Firmagon

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FIRMAGON (FIRMAGON®)

Skład:

substancja czynna: degareliks;

1 fiolka zawiera degareliksu (w postaci octanu) 80 mg lub 120 mg,

po rozpuszczeniu stężenie wynosi 40 mg/ml lub 20 mg/ml;

substancje pomocnicze: manitol (E 421);

1 wstępnie napełniony strzykawka z rozpuszczalnikiem zawiera 4,2 ml lub 3,0 ml wody do wstrzykiwań.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:

proszek: biały lub prawie biały liofilizat w postaci korka;

rozpuszczalnik: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i leki pokrewne.

Kod ATC L02B X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Degareliks – selektywny antagonist hormonu uwalniającego gonadotropiny, który konkurencyjnie i odwracalnie wiąże się z receptorami hipofizarnego hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), szybko zmniejszając wydzielanie gonadotropin, hormonu люteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH), a tym samym obniżając wydzielanie testosteronu przez jądra. Rak prostaty jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na leczenie eliminujące źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, blokery GnRH nie indukują uwalniania LH, a następnie testosteronu / stymulacji wzrostu guza, co potencjalnie może nasilać objawy po rozpoczęciu terapii.

Jednorazowe podanie 240 mg Firmagonu, po którym następuje miesięczna dawka utrzymująca 80 mg, szybko obniża poziom LH, FSH, a tym samym testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy krwi obniża się podobnie jak stężenie testosteronu.

Firmagon jest skuteczny w osiągnięciu i utrzymaniu stłumienia wydzielania testosteronu poniżej poziomu kastracji farmakologicznej 0,5 ng/ml. Dawkowanie utrzymujące 80 mg miesięcznie prowadzi do trwałego stłumienia wydzielania testosteronu u 97 % pacjentów przez co najmniej rok.

Nie zaobserwowano mikrofluktuacji poziomu testosteronu po powtarzanych wstrzyknięciach w trakcie leczenia Firmagonem. Średni poziom testosteronu po jednym roku leczenia wynosił 0,087 ng/ml (międzykwartylowy zakres 0,06–0,15), N=167.

Wyniki potwierdzającego badania fazy III

Skuteczność i bezpieczeństwo degareliksu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupami równoległymi z użyciem aktywnego środka kontrolnego. W badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch różnych miesięcznych schematów dawkowania degareliksu z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) oraz kolejnym podskórnym podawaniem miesięcznych dawek 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml) w porównaniu z miesięcznym wstrzykiwaniem do mięśnia 7,5 mg leuproleryny pacjentom z rakiem gruczołu krokowego wymagającym terapii antyandrogenowej. Ogółem 620 pacjentów zostało randomizowanych do jednej z trzech grup leczenia, z czego 504 (81 %) ukończyło badanie. W grupie leczonej degarelikssem w dawkowaniu 240/80 mg odnotowano 41 (20 %) przypadków wycofania z badania w porównaniu do 32 (16 %) w grupie otrzymującej leuprolerynę.

Spośród 610 pacjentów poddanych leczeniu:

• 31 % miało lokalizowany rak gruczołu krokowego;
• 29 % miało miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego;
• 20 % miało rak gruczołu krokowego z przerzutami;
• 7 % miało nieokreślony status przerzutowy;
• 13 % miało w wywiadzie zabieg chirurgiczny lub radioterapię leczniczą oraz obecne podwyższenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA).

Wyjściowe dane osobowe były podobne we wszystkich grupach. Średni wiek wynosił 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Głównym celem była demonstracja skuteczności degareliksu w osiągnięciu i utrzymaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml przez 12 miesięcy leczenia.

Wybrano najniższą skuteczną dawkę utrzymującą degareliksu – 80 mg.

Osiągnięcie poziomu testosteronu (T) w surowicy krwi ≤ 0,5 ng/ml

Firmagon jest skuteczny w szybkim osiągnięciu supresji testosteronu, patrz tabela 1.

Tabela 1

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli poziom T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia

Unikanie wahania testosteronu

Wahanie zdefiniowano jako poziom testosteronu przekraczający wartość wyjściową o ≥ 15% w ciągu pierwszych dwóch tygodni.

