Filgrastim

I N S T R U K C J A dotyczÄ c z a stosowania leku Filgrastim (Filstimum®)

S k Å‚ a d:

substancja czynna: filgrastim;

1 ml roztworu zawiera 0,3 mg (30 mln j.m.) filgrastimu, czynnika stymulujÄ cego kolonie granulocytów (G-CSF);

1,6 ml roztworu zawiera 0,48 mg (48 mln j.m.) filgrastimu, czynnika stymulujÄ cego kolonie granulocytów (G-CSF);

substancje pomocnicze: octan sodu, trihydrol; polisorbat 80; sorbitol (E 420); woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne cechy fizykochemiczne: przeżyÅ‚y lub Å‚agodnie opalizujÄ cy, bezbarwny lub Å‚agodnie żółtawy pÅ‚yn.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunostymulatory. Czynniki stymulujÄ ce tworzenie siÄ™ kolonii. Filgrastim.

Kod ATC L03A A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Filgrastim jest wysoce oczyszczonym nietylizowanym polipeptydem zawierającym reszty 175 aminokwasów.

Wytwarzany jest przez genetycznie zmodyfikowaną kulturę Escherichia coli BL21(DE3)/pES3-7, zawierającą gen ludzkiego czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF).

Ludzki G-CSF reguluje powstawanie funkcjonalnie aktywnych neutrofilowych granulocytów oraz ich uwalnianie do krwi z szpiku kostnego.

Filgrastim, zawierający rekombinowany G-CSF, istotnie zwiększa liczbę neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej już w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, jednocześnie powodując pewne zwiększenie liczby monocytów.

Zwiększenie liczby neutrofilowych granulocytów oraz ich właściwości funkcjonalne zależne są od dawki.

Stosowanie leków zawierających filgrastim znacząco zmniejsza częstość i czas trwania neutropenii u chorych po chemioterapii cytostatykami, a także po terapii mieloablatywnej z następową przeszczepieniem szpiku kostnego.

U chorych otrzymujących lek rzadziej występuje potrzeba hospitalizacji, przebywają oni krócej w szpitalu oraz wymagają niższych dawek antybiotyków w porównaniu z chorymi otrzymującymi jedynie terapię cytotoksyczną.

Stosowanie filgrastimu (zarówno pierwotne, jak i po chemioterapii) aktywuje komórki prekursorowe krwi obwodowej (HPC).

U dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, okresową i złośliwą neutropenią) lek stabilnie zwiększa liczbę neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej i zmniejsza częstość powikłań infekcyjnych.

Po zakończeniu leczenia lekiem liczba neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni i powraca do normy w ciągu 1–7 dni.

Farmakokinetyka.

Po podaniu podskórnie w dawkach zalecanych stężenie leku w osoczu przekracza 10 ng/ml przez 8–16 godzin; objętość dystrybucji w krwi wynosi około 150 ml/kg. Średnia wartość okresu półwydalenia filgrastimu z osocza wynosi około 3,5 godziny, a szybkość klirensu – około 0,6 ml/min na 1 kg masy ciała. Ciągła infuzja przez 28 dni u chorych po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego nie wiązała się z objawami kumulacji ani wydłużenia okresu półwydalenia leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• W celu skrócenia czasu trwania i zmniejszenia częstości występowania neutropenii, w tym towarzyszącej reakcji febrylnej, u pacjentów otrzymujących chemioterapię środkami cytotoksycznymi w przebiegu nowotworów niemieloidalnych.
• W celu skrócenia czasu trwania neutropenii i jej konsekwencji klinicznych u pacjentów, którzy otrzymali terapię mieloablatywną z następczą transplantacją szpiku kostnego.
• W celu mobilizacji autologicznych komórek prekursorowych krwi obwodowej (KPPO) po terapii mielosupresyjnej, w celu przyspieszenia regeneracji hematopoezy poprzez podanie tych komórek po mielosupresji lub mieloablacji.
• W długotrwałym leczeniu mającym na celu zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, w celu zmniejszenia częstości oraz skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, okresową lub złośliwą neutropenią (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500 w 1 mm³) i z ciężkimi lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na filgrastym, czynniki stymulujące kolonie, Escherichia coli lub którykolwiek składnik leku.

Nie należy stosować w celu zwiększenia tolerancji podwyższonych dawek środków cytotoksycznych stosowanych w chemioterapii.

