Фопитант
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФОПИТАНТ (FOPITANT)
Состав:
действующее вещество: фосапрепитант (fosaprepitant);
1 флакон содержит фосапрепитанта димеглюмина, что эквивалентно 150 мг фосапрепитанта;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, динатрия эдетат, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.
Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа.
Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту.
Код АТХ A04А D12.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Фосапрепитант — это пролекарство апремпранта, которое при внутривенном введении быстро превращается в апремпрант (см. раздел «Фармакокинетика»). Вклад фосапрепитанта в общий противорвотный эффект полностью не установлен, однако кратковременный вклад в начальной фазе не может быть исключён. Апремпрант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р человека. Фармакологическое действие фосапрепитанта определяется апремпрантом.
Результаты рандомизированных, параллельных, двойных слепых, активно контролируемых исследований у взрослых пациентов, получавших химиотерапию с высокой или средней степенью эметогенности, показали, что однократный приём фосапрепитанта в дозе 150 мг (в форме лиофилизата для раствора для инфузий) был не менее эффективен, чем трёхдневный пероральный приём апремпранта (в капсулах). Приём фосапрепитанта в дозе 150 мг соответствует трёхдневной схеме применения апремпранта.
Были проведены три открытых клинических исследования с активным контролем у детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, получавших химиотерапию с высокой или средней эметогенной активностью, которым фосапрепитант вводился в рекомендованной или более высокой дозе по однодневной (139 пациентов) или трёхдневной (199 пациентов) схеме в комбинации с ондансетроном с дексаметазоном или без него.
Дети и подростки, получавшие фосапрепитант по однодневной схеме
Показатели эффективности фосапрепитанта по однодневной схеме у детей и подростков были экстраполированы на основании данных для взрослых, получавших фосапрепитант по однодневной схеме, как в ранее проведённом исследовании у взрослых при однодневном режиме применения фосапрепитанта.
Ожидается, что эффективность фосапрепитанта по однодневной схеме у детей и подростков будет сопоставима с эффективностью фосапрепитанта по однодневной схеме у взрослых.
Дети и подростки, получавшие фосапрепитант по трёхдневной схеме
Показатели эффективности фосапрепитанта по трёхдневной схеме у детей и подростков основывались на эффективности, продемонстрированной у детей и подростков, получавших апремпрант перорально по трёхдневной схеме.
Ожидается, что эффективность фосапрепитанта по трёхдневной схеме у детей и подростков будет сопоставима с эффективностью апремпранта по трёхдневной схеме.
Фармакокинетика.
Плазменные концентрации фосапрепитанта находятся ниже уровня, поддающегося количественному определению, в течение 30 минут после завершения инфузии.
Апремпрант после введения фосапрепитанта
После однократного инфузионного введения фосапрепитанта в дозе 150 мг в течение 20 минут здоровым добровольцам средняя AUC0–∞ апремпранта составляла 35,0 мкг•ч/мл, а средняя максимальная концентрация апремпранта — 4,01 мкг/мл.
Распределение
Апремпрант связывается с белками плазмы в среднем на 97 %. Средний объём распределения апремпранта в состоянии равновесия (Vdss) оценивался по однократной дозе 150 мг фосапрепитанта и составлял приблизительно 82 л у человека.
Биотрансформация
Фосапрепитант быстро превращается в апремпрант при инкубации in vitro с препаратами печени человека. Более того, фосапрепитант подвергается быстрому и почти полному превращению в апремпрант в препарате S9 из других тканей человека, включая почки, лёгкие и толстую кишку. Таким образом, превращение фосапрепитанта в апремпрант может происходить в различных тканях. У человека фосапрепитант, введённый внутривенно, быстро превращался в апремпрант в течение 30 минут после окончания инфузии. Апремпрант подвергается обширному метаболизму. После однократной внутривенной дозы 100 мг меченого [14C]-фосапрепитанта у здорового молодого человека апремпрант составлял приблизительно 19 % радиоактивности в плазме в течение 72 часов, что демонстрирует значительное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека было обнаружено двенадцать метаболитов апремпранта. Метаболизм апремпранта происходит в значительной степени путём окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, образующиеся метаболиты обладают слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что апремпрант в основном метаболизируется с помощью CYP3A4 и потенциально с небольшим участием CYP1A2 и CYP2C19.