U żadnego z pacjentów leczonych degareliksą nie zaobserwowano wahania poziomu testosteronu; zaobserwowano średni spadek poziomu testosteronu o 94% w 3. dniu. U większości pacjentów leczonych leuproliną wystąpiły wahania poziomu testosteronu; zaobserwowano średnie zwiększenie poziomu testosteronu o 65% w 3. dniu. Różnica ta była statystycznie istotna (p < 0,001).

Wykres 1. Procentowa zmiana poziomu testosteronu w stosunku do wartości wyjściowej w grupach leczenia do dnia 28. (mediana z interkwartylowymi przedziałami)

Pierwotnym punktem końcowym badania były poziomy supresji testosteronu po roku leczenia degareliksą lub leuproliną. Nie wykazano porównywalnego wyniku klinicznego dla Firmagon w porównaniu z leuproliną i antyandrogenem w wczesnej fazie leczenia.

Odzyskiwanie testosteronu

Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów z podwyższonym poziomem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalna prostatektomia i terapia promieniowana), którym podawano Firmagon przez siedem miesięcy, po czym nastąpił siedmiomiesięczny okres obserwacji. Średni czas do odzyskania poziomu testosteronu (> 0,5 ng/ml, przekraczający poziom po kastracji) po zakończeniu leczenia wyniósł 112 dni (licząc od początku okresu obserwacji, tj. 28 dni po ostatniej iniekcji). Średni czas do osiągnięcia poziomu testosteronu > 1,5 ng/ml (przekraczającego dolną granicę normalnego zakresu) wyniósł 168 dni.

Długoterminowy wpływ

Pomyślną odpowiedź w badaniu zdefiniowano jako osiągnięcie kastracji farmakologicznej w 28. dniu i utrzymanie jej do dnia 364, przy czym żadna pojedyncza koncentracja testosteronu nie przekraczała 0,5 ng/ml.

Tabela 2

Skumulowane prawdopodobieństwo osiągnięcia poziomu testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364.

* Szacunki Kaplana-Meiera w ramach grupy

Obniżenie poziomu PSA

Rozmiar guza nie był bezpośrednio mierzony w trakcie badania klinicznego, jednak zaobserwowano pośrednią odpowiedź guzów łagodnych, co wykazało obniżenie średniego poziomu PSA o 95 % po 12 miesiącach stosowania degareliksu.

Średni poziom PSA w badaniu na poziomie wyjściowym wynosił:

• dla grupy leczonych degareliksu 240/80 mg – 19,8 ng/ml (międzykwartylowy przedział: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml);
• dla grupy leczonych leuproliną 7,5 mg – 17,4 ng/ml (międzykwartylowy przedział: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml).

Wykres 2. Procentowa zmiana PSA w stosunku do poziomu wyjściowego w grupach leczonych do dnia 56 (mediana z przedziałami międzykwartylowymi)

Różnica ta była istotna statystycznie (p< 0,001) dla analizy zmiennych zaplanowanych z góry w protokole badania w dniu 14 i 28.

Poziomy PSA obniżyły się o 64 % po dwóch tygodniach od wstrzyknięcia degareliksu, o 85 % po jednym miesiącu, o 95 % po trzech miesiącach i pozostały stłumione (około 97 %) przez okres jednego roku leczenia.

Od dnia 56 do dnia 364 nie zaobserwowano istotnych rozbieżności między degareliksu a lekiem porównawczym w procentowej zmianie w stosunku do poziomu wyjściowego.

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Po 3-miesięcznej terapii z zastosowaniem degareliksu (schemat dawkowania 240/80 mg) zaobserwowano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 37 %, zgodnie z pomiarami uzyskanymi za pomocą ultrasonografii przezodbytowej (TRUS), u pacjentów wymagających terapii hormonalnej przed radioterapią oraz u pacjentów kwalifikowanych do farmakologicznej kastracji. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego było podobne do efektu uzyskanego przy stosowaniu gosereliny i ochrony antyandrogenowej.

Wpływ na odcinki QT/QTc

W trakcie badania potwierdzającego porównywano Firmagon z leuproliną i okresowo wykonywano EKG. Obie opcje terapii wykazały odcinki QT/QTc przekraczające 450 ms u około 20 % pacjentów. W porównaniu z wartością wyjściową, średnia zmiana QTc na końcu badania dla Firmagonu wyniosła 12,0 ms, a dla leuproliny – 16,7 ms.