Ciężka wrodzona neutropenia (zespoł Kostmanna) z zaburzeniami cytogenetycznymi oraz autoimmunologiczna neutropenia.

Ostateczny etap przewlekłej niewydolności nerek (PNN).

Przewlekła białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Nie została ustalona bezpieczeństwo i skuteczność podawania filgrastymu w tym samym dniu co środki cytotoksyczne mielosupresyjne. Ze względu na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną, nie zaleca się podawania filgrastymu w ciągu 24 godzin przed i po podaniu tych leków.

Możliwe nasilenie neutropenii przy interakcji z 5-fluorouracylem. Interakcje filgrastymu z innymi czynnikami wzrostu hematopoezy i cytokinami nie zostały zbadane.

Ze względu na to, że lit stymuluje uwalnianie neutrofili, możliwe jest wzmocnienie działania leku.

Lek jest niezgodny z roztworem chlorku sodu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania. G-CSF stymuluje wzrost komórek mieloidalnych in vitro. Analogiczny efekt in vitro może występować również u niektórych komórek niemieloidalnych. Nie została ustalona bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową. Dlatego lek nie jest wskazany w przypadku tych chorób. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnicowanie transformacji blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej i ostrą białaczkę szpikową.

Skuteczność filgrastymu w chemioterapii z opóźnioną mielosupresją, np. nitrozomocznikiem, mitomycyną C lub mielosupresyjnymi dawkami antymetabolitów, takich jak 5-FU lub cytarabina, nie została odpowiednio potwierdzona.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Leukocytoza. Leukocytoza ≥100×10⁹/l rzadko występowała podczas leczenia filgrastymem w dawkach przekraczających 0,3 mln ED (3 μg)/kg na dobę. Nie opisano żadnych działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim poziomem leukocytozy. Jednakże ze względu na potencjalne ryzyko związane z leukocytozą, należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów. Jeśli po osiągnięciu oczekiwanego najniższego poziomu liczba leukocytów przekroczy 50×10⁹/l, filgrastym należy natychmiast odstawić. Jeśli filgrastym stosuje się w celu mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej, lek należy odstawić, jeśli liczba leukocytów przekroczy 70×10⁹/l.

Imunogenność.

Ponieważ filgrastym jest peptydem, istnieje potencjał imunogenności. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest zazwyczaj niska. Jak się spodziewano, wiązanie z przeciwciałami rzeczywiście występuje, podobnie jak dla wszystkich produktów biologicznych. Jednak do chwili obecnej nie stwierdzono, że imunogenność może objawiać się brakiem efektu leczenia. Według danych z czterech badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z chorobami nowotworowymi, u żadnego z nich po podaniu filgrastymu nie zaobserwowano powstawania przeciwciał anty-rG-CSF.

Ryzyko związane z wysokodawkową chemioterapią.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących wysokodawkową chemioterapię, ponieważ nie zaobserwowano poprawy odpowiedzi guza na takie leczenie, podczas gdy podwyższone dawki środków chemicznych mają większą toksyczność, w tym objawy kardiologiczne, płucne, neurologiczne i dermatologiczne (patrz instrukcje dotyczące konkretnych środków chemicznych). Monoterapia filgrastymem nie zapobiega trombocytopenii i anemii spowodowanym mielosupresyjną chemioterapią, jednak umożliwia stosowanie środków chemicznych w wyższych dawkach (zgodnie ze schematem), w wyniku czego pacjent narażony jest na wysokie ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii. Zaleca się regularne oznaczanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu jednoskładnikowych lub kombinowanych schematów chemioterapii, które mogą wywołać trombocytopenię.

Stosowanie KPPO mobilizowanych za pomocą leków filgrastym zmniejsza nasilenie i czas trwania trombocytopenii po mielosupresyjnej lub mieloablatywnej chemioterapii.

Rzadko po podaniu czynnika stymulującego kolonie granulocytów zgłaszano działania niepożądane ze strony płuc, w tym zapalenie płuc międzyistotowe. Pacjenci z infiltratami płucnymi lub zapaleniem płuc w niedawnym wywiadzie mogą mieć zwiększone ryzyko powikłań. Pojawienie się objawów ze strony płuc, takich jak kaszel, gorączka i duszność, w połączeniu z oznakami rentgenologicznych zmian infiltracyjnych, pogorszeniem funkcji płuc i wzrostem liczby neutrofili, może być zapowiadającym objawem zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych. W takich przypadkach lek należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek jest ograniczone.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów poddawanych mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej.