Все метаболиты, обнаруженные в моче, кале и плазме после внутривенной дозы 100 мг [14C]-фосапрепитанта, также выявлялись после пероральной дозы [14C]-апремпранта. При превращении 245,3 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентных 150 мг фосапрепитанта) в апремпрант выделяется 23,9 мг ортофосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.
Выведение
Апремпрант не выводится неизменённым с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и путём экскреции желчи с калом. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [14C]-фосапрепитанта здоровым лицам 57 % радиоактивности выводилось с мочой и 45 % — с калом.
Фармакокинетика апремпранта в диапазоне клинических доз нелинейна. Период полувыведения апремпранта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг составляет приблизительно 11 часов. Средний геометрический плазменный клиренс апремпранта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг составляет около 73 мл/мин.
Фармакокинетика в отдельных группах
Нарушение функции печени
Фосапрепитант метаболизируется в различных внепечёночных тканях, поэтому печеночная недостаточность не влияет на превращение фосапрепитанта в апремпрант. Лёгкое нарушение функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апремпранта. У пациентов с незначительным нарушением печеночной функции коррекция дозы не требуется. Отсутствуют достоверные данные о влиянии умеренного нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику апремпранта. Нет клинических или фармакокинетических данных у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью).
Почечная недостаточность
Однократная доза 240 мг апремпранта перорально назначалась пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам с заболеванием почек последней стадии (ESRD), нуждающимся в гемодиализе.
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью AUC0–∞ общей концентрации апремпранта (связанного и несвязанного с белками) снижалась на 21 %, а Cmax — на 32 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с заболеванием почек последней стадии (ESRD), находящихся на гемодиализе, AUC0–∞ общей концентрации апремпранта снижалась на 42 %, а Cmax — на 32 %. Из-за незначительного связывания апремпранта с белками плазмы у пациентов с почечными заболеваниями AUC фармакологически активного несвязанного препарата не подвергалась значительному влиянию у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проводимый через 4 или 48 часов после приёма дозы, в значительной степени не влиял на фармакокинетику апремпранта; менее 0,2 % дозы было обнаружено в диализате.
Корректировать режим дозирования препарата для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и пациентов с заболеванием почек последней стадии (ESRD), находящихся на гемодиализе, не требуется.
Дети
Данные, полученные при трёхдневной схеме внутривенного (в/в) применения, модельная медиана AUC0–24 ч апремпранта, медиана максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и медиана концентрации в конце 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) приведены в таблице 1.
Таблица 1: Фармакокинетические параметры апремпранта при трёхдневном внутривенном введении фосапрепитанта детям
| Возрастная группа |
3-дневное в/в дозирование |
AUC0-24ч (мкг•ч/мл) |
Cmax (мкг/мл) |
C24 (мкг/мл) |
C48 (мкг/мл) |
C72 (мкг/мл) |
| от 12 до 17 лет |
115 мг, 80 мг, 80 мг |
21,172 |
2,475 |
454 |
424 |
417 |
| от 6 до < 12 лет |
3 мг/кг, 2 мг/кг, 2 мг/кг |
25,901 |
2,719 |
518 |
438 |
418 |
| от 2 до < 6 лет |
20,568 |
2,335 |
336 |
248 |
232 |
|
| от 6 мес. до < 2 лет |
16,979 |
1,916 |
256 |
179 |
167 |
В 1-й день внутривенного введения фосапрепитанта, смоделированная медиана AUC0–24 ч препитанта по медиане максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и медиане концентрации в конце 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до <12 лет), а также наблюдавшаяся средняя медиана AUC0–24 ч по медиане максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и средние концентрации в конце 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) приведены в таблице 2.
Таблица 2: Фармакокинетические параметры препитанта при однодневном внутривенном введении фосапрепитанта у детей
| Возрастная группа |
Однодневная в/в дозировка |
AUC0-24ч (мкг•ч/мл) |
Cmax (мкг/мл) |
C24 (мкг/мл) |
C48 (мкг/мл) |
C72 (мкг/мл) |
| от 12 до 17 лет |
150 мг |
30,400 |
3,500 |
735 |
НП* |
НП* |
| от 6 до < 12 лет |
4 мг/кг |
35,766 |
3,637 |
746 |
227 |
|
| от 2 до < 6 лет |
28,655 |
3,150 |
494 |
108 |
|
|
| от 6 мес. до < 2 лет |
5 мг/кг |
30,484 |
3,191 |
522 |
112 |
|
*НП – не сообщается
Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при введении апредитанта детям и подросткам (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет), свидетельствует о том, что пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические характеристики апредитанта.