Przeciwciała przeciwko degareliksowi

Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi zaobserwowano u 10 % pacjentów po leczeniu Firmagonem przez okres jednego roku oraz u 29 % pacjentów po leczeniu Firmagonem przez okres do 5,5 roku. Nie ma oznak, że powstawanie przeciwciał wpływa na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia Firmagonem po leczeniu trwającym do 5,5 roku.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu podskórnie 240 mg degareliksu w stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem prostaty, AUC0-28 dni wyniosła 635 (602–668) dzień*ng/ml, maksymalne stężenie (Cmax) wyniosło 66 (61–71) ng/ml i osiągnięto je po tmax 40 (37–42) godzin. Średnie minimalne wartości wynosiły 11–12 ng/ml po pierwszej dawce oraz 11–16 ng/ml po dawkach utrzymujących 80 mg w stężeniu 20 mg/ml. Cmax degareliksu we krwi osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnią końcową fazą półtrwania (t1/2) około 29 dni dla dawki utrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest wynikiem bardzo powolnego uwalniania degareliksu z depot, które tworzy się w miejscach wstrzyknięcia. Parametry farmakokinetyczne leku zależą od jego stężenia w roztworze do wstrzykiwań. W związku z tym, wraz ze wzrostem stężenia Cmax i biodostępność mają tendencję do obniżenia, podczas gdy okres półtrwania się wydłuża. Dlatego nie należy stosować innych niż zalecane stężeń.

Rozkład

Objętość rozkładu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosiła około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosiło około 90 %.

Metabolizm

Degareliks podlega normalnej degradacji peptydów podczas przechodzenia przez układ wątrobowo-żółciowy, a większość wydala się w postaci fragmentów peptydowych z kałem. Po podaniu podskórnemu nie wykryto farmakologicznie aktywnych metabolitów we krwi osoczu. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem dla układu cytochromu CYP450 człowieka.

Wydalanie

U zdrowych mężczyzn około 20–30 % jednorazowej dawki dożylnej degareliksu wydala się z moczem. Zakłada się, że 70–80 % wydala się przez układ wątrobowo-żółciowy. Klirens degareliksu po podaniu jednorazowej dawki dożylnej 0,864–49,4 μg/kg u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku wynosił 35–50 ml/godz/kg masy ciała.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Badania farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były prowadzone. Nerki wydalają w niezmienionej formie jedynie 20–30 % podanej dawki degareliksu. Analiza populacyjna farmakokinetyki na podstawie danych z badania fazy III wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia zmniejsza się o 23 %, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Degareliks był badany w ramach farmakokinetycznego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Nie zaobserwowano objawów nasilenia wpływu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia nie jest wymagane. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, dlatego należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania. Leczenie dorosłych mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na degareliks lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Firmagon nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet ani u dzieci.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami nie były przeprowadzane.

Ponieważ terapia deprivacją androgenową może wydłużać interwał QTc, jednoczesne stosowanie Firmagonu z lekami, które mogą wydłużać interwał QTc lub wywoływać torsadę punktów, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyrydyna) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), a także metadon, moxycyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, wymaga starannego ocenienia.

Degareliks nie jest substratem układu cytochromu CYP450 u ludzi i in vitro nie aktywuje ani nie hamuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5 w istotnych ilościach.

W związku z tym mało prawdopodobne są klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami w zakresie metabolizmu związanego z tymi izoenzymami.

Szczególne środki ostrożności.

Firmagon przeznaczony jest wyłącznie do podania podskórnie.

Wpływ na interwał QT/QTc

Długotrwała terapia deprywacyjna androgenowa może powodować wydłużenie interwału QT.

W trakcie badań porównujących Firmagon z leuproliną wykonano EKG co miesiąc. W obu trybach terapii u około 20 % pacjentów stwierdzono interwał QT/QTc przekraczający 450 ms, a u 1 i 2 % pacjentów stosujących odpowiednio degaliksyd i leuprolinę interwał QT/QTc przekraczający 500 ms.