Mobilizacja.

Nie przeprowadzono prospektywnych, randomizowanych badań mających na celu porównanie dwóch zalecanych metod mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej (tylko filgrastym lub w połączeniu z terapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Bezpośrednie porównanie wyników różnych badań jest utrudnione z powodu indywidualnych różnic między pacjentami oraz różnic w analizach laboratoryjnych komórek CD34+. Dlatego trudno jest polecić optymalną metodę mobilizacji. Metodę mobilizacji należy dobierać w zależności od ogólnego celu leczenia dla konkretnego pacjenta.

Wcześniejsze leczenie środkami cytotoksycznymi.

U pacjentów, u których wcześniej stosowano intensywną terapię mielosupresyjną i którzy następnie otrzymali filgrastym w celu mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej, może nie wystąpić wystarczające zwiększenie liczby komórek macierzystych krwi obwodowej do zalecanego minimalnego poziomu ≥2,0×10⁶ komórek CD34+/kg. Przyspieszenie odbudowy liczby płytek krwi u tych pacjentów może również być mniej wyraźne niż u pacjentów wcześniej nie leczonych lub u pacjentów, którzy otrzymali mniej intensywne leczenie.

Niektóre cytostatyki szczególnie toksycznie wpływają na komórki prekursorowe hematopoezy i mogą negatywnie wpływać na ich mobilizację. Stosowanie takich leków jak meloflan, karbustyna i karboplatyna przez dłuższy okres przed zaplanowaną mobilizacją komórek macierzystych może zmniejszyć jej skuteczność. Z drugiej strony, stosowanie meloflanu, karbustyny lub karboplatyny w połączeniu z filgrastymem sprzyja mobilizacji komórek macierzystych krwi. Jeśli planowana jest transplantacja komórek macierzystych krwi obwodowej, zaleca się zaplanowanie ich mobilizacji na wczesnym etapie leczenia. U pacjentów otrzymujących takie leczenie, należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę komórek prekursorowych mobilizowanych przed zastosowaniem wysokodawkowej chemioterapii. Jeśli wyniki mobilizacji zgodnie z powyższymi kryteriami są niewystarczające, należy rozważyć alternatywne metody leczenia nie wymagające zastąpienia komórek prekursorowych.

Ocena liczby komórek macierzystych krwi.

Oceniając liczbę komórek macierzystych krwi mobilizowanych u pacjentów za pomocą filgrastymu, należy zwrócić szczególną uwagę na metodę ilościowego oznaczania. Wyniki przepływowej cytometrii ilości komórek CD34+ zależą od konkretnej metodologii, a należy zachować ostrożność w odniesieniu do zaleceń dotyczących ich liczby opartych na badaniach przeprowadzonych w innych laboratoriach.

Istnieje złożona, ale stabilna zależność statystyczna między liczbą wprowadzonych w infuzji komórek CD34+ a szybkością normalizacji liczby płytek krwi po wysokodawkowej chemioterapii.

Zalecana minimalna liczba 2,0×10⁶ komórek CD34+/kg oparta jest na opublikowanych danych doświadczeń klinicznych i prowadzi do wystarczającego odbudowania wskaźników hematologicznych. Liczba przekraczająca tę wartość wiąże się oczywiście z szybszą normalizacją; mniejsza liczba – z wolniejszą normalizacją obrazu krwi.

Zdrowi dawcy poddawani mobilizacji KPPO.

Mobilizacja KPPO może być przeprowadzana u dawców tylko w przypadku spełnienia standardowych kryteriów klinicznych i laboratoryjnych dawstwa komórek prekursorowych hematopoezy, szczególnie należy zwrócić uwagę na wskaźniki hematologiczne i obecność chorób zakaźnych.

Mobilizacja KPPO nie zapewnia bezpośredniego klinicznego korzyści zdrowym dawcom, należy ją rozpatrywać wyłącznie w celu transplantacji allogenicznych komórek macierzystych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat i powyżej 60 lat nie były oceniane.

Tymczasowa trombocytopenia (liczba płytek krwi <100×10⁹/l) po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano u 35% dawców. Wśród nich odnotowano dwa przypadki trombocytopenii z liczbą płytek krwi <50×10⁹/l, powiązane z przeprowadzeniem leukaferezy.