Взаимосвязь между концентрацией и эффектом
В исследовании позитронно-эмиссионной томографии с использованием высоко-специфичной маркировки рецепторов NK1, в котором участвовали здоровые молодые мужчины, было показано, что после однократного внутривенного введения дозы 150 мг фосапрепитанта связывание с рецепторами NK1 головного мозга составляло ≥ 0 % в Tmax и в течение 24 часов, ≥ 97 % в течение 48 часов и от 41 % до 75 % в течение 120 часов после введения дозы. Связывание с рецепторами NK1 головного мозга, изученное в этом исследовании, хорошо коррелирует с концентрацией апредитанта в плазме крови.
Клинические характеристики.
Показания.
В составе комбинированной терапии:
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев;
- профилактика тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии со средним эметогенным риском у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или полисорбату-80, либо к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного средства.
Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При внутривенном введении фосапрепитант быстро превращается в апрепитант.
Фосапрепитант в дозе 150 мг, введённый в виде однократной дозы, является слабым ингибитором CYP3A4. Считается, что фосапрепитант или апрепитант не взаимодействует с таким транспортером, как Р-гликопротеин, что было продемонстрировано отсутствием взаимодействия перорального апрепитанта с дигоксином. Ожидается, что фосапрепитант будет вызывать меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронидацию, чем апрепитант при пероральном приёме. Данные о влиянии на изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют.
При внутривенном введении фосапрепитанта может возникнуть взаимодействие с препаратами, содержащими активные вещества, которые взаимодействуют с пероральным апрепитантом. Ниже приведённая информация получена из исследований, проведённых с пероральным применением апрепитанта, и исследований, проведённых с внутривенным применением фосапрепитанта, вводимого в комбинации с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.
Влияние фосапрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.
Подавление активности CYP3A4
Как умеренный ингибитор CYP3A4, фосапрепитант (150 мг) в однократной дозе при одновременном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, метаболизирующихся через CYP3A4. Общая экспозиция пероральных субстратов CYP3A4 может повышаться примерно вдвое в 1-й и 2-й дни после одновременного введения с препаратом. Фосапрепитант не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 фосапрепитантом может привести к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие побочных реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью применять фосапрепитант одновременно с пероральными препаратами, метаболизирующимися преимущественно через CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон: циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.
Кортикостероиды
Дексаметазон. При совместном применении с препаратом в 1-й и 2-й дни пероральную дозу дексаметазона следует снизить примерно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона, сопоставимой с той, что достигается при введении без фосапрепитанта.
Фосапрепитант 150 мг, введённый однократно внутривенно в 1-й день, повышал площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) дексаметазона, субстрата CYP3A4, на 100 % в 1-й день, на 86 % во 2-й день и на 18 % в 3-й день при одновременном введении дексаметазона в однократной дозе 8 мг перорально в 1-й, 2-й и 3-й дни.
Химиотерапевтические препараты
Исследования взаимодействия фосапрепитанта с химиотерапевтическими препаратами не проводились, однако на основании исследований перорального апрепитанта с доцетакселом и винорельбином, не ожидается, что фосапрепитант 150 мг будет иметь клинически значимое взаимодействие с вышеуказанными препаратами, вводимыми внутривенно. Взаимодействие фосапрепитанта с химиотерапевтическими препаратами, вводимыми перорально и метаболизирующимися в основном или частично через CYP3A4 (например, этопозид, винорельбин), исключить нельзя. Пациентам, принимающим такие препараты перорально, рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). В постмаркетинговый период сообщались случаи нейротоксичности, связанные с потенциальным побочным действием ифосфамида после его совместного применения с апрепитантом.
Иммунносупрессанты
После однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное (на 2 дня) повышение, за которым следует лёгкое снижение экспозиции иммунносупрессантов, метаболизирующихся через CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). С учётом краткой продолжительности курса и ограниченных времязависимых изменений экспозиции, при совместном применении с препаратом Фопітант снижать дозу иммунносупрессантов не рекомендуется.
Мидазолам
Фосапрепитант 150 мг, введённый однократно в 1-й день, повышал AUC мидазолама на 77 % в 1-й день и не оказывал влияния на этот показатель в 4-й день, когда мидазолам одновременно вводился перорально в дозе 2 мг в 1-й и 4-й дни. Фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, поскольку однократная доза, введённая в 1-й день, не показала ингибирования или индукции CYP3A4 в 4-й день.
Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся через CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приёме этих препаратов с препаратом Фопітант.
Дилтиазем
Исследования взаимодействия фосапрепитанта 150 мг и дилтиазема не проводились. Однако необходимо учитывать результаты исследования применения фосапрепитанта 100 мг при применении препарата фосапрепитант 150 мг с дилтиаземом. У пациентов с лёгкой и умеренной гипертензией, введение инфузии фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 минут совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки повышало AUC дилтиазема в 1,4 раза и приводило к небольшому, но клинически значимому снижению артериального давления, однако не вызывало клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений или интервала PR.
Индукция
Согласно результатам исследования взаимодействия с мидазоламом, фосапрепитант 150 мг, вводимый однократно, не вызывает индукции CYP3A4 в 1-й и 4-й дни.
Ожидается, что фосапрепитант вызовет меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронизацию, чем 3-дневный приём апрепитанта перорально, при котором наблюдается кратковременная индукция с максимальным эффектом на 6–8-й день после первой дозы апрепитанта. Трёхдневный режим перорального применения апрепитанта приводит к снижению AUC субстратов CYP2C9 примерно на 30–35 % и снижает остаточные концентрации этинилэстрадиола до 64 %. Информация о влиянии на CYP2С8 и CYP2С19 отсутствует. Рекомендуется с осторожностью применять совместно с фосапрепитантом в текущий период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, известные как метаболизирующиеся через CYP2С9.
Варфарин
У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения и в течение 2 недель после применения фосапрепитанта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО).
Гормональные контрацептивы
Во время и в течение 28 дней после применения препарата фосапрепитант эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции.
Антагонисты 5-НТ3
Исследования взаимодействия фосапрепитанта с антагонистами 5-HT3 не проводились. Однако в клинических исследованиях апрепитант не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродолазетрона (активного метаболита долазетрона).
Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта при применении фосапрепитанта 150 мг.
Следует с осторожностью применять фосапрепитант параллельно с активными веществами, подавляющими активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведёт к повышению плазменных концентраций апрепитанта в несколько раз (см. раздел «Особенности применения»). Кетоконазол увеличивает период полувыведения перорального апрепитанта примерно в 3 раза.
Следует избегать одновременного применения фосапрепитанта с активными веществами, интенсивно индуцирующими активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может привести к снижению эффективности. Совместное применение фосапрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется. Рифампицин снижает средний конечный период полувыведения апрепитанта на 68 %.
Дилтиазем
Исследования взаимодействия фосапрепитанта 150 мг и дилтиазема не проводились; однако при применении препарата с дилтиаземом следует учитывать следующее исследование с 100 мг фосапрепитанта. Инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут с дилтиаземом по 120 мг 3 раза в сутки привела к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза. Этот эффект не считался клинически значимым.
Дети:
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Особенности применения.
Пациенты с умеренным и тяжелым нарушением функции печени
Информация о применении препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени ограничена, данные о применении пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Поэтому этим пациентам препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Взаимодействия с CYP3A4
Препарат фосапрепитант следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые в первую очередь метаболизируются системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорынь, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, совместное применение с иринотеканом требует особой осторожности, поскольку такая комбинация может повысить токсичность.
Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9)
У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в течение 14 дней после курса терапии фосапрепитантом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Совместное применение с гормональными контрацептивами
Во время применения и в течение 28 дней после окончания применения фосапрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Реакции гиперчувствительности
При инфузии фосапрепитанта имели место отдельные случаи немедленной реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритему и одышку. Такие реакции повышенной чувствительности обычно исчезали после прекращения инфузии и применения соответствующей терапии. Повторное начало инфузии пациентам, у которых возникают реакции повышенной чувствительности, не рекомендуется.
Местные реакции на введение и инфузию (МРВИ)
При применении препарата сообщалось о возникновении местных реакций на введение и инфузию (МРВИ) (см. раздел «Побочные реакции»). О большинстве тяжелых МРВИ, включая тромбофлебит и васкулит, сообщалось при применении сопутствующей химиотерапии, приведшей к образованию язв на коже (например, на основе антрациклинов), особенно в случаях, когда это было связано с экстравазацией. О некрозе также сообщалось у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию, приведшую к образованию язв на коже.
