimismo, la dexametasona debe administrarse por la noche los días 3 y 4. La dosis de dexametasona debe determinarse considerando las interacciones entre los principios activos.

Tabla 4: Régimen de dosificación recomendado para la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia de emetogenicidad moderada (QEM) en pacientes adultos:

	1er día
Fosaprepitant (fosaprepitant)	150 mg por vía intravenosa
Dexametasona	12 mg por vía oral
Antagonista de 5-HT3	Dosis estándar del antagonista de 5-HT3. Consulte las instrucciones del medicamento respecto a la dosificación del antagonista de receptores 5-HT3 seleccionado

Dexametasona administrada 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1. La dosis de dexametasona se seleccionó considerando la interacción entre medicamentos.

Niños y adolescentes

Pacientes de 6 meses de edad y con peso igual o superior a 6 kg

El régimen posológico recomendado del fósprepitant, cuando se utiliza en combinación con un antagonista del 5-HT₃, con o sin corticosteroides, para prevenir las náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia de un solo día o de varios días, que incluya agentes quimioterapéuticos de alta emetogenicidad (AHE) o de emetogenicidad moderada (EMO), se describe en la tabla 5. Los regímenes de un solo día incluyen aquellos en los que los AHE y EMO se administran únicamente durante un día; los regímenes de varios días implican su administración durante dos días o más.

Los regímenes posológicos alternativos posibles durante la administración de un solo día de quimioterapia se muestran en la tabla 6.

Posología para regímenes de quimioterapia de un día y de varios días

A los niños y adolescentes que reciben regímenes de quimioterapia de un solo día o de varios días con alto o moderado potencial emetógeno, se les administra fosaprepitant, 150 mg, como infusión intravenosa a través de un catéter venoso central en los días 1, 2 y 3. El fosaprepitant en forma de cápsulas o de suspensión oral puede administrarse en los días 2 y 3 en lugar de la vía intravenosa, como se indica en la tabla 5. Véase el prospecto de estas formas farmacéuticas, que contiene instrucciones detalladas sobre la posología.

Tabla 5: Régimen posológico recomendado para prevenir las náuseas y vómitos asociados con regímenes de un solo día o de varios días de administración de AHE o EMO en niños y adolescentes

	Grupo de edad	Día 1	Día 2	Día 3
Fosaprepitant*	Desde 12 años en adelante	115 mg i.v.	80 mg i.v. O 80 mg por vía oral (fosaprepitant en cápsulas)	80 mg i.v. O 80 mg por vía oral (fosaprepitant en cápsulas)
	Desde 6 meses hasta 12 años y con peso corporal no inferior a 6 kg	3 mg/kg i.v., dosis máxima 115 mg	2 mg/kg i.v. O 2 mg/kg por vía oral (Fosaprepitant en forma de suspensión oral) Dosis máxima 80 mg	2 mg/kg i.v. O 2 mg/kg por vía oral (Fosaprepitant en forma de suspensión oral) Dosis máxima 80 mg
Dexametasona**	Todos los niños y adolescentes	Al administrar simultáneamente corticosteroides, por ejemplo dexametasona, adminístrese el 50 % de la dosis recomendada del corticosteroide del día 1 al día 4.
Antagonista de 5-HT3	Todos los niños y adolescentes	Consulte la información sobre el uso médico del antagonista de 5-HT3 seleccionado, donde se indica la dosis recomendada.

* Adolescentes de 12 años de edad o más, fosaprepitant debe administrarse por vía intravenosa durante más de 30 minutos; la infusión debe finalizarse aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. En niños menores de 12 años, fosaprepitant debe administrarse por vía intravenosa durante más de 60 minutos; la infusión debe finalizarse aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia.

** La dexametasona debe administrarse aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, el día 1.

Alternativa de dosificación para regímenes de quimioterapia de un solo día

En niños y adolescentes que reciben regímenes de BEH o PEH de un solo día, puede administrarse fosaprepitant en forma de infusión intravenosa a través de un catéter venoso central, el día 1.