W razie potrzeby przeprowadzenia więcej niż jednej leukaferezy należy zwrócić szczególną uwagę na dawców, u których liczba płytek krwi przed leukaferezą była mniejsza niż 100×10⁹/l. Przeprowadzenie leukaferezy nie jest zalecane, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75×10⁹/l, przy stosowaniu leków przeciwkrzepnych oraz przy znanych zaburzeniach hemostazy.

Przejściowe odchylenia cytogenetyczne obserwowano u zdrowych dawców po podaniu G-CSF. Znaczenie tych zmian jest nieznane. Po dawcach, którzy przyjmowali filgrastym w celu mobilizacji KPPO, należy prowadzić obserwację do czasu normalizacji wskaźników hematologicznych.

Ponadto nie wyklucza się ryzyka stymulacji złośliwego klonu mieloidalnego. Ośrodkom aferetycznym zaleca się rejestrację i prowadzenie obserwacji dawców KPPO przez co najmniej 10 lat w celu zapewnienia dalszego zbierania danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.

Po podaniu filgrastymu u zdrowych dawców możliwe jest pęknięcie śledziony. W związku z tym u tych osób zaleca się kontrolę rozmiarów śledziony (palpacja, USG). Należy mieć na uwadze możliwość pęknięcia śledziony w przypadku skarg na ból w lewym górnym kwadrancie brzucha lub w lewym ramieniu.

Specjalne ostrzeżenia dla biorców allogenicznych komórek macierzystych krwi obwodowej, mobilizowanych za pomocą filgrastymu.

Zgłaszano przypadki reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i skutki śmiertelne u pacjentów otrzymujących G-CSF po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego.

Transformacja w białaczkę lub przedbiałaczkę.

Należy zachować szczególną ostrożność przy różnicowaniu ciężkiej przewlekłej neutropenii i innych chorób hematologicznych, takich jak anemia aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać rozwinięty morfologiczny obraz krwi z oznaczeniem formuły leukocytów i liczby płytek krwi, a także zbadanie morfologii szpiku kostnego i karotypu.

U pacjentów z wrodzoną neutropenią podczas długotrwałego leczenia filgrastymem obserwowano mielodysplazję lub białaczkę (12,1% w ciągu 5 lat). Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. Mielodysplazja i białaczka są typowymi powikłaniami tej choroby, związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem filgrastymu nie został ustalony. U około 12% chorych z początkowo normalną cytogenetyką w kolejnych badaniach wykryto anomalie, w tym jeden przypadek monosomii 7. W przypadku rozwoju białaczki lub przedbiałaczki (zwiększenie liczby blastów we krwi obwodowej) filgrastym należy odstawić. Do chwili obecnej nie wiadomo, czy długotrwałe leczenie filgrastymem pacjentów z zaburzonym cytogenezą sprzyja rozwojowi anomalii cytogenetycznych, mielodysplazji lub białaczki. Zaleca się regularne (około co 12 miesięcy) badania morfologiczne i cytogenetyczne szpiku kostnego.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (CPN).

Obraz krwi.

Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem.

W przypadku rozwoju trombocytopenii (liczba płytek krwi poniżej 100×10⁹/l) należy rozważyć tymczasowe odstawienie leku lub zmniejszenie jego dawki. Należy również obserwować inne wskaźniki obrazu krwi wymagające dokładnej kontroli, w tym anemię i przejściowe zwiększenie liczby komórek prekursorowych mieloidalnych.

Zaburzenia cytogenetyczne, białaczka i osteoporoza (9,1%) występowały przy długotrwałej obserwacji (ponad 5 lat) u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Nie wiadomo, czy wskazane patologie są związane z leczeniem.

Infekcje prowadzące do mielosupresji.

Neutropenia może się rozwijać w wyniku infiltracji szpiku kostnego infekcjami oportunistycznymi, takimi jak kompleks Mycobacterium avium, lub w wyniku przerzutów nowotworowych do szpiku kostnego (chłoniak). U pacjentów z znaną infiltracją szpiku kostnego przez patogeny zakaźne lub przerzutami nowotworowymi do szpiku kostnego, leczenie filgrastymem w celu leczenia neutropenii należy prowadzić równocześnie z terapią wskazanej patologii. Mechanizm działania filgrastymu w leczeniu neutropenii spowodowanej infiltracją szpiku kostnego przez patogeny zakaźne lub przerzutami nowotworowymi nie został ustalony.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów zakażonych HIV.