Фосапрепитант не следует вводить болюсом, его обязательно необходимо разводить и применять путем медленной внутривенной инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препарат не должен вводиться внутримышечно или подкожно.
В случае появления признаков или симптомов местного раздражения инъекцию или инфузию необходимо прекратить и начать снова в другой вене.
Натрий
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность.
Нет клинических данных о применении фосапрепитанта и апремпитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности фосапрепитанта и апремпитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или непрямого вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Фосапрепитант не следует применять в период беременности, за исключением случаев острой необходимости.
Кормление грудью.
Апремпитант проникает в молоко кормящих крыс после внутривенного применения фосапрепитанта так же, как и при применении апремпитанта внутрь. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому в период лечения препаратом кормление грудью не рекомендуется.
Фертильность.
Возможность влияния фосапрепитанта и апремпитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности на животных не продемонстрировали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество сперматозоидов и их подвижность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Фосапрепитант может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и утомление (см. раздел «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы.
Препарат вводится внутривенно и не должен применяться внутримышечно или подкожно. Препарат нельзя вводить в виде внутривенной болюсной инъекции или неразбавленного раствора.
Взрослые
Рекомендуемая доза фосапрепитанта — 150 мг, вводят путем инфузии в течение 20–30 минут только в первый день, начиная примерно за 30 минут до химиотерапии (см. ниже «Способ приготовления раствора для внутривенного введения»). Препарат применяют как часть схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ3, в соответствии с данными, приведёнными в таблице 3.
Следующие схемы лечения рекомендованы для профилактики тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противоопухолевой химиотерапией.
Таблица 3: Рекомендуемый режим дозирования для профилактики тошноты и рвоты, связанных с применением высокоеметогенной химиотерапии (ВЭХ) у взрослых пациентов:
| 1-й день |
2-й день |
3-й день |
4-й день |
|
| Фопитант (фосапрепитант) |
150 мг в/в |
нет |
нет |
нет |
| Дексаметазон |
12 мг перорально |
8 мг перорально |
8 мг 2 раза в сутки перорально |
8 мг 2 раза в сутки перорально |
| Антагонисты 5-НТ3 рецепторов |
Стандартная доза антагониста 5-НТ3. См. инструкцию по препарату относительно дозирования выбранного антагониста 5-НТ3 рецепторов |
нет |
нет |
нет |
Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Дексаметазон также необходимо вводить вечером на 3-й и 4-й день. Дозу дексаметазона определять с учётом взаимодействия активных веществ.
Таблица 4: Рекомендуемый режим дозирования для профилактики тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной химиотерапии (УЭХ) у взрослых пациентов:
| 1-й день |
|
| Фосапрепидант (фосапрепидант) |
150 мг внутривенно |
| Дексаметазон |
12 мг перорально |
| Антагонист 5-НТ3 |
Стандартная доза антагониста 5-НТ3. См. инструкцию по применению выбранного антагониста 5-НТ3-рецепторов |
Дексаметазон назначается за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учётом взаимодействия препаратов.
Дети и подростки
Пациенты в возрасте от 6 месяцев и массой тела не менее 6 кг
Рекомендуемый режим дозирования препарата Фопитант, применяемого в комбинации с антагонистами 5-НТ3, с кортикостероидами или без них, для профилактики тошноты и рвоты, связанных с однодневной или многодневной химиотерапией с использованием химиопрепаратов высокой эметогенной активности (ВЭХ) или умеренной эметогенной активности (УЭХ), приведён в таблице 5. Однодневные режимы химиотерапии включают режимы, при которых ВЭХ и УЭХ применяются только в течение одного дня, а многодневные режимы химиотерапии — применяются в течение двух дней и более.
Альтернативные режимы дозирования, возможные при однодневном введении химиопрепаратов, показаны в таблице 6.
Дозирование при однодневных и многодневных режимах химиотерапии
Детям и подросткам, получающим однодневные или многодневные режимы химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности, фосапрепитант в дозе 150 мг вводят в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер в 1-й, 2-й и 3-й дни. Фосапрепитант в форме капсул или суспензии для перорального применения может применяться во 2-й и 3-й дни вместо внутривенного введения, как указано в таблице 5. См. Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства для этих лекарственных форм, в которой приведены соответствующие указания по дозировке.