Działanie Firmagonu nie było badane u pacjentów z interwałem QT dłuższym niż 450 ms, u pacjentów z torsadami komorowymi lub ryzykiem ich wystąpienia oraz u pacjentów stosujących leki współistniejące, które mogą wydłużać interwał QT. W związku z tym u takich pacjentów stosunek ryzyka do korzyści z zastosowania Firmagonu wymaga starannego ocenienia.

Szczegółowe badanie QT wykazało brak własnego wpływu degaliksydu na interwał QT/QTc.

Uszkodzenie wątroby

Pacjenci znanymi lub podejrzanymi chorobami wątroby nie uczestniczyli w długoterminowych badaniach klinicznych degaliksydu. Obserwowano przemijające, łagodnego nasilenia podwyższenie stężenia AST i ALT, bez jednoczesnego wzrostu stężenia bilirubiny lub objawów klinicznych. Monitorowanie czynności wątroby w trakcie terapii zaleca się u pacjentów znanymi lub podejrzanymi zaburzeniami ze strony wątroby. Farmakokinetykę degaliksydu badano po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u pacjentów z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia.

Uszkodzenie nerek

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nadwrażliwość

Firmagon nie był badany u pacjentów z ciężką, nieleczoną astmą w wywiadzie, reakcjami anafilaktycznymi, ciężką pokrzywką czy obrzękiem naczynioruchowym.

Zmiana gęstości kości

W literaturze medycznej opisywano zmniejszenie gęstości kości u pacjentów po orchiectomii oraz u tych, którzy otrzymywali leczenie agonistami GnRH, co wskazuje na wpływ supresji testosteronu u mężczyzn na gęstość tkanki kostnej. Gęstość kości nie była mierzona podczas leczenia Firmagonem.

Tolerancja glukozy

U pacjentów, u których wykonano orchiectomię, jak również u tych, którzy otrzymywali leczenie agonistami GnRH, obserwowano zmniejszenie tolerancji glukozy. Możliwy jest rozwój lub nasilenie przebiegu cukrzycy. W związku z tym u pacjentów z cukrzycą wymagany jest częstszy monitoring poziomu glukozy we krwi podczas stosowania terapii deprywacyjnej. Wpływ Firmagonu na poziom insuliny i glukozy nie był badany.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

W literaturze medycznej opisywano takie choroby układu sercowo-naczyniowego jak udar mózgu i zawał mięśnia sercowego u pacjentów leczonych terapią deprywacyjną androgenową. Dlatego wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego należy wziąć pod uwagę.

Płodność

Firmagon może hamować płodność mężczyzn tak długo, jak trwa hamowanie sekrecji testosteronu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Leku nie stosuje się u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Firmagon nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn. Znużenie i zawroty głowy są najczęstszymi skutkami ubocznymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pierwszą dawkę wspomagającą należy podać po 1 miesiącu od podania dawki początkowej.

Efekt terapeutyczny Firmagonu należy kontrolować na podstawie parametrów klinicznych oraz poprzez oznaczanie stężenia PSA w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) następuje natychmiast po podaniu dawki początkowej: u 96 % pacjentów stężenie testosteronu we krwi osiąga poziom po kastracji medycznej (T ≤ 0,5 ng/ml) w ciągu trzech dni, a u 100 % – po jednym miesiącu. Długoterminowa terapia trwająca do 1 roku z zastosowaniem dawki wspomagającej wykazała, że u 97 % pacjentów stężenie testosteronu było stabilnie obniżone (T ≤ 0,5 ng/ml).

W przypadku niewystarczającego efektu klinicznego należy upewnić się, że stężenie testosteronu w surowicy krwi jest wystarczająco obniżone.

Ponieważ Firmagon nie indukuje wzrostu stężenia testosteronu, nie ma potrzeby stosowania leków przeciwpłciowych męskich w celu ochrony przed uwalnianiem testosteronu na początku terapii.

Podanie

Firmagon przeznaczony jest wyłącznie do podania podskórnie i nie powinien być podawany dożylnie. Podania do mięśnia nie badano, dlatego nie jest zalecane.

Lek należy podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w okolice brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzykiwania należy wykonywać w obszary nie uciskane przez odzież (w szczególności nie w okolice pasa talii lub paska) oraz nie zbyt blisko żeber.