Obraz krwi.

Należy regularnie oznaczać bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia lekiem. Niektórzy pacjenci bardzo szybko i z istotnym zwiększeniem liczby neutrofili odpowiadają na wstępne dawki filgrastymu. Podczas leczenia lekiem należy oznaczać bezwzględną liczbę neutrofili codziennie w pierwszych kilku dniach. Następnie zaleca się oznaczać bezwzględną liczbę neutrofili co najmniej 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie 1 raz w tygodniu lub co tydzień podczas leczenia utrzymującego. Przy prowadzeniu leczenia utrzymującego filgrastymem w dawce 300 μg na dobę według schematu przerywanego możliwe są istotne wahania liczby neutrofili. Z uwzględnieniem wahania wartości bezwzględnej liczby neutrofili, pobór krwi do oznaczenia bezwzględnej liczby neutrofili należy przeprowadzać bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki leku.

Powiększenie śledziony jest bezpośrednim efektem leczenia lekami filgrastym. U 31% pacjentów otrzymujących leczenie filgrastymem w badaniach klinicznych stwierdzono splenomegalię podczas palpacji. Zwiększenie rozmiarów śledziony w badaniach rentgenowskich pojawiało się wcześnie podczas leczenia filgrastymem i miało tendencję do stabilizacji. Obniżenie dawki prowadziło do spowolnienia lub zatrzymania postępującego powiększenia śledziony. Splenektomia była konieczna u 3% pacjentów. Zaleca się regularne oznaczanie rozmiarów śledziony. Rozmiary śledziony należy kontrolować regularnie poprzez palpację brzuszną.

U niewielkiej liczby chorych obserwowano hematurię/protteinurię. W celu kontroli tych wskaźników należy regularnie wykonywać badanie moczu. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u noworodków i chorych z autoimmunologiczną neutropenią nie zostały ustalone. Zgodnie z opublikowanymi danymi, u pacjentów z anemią sierpowatą obecność wysokiej liczby leukocytów jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Biorąc pod uwagę te dane, lekarze powinni ostrożnie przepisywać filgrastym tym pacjentom i dokładnie monitorować odpowiednie parametry laboratoryjne oraz pamiętać o możliwym związku z rozwojem splenomegalii i kryzów wazookluzyjnych.

Opisano przypadki kryzów sierpowatokrwinkowych podczas stosowania filgrastymu, niektóre z nich zakończone śmiercią. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu filgrastymu pacjentom z anemią sierpowatą, dokładnie oceniając korzyści i możliwe ryzyko.

Pacjentom z osteoporozą i współistniejącą patologią kości, którzy otrzymują ciągłe leczenie filgrastymem przez 6 miesięcy lub dłużej, zaleca się kontrolę gęstości tkanki kostnej.

Lek zawiera praktycznie bez sodu.

Jeśli masz nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Bezpieczeństwo stosowania filgrastymu w czasie ciąży nie zostało ustalone. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży. Nie wiadomo, czy filgrastym przenika do mleka matki, dlatego nie zaleca się jego stosowania w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Nie badano.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku przeprowadzania cytotoksycznej chemioterapii według standardowych schematów lek należy podawać w dawce 0,5 mln IU (5 μg) na 1 kg masy ciała 1 raz na dobę podskórnie lub dożylnie.

W przypadku terapii mieloablatywnej z późniejszą przeszczepieniem szpiku kostnego początkową dawkę leku filgrastym w dawce 1 mln IU (10 μg) na 1 kg masy ciała na dobę podaje się dożylnie kroplowo przez 30 minut lub w formie ciągłej infuzji dożylnej przez 24 godziny, albo podskórnie.

Przed podaniem dożylnym lek należy rozpuścić w 20 ml 5 % roztworu glukozy; pierwszą dawkę podaje się nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od przeprowadzenia terapii cytotoksycznej lub przeszczepienia szpiku kostnego.

Filgrastym podaje się codziennie, aż do osiągnięcia oczekiwanych minimalnych wartości liczby neutrofilowych granulocytów, a następnie normy. Czas trwania leczenia może wynosić do 14 dni, w zależności od rodzaju dawek i schematu cytotoksycznej chemioterapii.