Таблица 5: Рекомендуемый режим дозирования для профилактики тошноты и рвоты, связанных с однодневными или многодневными режимами применения ВЭХ или УЭХ у детей и подростков
| Возрастная группа |
День 1 |
День 2 |
День 3 |
|
| Фосапрепитант* |
от 12 лет и старше |
115 мг в/в |
80 мг в/в ИЛИ 80 мг перорально (фосапрепитант в капсулах) |
80 мг в/в ИЛИ 80 мг перорально (фосапрепитант в капсулах) |
| от 6 месяцев до 12 лет и с массой тела не менее 6 кг |
3 мг/кг в/в, максимальная доза 115 мг |
2 мг/кг в/в ИЛИ 2 мг/кг перорально (Фосапрепитант, в форме суспензии для перорального применения) максимальная доза 80 мг |
2 мг/кг в/в ИЛИ 2 мг/кг перорально (Фосапрепитант, в форме суспензии для перорального применения) максимальная доза 80 мг |
|
| Дексаметазон** |
Все дети и подростки |
При одновременном применении кортикостероидов, например дексаметазона, вводите 50 % рекомендованной дозы кортикостероида с 1 по 4 день. |
||
| 5-HT3 антагонист |
Все дети и подростки |
См. информацию по медицинскому применению выбранного 5-HT3 антагониста с указанием рекомендованной дозы. |
||
* Подросткам в возрасте от 12 лет и старше фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 30 минут; инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Детям младше 12 лет фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 60 минут; инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии.
** Дексаметазон необходимо вводить примерно за 30 минут до начала химиотерапии в 1-й день.
Альтернативная дозировка при однодневной схеме химиотерапии
Детям и подросткам, получающим однодневную схему ВЭХ или ПЭХ, возможно введение фосапрепитанта в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер в 1-й день.
Таблица 6: Альтернативная схема дозирования для профилактики тошноты и рвоты, связанных с однодневной схемой применения ВЭХ или ПЭХ у детей и подростков
| Возрастная группа |
День 1 |
|
| Фосапрепитант * |
от 12 лет и старше |
150 мг в/в |
| возрастом от 2 до 12 лет |
4 мг/кг в/в Максимальная доза 150 мг |
|
| от 6 мес. до 12 лет и с массой тела не менее 6 кг |
5 мг/кг в/в Максимальная доза 150 мг |
|
| Дексаметазон** |
Все дети и подростки |
При одновременном применении кортикостероидов, например дексаметазона, вводят 50 % рекомендуемой дозы кортикостероида в 1–2 день. |
| 5-HT3 антагонист |
Все дети и подростки |
См. информацию по медицинскому применению выбранного 5-HT3 антагониста, где указана рекомендуемая доза. |
* Подросткам в возрасте от 12 лет и старше фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 30 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Детям младше 12 лет фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 60 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии.
** Дексаметазон необходимо вводить примерно за 30 минут до начала химиотерапии в 1-й день.
Общее
Информация об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-НТ3 весьма ограничена. Дополнительную информацию о совместном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
При комбинированном применении с антагонистами 5-НТ3 следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.
Перед введением препарат Фопитант, лиофилизат для раствора для инфузий, необходимо восстановить и развести.
Способ приготовления раствора для внутривенного введения (150 мг):
- Введите 5 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон. Доливайте физиологический раствор 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон по стенке, чтобы избежать пенообразования. Осторожно вращайте флакон вокруг своей оси. Избегайте встряхивания и впрыскивания физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон.
- Подготовьте инфузионный пакет/флакон, заполненный 145 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций (например, удалите 105 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из инфузионного пакета/флакона с физиологическим раствором 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций объемом 250 мл).
- Отберите весь объем из флакона и введите в инфузионный пакет, содержащий 145 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить общий объем 150 мл. После восстановления и разведения 1 мл раствора содержит 1 мг фосапрепитанта (1 мг/мл). Осторожно переверните пакет/флакон 2–3 раза.
- Определите объем, который необходимо ввести из этого приготовленного инфузионного пакета, в зависимости от рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Взрослым
Необходимо ввести весь объем приготовленного инфузионного пакета (150 мл).
Дети и подростки
Пациентам в возрасте от 12 лет объем, подлежащий введению, рассчитывают следующим образом:
- Объем, подлежащий введению (мл), равен рекомендованной дозе (мг)
Пациентам в возрасте от 6 месяцев до 12 лет объем, подлежащий введению, рассчитывают следующим образом:
- Объем, подлежащий введению (мл), равен рекомендованной дозе (мг/кг) × массу тела (кг).