Tabla 6: Esquema alternativo de dosificación para la prevención de náuseas y vómitos asociados a regímenes de BEH o PEH de un solo día en niños y adolescentes

	Grupo de edad	Día 1
Fosaprepitant *	de 12 años en adelante	150 mg i.v.
	de 2 a 12 años	4 mg/kg i.v. Dosis máxima 150 mg
	de 6 meses a 12 años y con peso corporal igual o superior a 6 kg	5 mg/kg i.v. Dosis máxima 150 mg
Dexametasona**	Todos los niños y adolescentes	Al administrar simultáneamente corticosteroides, por ejemplo dexametasona, administrar el 50 % de la dosis recomendada del corticosteroide en los días 1 y 2.
Antagonista de 5-HT3	Todos los niños y adolescentes	Consulte la información sobre el uso médico del antagonista de 5-HT3 seleccionado, donde se indica la dosis recomendada.

* A los adolescentes de 12 años o más, fosaprepitant se administra por vía intravenosa durante más de 30 minutos, debiendo finalizar la infusión aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. A los niños menores de 12 años, fosaprepitant se administra por vía intravenosa durante más de 60 minutos, debiendo finalizar la infusión aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia.

** La dexametasona debe administrarse aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, en el día 1.

Información general

La información sobre la eficacia de la combinación con otros corticosteroides y antagonistas de 5-HT3 es muy limitada. Para obtener información adicional sobre la administración concomitante con corticosteroides, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Respecto al uso combinado con antagonistas de 5-HT3, debe consultarse el prospecto de estos medicamentos.

Antes de la administración, el medicamento Fopitant, liofilizado para solución para infusión, debe reconstituirse y diluirse.

Procedimiento para la preparación de la solución para administración intravenosa (150 mg):

1. Añadir 5 ml de solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección al vial. Verter la solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección por la pared del vial para evitar espumación. Girar suavemente el vial sobre su eje. Evitar agitar y pulverizar la solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección dentro del vial.
2. Preparar una bolsa o vial de infusión con 145 ml de solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección (por ejemplo, retirar 105 ml de solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección de una bolsa o vial de infusión de 250 ml de solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección).
3. Extraer todo el contenido del vial y transferirlo a la bolsa de infusión que contiene 145 ml de solución salina fisiológica de 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, obteniendo un volumen total de 150 ml. Tras la reconstitución y dilución, 1 ml de solución contiene 1 mg de fosaprepitant (1 mg/ml). Agitar suavemente la bolsa/vial 2-3 veces.
4. Determinar el volumen a administrar de esta bolsa de infusión preparada, según la dosis recomendada (véase la sección «Forma de administración y dosis»).

Adultos

Debe administrarse todo el volumen de la bolsa de infusión preparada (150 ml).

Niños y adolescentes

Para pacientes de 12 años o más, el volumen a administrar se calcula de la siguiente manera:

• Volumen a administrar (ml) = dosis recomendada (mg)

Para pacientes de entre 6 meses y 12 años, el volumen a administrar se calcula de la siguiente manera:

• Volumen a administrar (ml) = dosis recomendada (mg/kg) × peso corporal (kg).

Nota. No se deben superar las dosis máximas (véase la sección «Forma de administración y dosis»).

En los niños, puede no ser necesario todo el volumen de la bolsa de infusión.

1. Si fuera necesario, en caso de un volumen inferior a 150 ml, el medicamento puede transferirse al volumen calculado a una bolsa de tamaño adecuado o a una jeringa antes de la administración.

La solución reconstituida tiene el mismo aspecto que el diluyente.

La solución reconstituida y diluida debe examinarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas sólidas y cambios de color.

No debe reconstituirse ni mezclarse el medicamento con soluciones cuya compatibilidad química y física no haya sido demostrada.

No existen requisitos especiales para la eliminación del medicamento.

Grupos de pacientes particulares.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Sexo. No es necesaria la ajuste de dosis según el sexo.

Pacientes con disfunción renal. No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal o en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

Pacientes con disfunción hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. Existen datos limitados sobre el uso en pacientes con disfunción hepática moderada, y no hay información sobre su uso en pacientes con disfunción hepática grave. Fosaprepitant debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 6 meses; no hay datos disponibles.

Sobredosis.