W przebiegu przeprowadzonej cytotoksycznej chemioterapii uzyskany wzrost liczby neutrofilowych granulocytów obserwuje się zazwyczaj 1–2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem. Nie zaleca się odstawiania leku przed osiągnięciem wymaganej minimalnej wartości liczby neutrofilowych granulocytów.

Po osiągnięciu maksymalnego zmniejszenia liczby neutrofilowych granulocytów dawkę dobową należy dostosować uwzględniając dynamikę ich liczby: jeśli liczba neutrofilowych granulocytów przekracza 1000 w 1 mm³ przez 3 kolejne dni, dawkę leku należy zmniejszyć do 0,5 mln IU (5 μg)/kg na dobę; następnie, jeśli bezwzględna liczba neutrofilowych granulocytów nadal przekracza 1000 w 1 mm³ również przez 3 dni, lek należy odstawić. Jeśli w trakcie leczenia bezwzględna liczba neutrofilowych granulocytów spada poniżej 1000 w 1 mm³, dawkę leku należy ponownie zwiększyć zgodnie z podanym schematem.

W przypadku ciężkiej wrodzonej neutropenii filgrastym podaje się w dawce początkowej 1,2 mln IU (12 μg)/kg na dobę podskórnie lub dzieli dawkę dobową na kilka podań.

W przypadku ciężkiej przewlekłej lub okresowej neutropenii – 0,5 mln IU (5 μg)/kg na dobę podskórnie jednorazowo lub dzieli na kilka podań.

Chorym z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym należy podawać codziennie podskórnie, aż do osiągnięcia stabilnej liczby neutrofilowych granulocytów powyżej 1500 w 1 mm³. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego należy określić skuteczną minimalną dawkę utrzymującą. W celu utrzymania wymaganej liczby neutrofilowych granulocytów konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1–2 tygodniach leczenia początkową dawkę można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji chorego na terapię. W dalszym ciągu co 1–2 tygodnie można dokonywać indywidualnej korekty dawki w celu utrzymania średniej liczby neutrofilowych granulocytów w zakresie 1500–10000 w 1 mm³. U chorych z ciężkimi infekcjami można stosować schemat z szybszym zwiększaniem dawki.

Rozcieńczone roztwory leku po przygotowaniu należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Dzieci. Lek stosuje się dzieciom od 2. roku życia w terapii mającej na celu zwiększenie liczby neutrofilowych granulocytów, zmniejszenie częstości oraz skrócenie czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci z ciężką wrodzoną, okresową lub złośliwą neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilowych granulocytów <500 w 1 mm³) oraz z ciężkimi lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie.

Przedawkowanie. Nie stwierdzono efektów związanych z przedawkowaniem filgrastymu.

U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią przy stosowaniu filgrastymu w dawkach przekraczających 14,5 mln IU (145 μg)/kg masy ciała na dobę nie obserwowano objawów przedawkowania.

W przypadku przedawkowania odstawienie filgrastymu wiązało się ze spadkiem liczby neutrofili o 50 % w ciągu 1–2 dni i powrotem do normy w ciągu 1–7 dni.

Efekty uboczne.

Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią

Najczęstszymi klinicznymi niepożądanymi zjawiskami były ból kości i ogólny ból mięśniowy. Częstość tych reakcji niepożądanych podczas stosowania filgrastymu zmniejsza się z czasem. Obserwowano również splenomegalię, która zazwyczaj nie postępuje, oraz trombocytopenię. O bólu głowy i biegunkach donoszono wkrótce po rozpoczęciu terapii filgrastymem, zazwyczaj u mniej niż 10 % pacjentów. O anemii i krwawieniu z nosa donoszono z taką samą częstością występowania, ale wyłącznie podczas długotrwałego leczenia. Obserwowano przejściowe zwiększenie stężenia kwasu moczowego, aktywności dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy alkalicznej w surowicy bez objawów klinicznych, a także przejściową, umiarkowaną hipoglikemię. Reakcje niepożądane, które mogą być związane z terapią filgrastymem, pojawiały się zazwyczaj u mniej niż 2 % pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, hepatomegalia, artrealgia, łysienie i wysypka skórna.