Dobór dawki dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek. Stosowanie leku w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby nie było badane, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tych przypadkach.

Zasady podania leku

Nie zaleca się podawania roztworów o innych stężeniach niż zalecane, ponieważ stężenie wpływa na tworzenie depot.

Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny, bez nierozpuszczonych cząstek.

Ostrzeżenie

Nie należy wstrząsać fiolkami.

Firmagon 120 mg

Ponieważ opakowanie zawiera 2 fiolki z proszkiem i 2 wstępnie napełnione strzykawki z rozpuszczalnikiem, procedurę rekonstytucji należy powtórzyć dwukrotnie.

Firmagon 80 mg

Opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 wstępnie napełniony strzykawka z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania podskórnie.

Po rozcieńczeniu lek należy natychmiast podać. Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu rozcieńczonego zachowuje się przez 2 godziny po rozcieńczeniu.

Dzieci. Lek nie stosuje się u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącej skutków ostrego przedawkowania leku Firmagon.

W każdym przypadku przedawkowania należy prowadzić obserwację pacjenta, a w razie potrzeby stosować leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Najczęściej obserwowane efekty uboczne podczas terapii degarelikiem w badaniu potwierdzającym fazę III (N = 409) były albo związane z oczekiwanymi efektami fizjologicznymi hamowania sekrecji testosteronu, w tym uderzenia gorąca i przyrost masy ciała (stwierdzone odpowiednio u 25 % i 7 % pacjentów leczonych przez okres jednego roku), albo stanowiły efekty uboczne w miejscu wstrzyknięcia. Przejściowy dreszcz, gorączka lub objawy grypopodobne pojawiały się kilka godzin po podaniu leku (odpowiednio u 3 %, 2 % i 1 % pacjentów).

Efekty uboczne w miejscu wstrzyknięcia, które występowały głównie jako ból i zaczerwienienie, stwierdzono u odpowiednio 28 % i 17 % pacjentów; rzadsze były obrzęki (6 %), zacieńczenia (4 %) i powstawanie guzków (3 %). Zjawiska te występowały najczęściej po dawce inicjującej, natomiast podczas terapii utrzymującej dawką 80 mg częstość tych zdarzeń na 100 wstrzyknięć wynosiła 3 przypadki bólu oraz < 1 przypadku dla zaczerwienienia, obrzęku, zacieńczenia i powstawania guzków. Opisane zjawiska były głównie przejściowe, o łagodnym do umiarkowanego nasilenia i bardzo rzadko prowadziły do przerwania leczenia (< 1 %). Ciężkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak infekcje w miejscu wstrzyknięcia, ropień lub martwica wymagające leczenia chirurgicznego lub drenażu, występowały bardzo rzadko.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Częstość efektów ubocznych zgłoszonych u 1259 pacjentów leczonych łącznie przez 1781 pacjentów-let w badaniach faz II i III oraz w okresie pozarejestracyjnym.

Rozstroje układu krwiotwórczego i chłonnego. Często: anemia*. Bardzo rzadko: gorączka neutropeniczna.

Rozstroje układu odpornościowego. Rzadko: nadwrażliwość. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Rozstroje metaboliczne. Często: przyrost masy ciała*. Rzadko: hiperglikemia/cukrzyca, podwyższenie poziomu cholesterolu, spadek masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiana stężenia wapnia we krwi.

Rozstroje psychiczne. Często: bezsenność. Rzadko: depresja, obniżenie libidum*.

Rozstroje układu nerwowego. Często: zawroty głowy, ból głowy. Rzadko: spadek sprawności umysłowej, hipestezja.

Rozstroje oczu. Rzadko: zamazanie widzenia.

Rozstroje serca. Rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca, wydłużenie odcinka QT*. Bardzo rzadko: zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. Bardzo często: uderzenia gorąca*. Rzadko: nadciśnienie tętnicze, reakcja wazowaginalna (w tym hipotensja).

Rozstroje układu oddechowego i klatki piersiowej. Rzadko: duszność.

Rozstroje przewodu pokarmowego. Często: biegunka, nudności. Rzadko: zaparcia, wymioty, ból brzucha, dyskomfort w okolicy brzucha, suchość w ustach.

Rozstroje układu wątrobowo-żółciowego. Często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych. Rzadko: podwyższenie poziomu bilirubiny, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej.