Примечание. Не превышайте максимальных доз (см. раздел «Способ применения и дозы»)
У детей может не потребоваться весь объем инфузионного пакета.
- При необходимости, в случае объема менее 150 мл, препарат в рассчитанном объеме перед введением можно перелить в пакет соответствующего размера или в шприц.
Восстановленный раствор имеет такой же внешний вид, как и раствор для разведения.
Восстановленный и разбавленный препарат перед введением необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.
Лекарственное средство нельзя восстанавливать или смешивать с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена.
Особые требования к утилизации препарата отсутствуют.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.
Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. Ограничены данные о применении у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени и отсутствует информация о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фосапрепитант следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 6 месяцев не установлены, данные отсутствуют.
Передозировка.
Информация о передозировке фосапрепитанта отсутствует. В случае передозировки следует прекратить прием препарата и назначить общую поддерживающую терапию, а также осуществлять мониторинг. Из-за противорвотной активности апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективны. Апрепитант не может быть удален путем гемодиализа.
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях фосапрепитант в различных лекарственных формах вводили в общей сложности более чем 2687 взрослым пациентам, включая 371 здорового добровольца и 2084 пациента, а также 199 детям и подросткам с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией (CINV). Поскольку фосапрепитант превращается в апремпитант, побочные реакции, связанные с апремпитантом, могут возникать и при применении фосапрепитанта.
Профиль безопасности апремпитанта оценивали при его применении у приблизительно 6500 взрослых и 184 детей и подростков.
Пероральный апремпитант
У взрослых пациентов, получавших апремпитант при проведении ВЭХ, наиболее часто возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). При проведении химиотерапии с умеренным риском эметогенности наиболее часто отмечалась повышенная утомляемость (1,4 %). Наиболее частыми побочными реакциями у детей, о которых сообщалось при проведении эметогенной химиотерапии рака, были икота (3,3 %) и приливы (1,1 %).
Табличный перечень побочных реакций – апремпитант
По результатам анализа совокупных данных исследований ВЭХ и ПЭХ следующие побочные реакции наблюдались чаще при применении апремпитанта перорально, чем при стандартной терапии у взрослых или детей и подростков, либо при пострегистрационном применении.
Категории по частоте, указанные в таблице, основаны на данных исследований, проведённых с участием взрослых; частота, наблюдавшаяся в исследованиях с участием детей и подростков, была схожей или ниже, если в таблице не указано иное. Некоторые менее распространённые побочные реакции на лекарственное средство у взрослых в исследованиях с участием детей и подростков не наблюдались.
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не установлена по имеющимся данным).
| Система органов |
Побочная реакция |
Частота |
| Инфекции и инвазии |
Кандидоз, стафилококковая инфекция |
Редко |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Фебрильная нейтропения, анемия |
Нечасто |
| Со стороны иммунной системы |
Реакции повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции |
Неизвестно |
| Со стороны обмена веществ и питания |
Снижение аппетита |
Часто |
| Полидипсия |
Редко |
|
| Со стороны психики |
Тревожность |
Нечасто |
| Дезориентация, эйфорическое настроение |
Редко |
|
| Со стороны нервной системы |
Головная боль |
Часто |
| Головокружение, сонливость |
Нечасто |
|
| Когнитивные нарушения, летаргия, дисгевзия |
Редко |
|
| Со стороны органов зрения |
Конъюнктивит |
Редко |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Шум в ушах |
Редко |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы |
Ощущение сердцебиения |
Нечасто |
| Брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения |
Редко |
|
| Приступообразные ощущения жара/приливы |
Нечасто |
|
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Икота |
Часто |
| Боль в ротоглотке, чихание, кашель, постназальный дренаж, раздражение горла |
Редко |
|
| Со стороны пищеварительной системы |
Запор, диспепсия |
Часто |
| Отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), боль в животе, сухость во рту, метеоризм |
Нечасто |
|
| Перфоративная двенадцатиперстная язва, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит |
Редко |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Высыпания, акне |
Нечасто |
| Фотосенсибилизация, гипергидроз, себорея, повреждение кожи, зудящие высыпания, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз |
Редко |
|
| Зуд, крапивница |
Неизвестно |
|
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Мышечная слабость, мышечные спазмы |
Редко |
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Дизурия |
Нечасто |
| Полиурия |
Редко |
|
| Общие нарушения и изменения в месте введения |
Утомляемость |
Часто |
| Астения, недомогание |
Нечасто |
|
| Отек, дискомфорт в груди, нарушение походки |
Редко |
|
| Данные лабораторных исследований |
Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) |
Часто |
| Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) |
Нечасто |
|
| Положительный тест мочи на эритроциты, гипонатриемия, снижение массы тела, снижение количества нейтрофилов, наличие глюкозы в крови, усиление диуреза. |
Редко |
* Тошнота и рвота являлись параметрами эффективности в течение первых 5 дней после химиотерапии и учитывались как побочные реакции только после этого периода.