Podczas długotrwałego stosowania filgrastymu u 2 % pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią donoszono o zapaleniu naczyń skóry. Rzadko donoszono o białkomoczach/krwiomoczach.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często: anemia, splenomegalia; często: trombocytopenia; rzadko: zaburzenia funkcji śledziony.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: bardzo często: hipoglikemia, podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej, podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, hiperurkemia.

Zaburzenia neurologiczne: często: ból głowy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często: krwawienie z nosa.

Zaburzenia układu pokarmowego: często: biegunka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często: hepatomegalia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: łysienie, zapalenie naczyń skóry, wysypka skórna, ból w miejscu iniekcji, wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy, artrealgia; często: osteoporoza.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko: krwiomocz, białkomocz.

Pacjenci po chemioterapii

W badaniach klinicznych najczęstszymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku w zalecanych dawkach były łagodny, umiarkowany lub ciężki ból mięśniowo-szkieletowy. Ból mięśniowo-szkieletowy zazwyczaj poddaje się leczeniu standardowymi lekami przeciwbólowymi. Mniej częstymi reakcjami niepożądanymi były zaburzenia oddawania moczu, dysuria lekkiego i umiarkowanego stopnia.

Reakcje niepożądane obserwowane u chorych otrzymujących chemioterapię z/ bez terapii wspomagającej filgrastymem: nudności, wymioty, łysienie, biegunka, osłabienie, anoreksja, zapalenie błony śluzowej, ból głowy, kaszel, wysypka skórna, ból klatki piersiowej, osłabienie ogólne, zapalenie gardła, zaparcia i nieokreślony ból.

Obserwowano zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi (zmiany odwracalne, zależne od dawki, zazwyczaj łagodne lub umiarkowane). Donoszono o przejściowym niskim ciśnieniu tętniczym, które nie wymagało korekty farmakologicznej.

Donoszono o pojedynczych przypadkach zaburzeń naczyniowych (choroba zatok żylnych, zaburzenia związane ze zmianą zawartości płynów w organizmie) u pacjentów po otrzymaniu wysokich dawek chemioterapii z następczą autologiczną przeszczepioną szpiku kostnym. Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem filgrastymu.

Rzadko donoszono o objawach wskazujących na reakcje alergiczne, około połowa z nich była związana z podaniem pierwszej dawki. Ogólnie objawy te częściej występowały po wstrzyknięciu dożylnym. W niektórych przypadkach wznowienie leczenia wiązało się z nawrotem objawów.

U pacjentów otrzymujących filgrastym donoszono o reakcjach alergicznych, w tym o anafilaksję, wysypkę skórną, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i hipotensję, które rozwijały się na początku terapii lub podczas dalszego leczenia filgrastymem. W pojedynczych przypadkach wznowienie leczenia wiązało się z nawrotem objawów, co wskazuje na istnienie związku między lekiem a reakcją niepożądaną. W przypadku rozwoju ciężkich reakcji alergicznych leczenie filgrastymem należy przerwać.

Bardzo rzadko donoszono o zapaleniu naczyń skóry u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach białkomoczu/krwiomoczu. U około 1/3 pacjentów rozwijała się ogólnie subkliniczna splenomegalia podczas długotrwałej terapii. Donoszono o pojedynczych przypadkach zespołu Sweeta (ostry gorączkowy dermatoz). Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem filgrastymu. Nie można wykluczyć możliwości rozwoju zespołu Sweeta.

W pojedynczych przypadkach obserwowano nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów.

Rzadko donoszono o reakcjach niepożądanych ze strony płuc, czasem śmiertelnych, w tym o zapalenie międzywęzelowe płuc po stosowaniu filgrastymu po chemioterapii, w szczególności po zastosowaniu schematów zawierających bleomycynę, choć związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem nie został ustalony (patrz instrukcja stosowania leku bleomycyna).

Rzadko donoszono o wystąpieniu skutków ubocznych ze strony płuc, takich jak zapalenie międzywęzelowe płuc, obrzęk płuc, infiltraty płucne i włóknienie płuc, niektóre z nich prowadzące do niewydolności oddechowej lub dorosłego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, które może mieć śmiertelny skutek.

Bardzo rzadko donoszono o pseudopodagrze u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali leczenie filgrastymem.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: bardzo często: podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej (50 %), podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (60 %), hiperurkemia (30 %), hiperglikemia.

Zaburzenia neurologiczne: często: ból głowy.