Rozstroje skóry i tkanki podskórnej. Często: hiperhidroza (w tym nocne pocenie się)*, wysypka. Rzadko: pokrzywka, wysypka guzkowata, łysienie, swędzenie, zaczerwienienie.

Rozstroje układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: ból i dyskomfort mięśniowo-szkieletowy. Rzadko: osteoporoza/osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, obrzęk/stwardnienie stawów.

Rozstroje układu moczowego. Rzadko: polakiuria, nagłe parcie na mocz, dyzuria, nikturia, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu.

Rozstroje układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Często: ginekomastia*, atrofia jąder*, zaburzenia erekcji*. Rzadko: ból jąder, ból piersi, ból miednicy, podrażnienie okolicy narządów płciowych, zaburzenia ejakulacji.

Ogólne rozstroje i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: dreszcze, gorączka, zwiększone zmęczenie*, objawy grypopodobne. Rzadko: niedobór samopoczucia, obrzęk obwodowy.

*Skutki fizjologiczne hamowania sekrecji testosteronu.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zmiany parametrów laboratoryjnych.

Zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowano w ciągu roku leczenia w badaniu potwierdzającym fazę III (N = 409) i były w podobnym zakresie zarówno dla degareliksu, jak i dla agonisty GnRH leuprolidyny, używanego jako lek porównawczy. Istotny wzrost (3-krotnie powyżej górnej granicy normy) transaminaz wątrobowych (ALT, AST i GGTP) podczas leczenia oboma lekami odnotowano u 2–6 % pacjentów z początkowo normalnymi wartościami tych parametrów. Istotne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych – hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) – odnotowano odpowiednio u 40 % i 13–15 % pacjentów z początkowo normalnymi wartościami. Nie wiadomo, w jakim stopniu te zmiany hematologiczne były spowodowane obecnością raka prostaty, a w jakim – blokadą androgenową. Odchylenia od normy stężenia potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 µmol/l) i azotu mocznikowego we krwi (≥ 10,7 mmol/l) u pacjentów z początkowo normalnymi wartościami odnotowano u odpowiednio 6 %, 2 % i 15 % pacjentów leczonych degarelikiem oraz u 3 %, 2 % i 14 % pacjentów leczonych leuprolidyną.

Zmiany EKG.

Zmiany EKG obserwowane w ciągu roku leczenia w badaniu potwierdzającym fazę III (N = 409) były w podobnym zakresie zarówno dla degareliksu, jak i dla agonisty GnRH leuprolidyny, używanego jako lek porównawczy. U trzech (< 1 %) z 409 pacjentów otrzymujących degareliks oraz u czterech (2 %) z 201 pacjentów otrzymujących leuprolidynę 7,5 mg stwierdzono wydłużenie QTcF ≥ 500 ms. W porównaniu z wartościami wyjściowymi, średnie wydłużenie QTcF do końca badania wyniosło 12 ms dla degareliksu i 16,7 ms dla leuprolidyny.

Brak wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, depolaryzację serca lub morfologię fal T i U potwierdzono w szczegółowym badaniu QT u zdrowych ochotników (N=80), którzy otrzymywali wlew dożylny degareliksu przez 60 minut, osiągając średnie Cmax 222 ng/ml, co jest około 3–4 razy wyższe niż Cmax uzyskane podczas leczenia raka gruczołu krokowego.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie. 1 fiolka z proszkiem 80 mg w zestawie z 1 strzykawką wstępnie napełnioną rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) 5 ml (z oznaczeniem 4,0 ml i objętością napełnienia 4,2 ml), 1 adapterem do fiolki, 1 igłą do wstrzykiwania oraz 1 tłoczkiem w opakowaniu tekturowym.

2 fiolki z proszkiem po 120 mg w zestawie z 2 strzykawkami wstępnie napełnionymi rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) po 5 ml (z oznaczeniem 3,0 ml i objętością napełnienia 3,0 ml), 2 adapterami do fiolki, 2 igłami do wstrzykiwania oraz 2 tłoczkami w opakowaniu tekturowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Ferring GmbH, Niemcy / Ferring GmbH, Germany.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Wittland 11, 24109 Kiel, Niemcy / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.