No hay información disponible sobre sobredosis con fosaprepitant. En caso de sobredosis, debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse tratamiento de soporte general, así como realizar un monitoreo. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, los medicamentos que inducen vómitos no serán eficaces. Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos se administró fosaprepitant, en diversas formas farmacéuticas, a un total de más de 2687 pacientes adultos, incluidos 371 voluntarios sanos y 2084 pacientes, así como a 199 niños y adolescentes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV). Dado que el fosaprepitant se convierte en aprepitant, las reacciones adversas asociadas con el aprepitant pueden presentarse también con el fosaprepitant.

El perfil de seguridad del aprepitant se evaluó tras su administración a aproximadamente 6500 adultos y 184 niños y adolescentes.

Aprepitant oral

En adultos tratados con aprepitant durante quimioterapia altamente emetógena (QAE), las reacciones adversas más frecuentes atribuibles al medicamento fueron: hipo (4,6 %), aumento de los niveles de ALT (2,8 %), dispepsia (2,6 %), estreñimiento (2,4 %), cefalea (2,0 %) y disminución del apetito (2,0 %). Durante quimioterapia con riesgo emetogénico moderado, la reacción adversa más frecuente fue fatiga (1,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en niños durante quimioterapia emetogénica por cáncer fueron hipo (3,3 %) y sofocos (1,1 %).

Tabla de reacciones adversas – aprepitant

Según el análisis de los datos combinados de los estudios de QAE y REMQ, las siguientes reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia durante el uso de aprepitant por vía oral en comparación con la terapia estándar en adultos o niños y adolescentes, o durante el uso poscomercialización.

Las categorías de frecuencia indicadas en la tabla se basan en los datos observados en estudios realizados con adultos; la frecuencia observada en estudios con niños y adolescentes fue similar o menor, salvo que se indique otra cosa en la tabla. Algunas reacciones adversas menos comunes notificadas con el medicamento en adultos no se observaron en estudios con niños y adolescentes.

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Sistema de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e invasiones	Candidiasis, infección estafilocócica	Raro
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Neutropenia febril, anemia	Infrecuente
Del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas	Desconocido
Del metabolismo y alteraciones nutricionales	Disminución del apetito	Frecuente
	Polidipsia	Raro
Psíquicas	Ansiedad	Infrecuente
	Desorientación, estado de ánimo eufórico	Raro
Del sistema nervioso	Cefalea	Frecuente
	Vertigo, somnolencia	Infrecuente
	Trastornos cognitivos, letargo, disgeusia	Raro
Del ojo	Conjuntivitis	Raro
Del oído y del laberinto	Zumbidos	Raro
Del sistema cardiocirculatorio	Sensación de palpitaciones	Infrecuente
	Bradicardia, trastornos cardiovasculares	Raro
	Sensación de calor intermitente/sofocos	Infrecuente
Del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos	Hipo	Frecuente
	Dolor en orofaringe, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta	Raro
Del sistema gastrointestinal	Estreñimiento, dispepsia	Frecuente
	Aerofagia, náuseas*, vómitos*, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), dolor abdominal, sequedad de boca, flatulencia	Infrecuente
	Úlcera duodenal perforada, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutrópénica	Raro
De la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea, acné	Infrecuente
	Fotosensibilización, hiperhidrosis, seborrea, lesión cutánea, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica	Raro
	Picazón, urticaria	Desconocido
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Debilidad muscular, espasmos musculares	Raro
De los riñones y del sistema urinario	Disuria	Infrecuente
	Poliuria	Raro
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Cansancio	Frecuente
	Asthenia, malestar general	Infrecuente
	Hinchazón, molestias en el pecho, alteración de la marcha	Raro
Datos de estudios de laboratorio	Aumento de alanina aminotransferasa (ALT)	Frecuente
	Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de fosfatasa alcalina (FA)	Infrecuente
	Prueba positiva de orina para eritrocitos, hiponatremia, pérdida de peso, disminución del recuento de neutrófilos, presencia de glucosa en sangre, aumento del diuresis.	Raro

* Las náuseas y los vómitos fueron parámetros de eficacia durante los primeros 5 días posteriores al tratamiento quimioterapéutico y solo se consideraron reacciones adversas después de este período.

Descripción de reacciones adversas individuales

El perfil de reacciones adversas que ocurrieron durante múltiples ciclos (hasta 6 ciclos) de quimioterapia fue similar al observado en el primer ciclo.