Описание отдельных побочных реакций
Характер побочных реакций, возникающих при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был схожим с теми, что наблюдались в 1-м цикле.
В дополнительном клиническом исследовании у пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций в целом был аналогичен профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.
Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших апрепитант для лечения послеоперационной тошноты и рвоты (ПОНР), а также с более высокой частотой по сравнению с ондансетроном: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в желудке, частичная непроходимость кишечника*, снижение остроты зрения, хрипы.
* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.
Фосапрепитант.
В активно контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенности, безопасность оценивали по данным 1143 пациентов, получавших однодневный курс препарата фосапрепитант 150 мг, по сравнению с данными 1169 пациентов, получавших трехдневный курс апрепитанта. Кроме того, в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном с участием взрослых, получавших ПЭХ, безопасность оценивали по данным 504 пациентов, получавших фосапрепитант 150 мг, по сравнению с данными 497 пациентов, получавших контрольный режим.
Анализ совокупных данных трех клинических исследований с активным контролем, проведенных с участием детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет), получавших ВЭХ или ПЭХ и фосапрепитант однократно в дозе, равной или превышающей рекомендованную дозу для однодневного режима, безопасность оценивали по данным 139 пациентов, получавших однократно фосапрепитант. В ходе проведения того же анализа оценивали безопасность для 199 пациентов, получавших ВЭХ или ПЭХ и фосапрепитант однократно в дозе, равной или превышающей рекомендованную дозу для трехдневного режима применения препарата. Также включены данные о безопасности, полученные при применении в течение трех дней в/в / перорально / перорально.
Данные о внутривенном введении фосапрепитанта в течение трех дней детям и подросткам отсутствуют. Ожидается, что профиль безопасности трехдневного режима внутривенного введения фосапрепитанта детям и подросткам будет схож с профилем при однодневном режиме применения фосапрепитанта, поскольку низкий минимальный суточный уровень, вероятно, не приводит к увеличению показателей экспозиции в последующие дни.
Профиль безопасности применения фосапрепитанта у взрослых, детей и подростков в целом аналогичен профилю, наблюдавшемуся при применении апрепитанта.
Табличный перечень побочных реакций — фосапрепитант.
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов, получавших фосапрепитант в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, и которые не наблюдались при применении апрепитанта. Категории по частоте, указанные в таблице, основаны на данных исследований, проведенных с участием взрослых; частота, наблюдавшаяся в исследованиях с участием детей и подростков, была схожей или ниже. Некоторые побочные реакции, часто наблюдавшиеся у взрослых, в исследованиях с участием детей и подростков не отмечались. При применении препарата фосапрепитант наблюдались местные реакции на введение и инфузию (МРВИ) (см. раздел «Особенности применения»).
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).
| Система органов |
Побочная реакция |
Частота |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы |
Приливы, тромбофлебит (преимущественно в месте инфузии) |
Нечасто |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Эритема |
Нечасто |
| Общие расстройства и изменения в месте введения |
Эритема в месте инфузии, боль в месте инфузии, зуд в месте инфузии |
Нечасто |
| Уплотнение в месте инфузии |
Редко |
|
| Немедленные реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритему, одышку, анафилактические реакции/анафилактический шок |
Неизвестно |
|
| Объективные исследования |
Повышение давления |
Нечасто |
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности.
2 года.
После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения в период использования, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Препарат нельзя восстанавливать или смешивать с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена. Фосапрепитант несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca2+, Mg2+), включая растворы Хартмана и Рингера. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных выше.
Упаковка.
Лиофилизат для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.
Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Сі.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия / Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.