Zaburzenia układu naczyniowego: pojedyncze: zaburzenia naczyniowe, zespół naczyniowy, zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, okluzja naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często: kaszel, zapalenie gardła; pojedyncze: infiltraty płucne; obrzęk płuc, włóknienie płuc, zapalenie międzywęzelowe płuc, krwioplucie, choroba kolagenowa, hipoksja.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często: nudności, wymioty; często: zaparcia, anoreksja, biegunka, zapalenie błony śluzowej.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często: podwyższenie poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy (10 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: łysienie, wysypka; rzadko: zespół Sweeta; pojedyncze: zapalenie naczyń skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból klatki piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy; pojedyncze: nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów, pseudopodagra, podagra.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, anafilaksja, duszność, hipotensja.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: pojedyncze: zaburzenia laboratoryjne moczu (dysuria, nietypowy mocz).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: często: osłabienie, osłabienie ogólne; rzadko: nieokreślony ból; pojedyncze: reakcje alergiczne.

Pacjenci zakażeni HIV

W badaniach klinicznych jedyną reakcją niepożądanej związaną ze stosowaniem filgrastymu były bóle kości i mięśni, które były głównie łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania bólu była podobna do tej u pacjentów z chorobami onkologicznymi.

Donoszono, że splenomegalia była związana z terapią filgrastymem u <3 % pacjentów. We wszystkich przypadkach splenomegalia była łagodna lub umiarkowanego stopnia przy badaniu fizykalnym, z korzystnym przebiegiem klinicznym. Nie odnotowano przypadków hiperplenizmu. Splenektomia nie była przeprowadzana w żadnym przypadku. Splenomegalia występuje dość często u pacjentów zakażonych HIV, a także różnego stopnia nasilenia występuje u większości pacjentów z AIDS.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często: zaburzenia funkcji śledziony.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy, artrealgia.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk Quinckego, ciężkie reakcje alergiczne, duszność.

Objawy mogą rozwijać się na początku terapii lub podczas dalszego leczenia filgrastymem. W niektórych przypadkach wznowienie leczenia wiązało się z nawrotem objawów, co wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego.

W przypadku rozwoju ciężkich reakcji alergicznych leczenie filgrastymem należy przerwać.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: splenomegalia, zaburzenia funkcji śledziony, trombocytopenia, leukocytoza, anemia, u pacjentów z anemią sierpowatą opisano pojedyncze przypadki kryzysu sierpowatego, w niektórych przypadkach zakończonego śmiercią. Rzadko rejestrowano przypadki pęknięcia śledziony u zdrowych dawców i u pacjentów z chorobami onkologicznymi, którzy otrzymywali filgrastym.

Zaburzenia metaboliczne: nasilenie apetytu, hiperglikemia, hiperurkemia.

Zaburzenia układu naczyniowego: hipotensja, zespół naczyniowy, zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych.

Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa, krwioplucie, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, choroba kolagenowa, infiltracja płucna, krwawienie płucne, hipoksja.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: hepatomegalia, zwiększenie AST we krwi.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów, osteoporoza, artrealgia, bardzo rzadko rejestrowano objawy pseudopodagry u pacjentów z chorobami onkologicznymi, którzy otrzymywali filgrastym.

Zaburzenia nerek: dysuria, nietypowy mocz, białkomocz, krwiomocz.

Zaburzenia ogólne: reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko donoszono o pojedynczych przypadkach ostrego gorączkowego dermatozu (zespół Sweeta) (częstość ≥ 0,01 % i < 0,1 %).

Donoszono o rzadkich przypadkach zapalenia naczyń skóry (0,001 %) u pacjentów z chorobami onkologicznymi, którzy otrzymywali filgrastym.

Wskaźniki laboratoryjne: u pacjentów, którzy otrzymywali filgrastym po cytotoksycznej chemioterapii, obserwowano odwracalne podwyższenie poziomu kwasu moczowego, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej bez objawów klinicznych (zazwyczaj łagodne lub umiarkowane).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w temperaturze od 2 do 8 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 ml (30 mln IU) (0,3 mg) lub po 1,6 ml (48 mln IU) (0,48 mg) w szprycie wstępnie napełnionej. Po 1 szprycie wstępnie napełnionej w blistrze z folii PVC. Po 1 blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FZ „STADA”, Ukraina.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 09100, obwód kijowski, miasto Biała Cerkiew, ul. Kijowska 37.