En un estudio clínico adicional con pacientes que recibieron aprepitant más quimioterapia de alto potencial emetógeno, el perfil de reacciones adversas fue generalmente comparable al observado en otros estudios de quimioterapia de alto potencial emetógeno con aprepitant.

Reacciones adversas adicionales observadas en pacientes que recibieron aprepitant para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO), y con mayor frecuencia que con ondansetrón, fueron: dolor en la parte superior del abdomen, ruidos intestinales anormales, estreñimiento*, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteraciones sensoriales, molestias gástricas, obstrucción intestinal parcial*, disminución de la agudeza visual, sibilancias.

* Informado en pacientes que recibieron aprepitant en dosis altas.

Fosaprepitant.

En un estudio clínico controlado activamente con pacientes que recibieron quimioterapia de alto potencial emetógeno, la seguridad se evaluó en 1143 pacientes que recibieron una dosis única de fosaprepitant 150 mg, en comparación con 1169 pacientes que recibieron un régimen de tres días con aprepitant. Además, en un estudio clínico controlado con placebo realizado en adultos que recibieron quimioterapia altamente emetógena (QAE), la seguridad se evaluó en 504 pacientes que recibieron fosaprepitant 150 mg, en comparación con 497 pacientes que recibieron el régimen de control.

Un análisis conjunto de datos de tres estudios clínicos controlados activamente, que incluyeron niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad) que recibieron QAE o quimioterapia moderadamente emetógena (QME) junto con fosaprepitant en una dosis única igual o superior a la dosis recomendada para el régimen de un solo día, evaluó la seguridad en 139 pacientes que recibieron fosaprepitant en dosis única. Durante el mismo análisis, se evaluó la seguridad en 199 pacientes que recibieron QAE o QME junto con fosaprepitant en dosis única igual o superior a la dosis recomendada para el régimen de tres días. También se incluyen datos de seguridad obtenidos con el uso durante tres días (vía intravenosa / vía oral / vía oral).

No existen datos sobre la administración intravenosa de fosaprepitant durante tres días en niños y adolescentes. Se espera que el perfil de seguridad del régimen de tres días con administración intravenosa de fosaprepitant en niños y adolescentes sea similar al del régimen de un solo día con fosaprepitant, ya que la baja concentración mínima plasmática residual probablemente no aumente significativamente la exposición en los días siguientes.

El perfil de seguridad del uso de fosaprepitant en adultos, niños y adolescentes es generalmente comparable al observado con aprepitant.

Lista tabulada de reacciones adversas – fosaprepitant.

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos que recibieron fosaprepitant en estudios clínicos y durante el período poscomercialización, y que no se observaron con el uso de aprepitant. Las categorías de frecuencia indicadas en la tabla se basan en los datos definidos en estudios realizados en adultos; la frecuencia observada en estudios con niños y adolescentes fue similar o menor. Algunas reacciones adversas frecuentes en adultos no se observaron en estudios con niños y adolescentes. Con el uso de fosaprepitant se han observado reacciones locales a la infusión (RLI) (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (frecuencia no determinada con los datos disponibles).

Sistema de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Del sistema cardiovascular	Aleteos, tromboflebitis (principalmente en el lugar de la infusión)	Infrecuente
De la piel y tejido subcutáneo	Eritema	Infrecuente
Alteraciones generales y cambios en el lugar de administración	Eritema en el lugar de la infusión, dolor en el lugar de la infusión, picazón en el lugar de la infusión	Infrecuente
	Dureza en el lugar de la infusión	Raro
	Reacciones de hipersensibilidad inmediatas, incluyendo sofocos, eritema, disnea, reacciones anafilácticas/anafilaxia	Desconocido
Estudios objetivos	Aumento de la presión	Infrecuente

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La comunicación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con la monitorización de la relación beneficio/riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben comunicar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez.

2 años.

Después de la reconstitución y dilución, la estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente tras la dilución. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y las condiciones de almacenamiento durante su uso, que normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de 2–8 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe reconstituirse ni mezclarse con soluciones cuya compatibilidad química y física no haya sido establecida. El fosaprepitant es incompatible con cualquier solución que contenga cationes divalentes (por ejemplo, Ca²⁺, Mg²⁺), incluyendo las soluciones de Hartmann y de Ringer. El medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, excepto los indicados anteriormente.

Envase.

Liofilizado para solución para perfusión en vial; 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Aspiro Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.