Ezomeprazol-Farmeks

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leczniczego leku EZOMEPRAZOL-FARMEX (ESOMEPRAZOLE-PHARMEX)

SkÅad:

substancja czynna: esomeprazol;

1 fiolka zawiera 42,5 mg sodu ezomeprazolu, co odpowiada 40 mg ezomeprazolu;

substancje pomocnicze: dinatrium edetyan, sodu wodorotlenek.

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzenia roztworu do wstrzykiwaÄ i do infuzji.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci: liofilizowana masa porowata lub proszek od biaÅego do prawie biaÅego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w zaburzeniach kwasowoÅci.

Årodki do leczenia wrzodów peptycznych i choroby refluksowej ÅoÅczkowo-przeÅywkowej.

Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w bardzo kwaśnym środowisku kanałków sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H+K+-ATPazę (pompę protonową) i tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania ezomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt ten jest podobny niezależnie od tego, czy ezomeprazol stosuje się doustnie czy dożylnie.

Za pomocą pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym stosowaniu ezomeprazolu.

Po dożylnej podaniu ezomeprazolu w dawce 80 mg w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny, u zdrowych ochotników poziom pH w żołądku powyżej 4 i powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Terapeutyczny efekt hamowania wydzielania kwasu

Po doustnym stosowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg około 78% pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93% – po 8 tygodniach leczenia.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżone wydzielanie kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżonej kwasowości soku żołądkowego. Wzrost stężenia CgA może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych wykrywania guzów neuroendokrynnych. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorem pompy protonowej (IPP) należy przerwać na okres od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA, aby umożliwić jego normalizację, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu IPP.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym ezomeprazolem.

W okresie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi odnotowano nieco większe występowanie torbieli gruczołów żołądkowych. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego i mają charakter dobroczynny oraz odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może także Clostridium difficile.

Dzieci

Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów w wieku dziecięcym wykazały, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku < 1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu z wewnątrzprzełykowym pH < 4.

Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny jak u dorosłych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97%.

Metabolizm i eliminacja

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy i desmetyloezomeprazolu. Pozostała część metabolizmu zapewnia inna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za tworzenie ezomeprazolu sulfonu, będącego głównym metabolitem w osoczu krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. szybkich metabolizatorów.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po podaniu dawki pojedynczej i około 9 l/godz. po powtarzalnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu krwi (t1/2) wynosi około 1,3 godziny po powtarzalnym stosowaniu 1 raz na dobę. AUC wzrasta po powtarzalnym stosowaniu ezomeprazolu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do nieliniowej zależności między dawką a AUC po powtarzalnym podaniu. Ta zależność od czasu i dawki wynika z obniżonego metabolizmu presystemowego i obniżonego klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami, a tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu 1 raz na dobę nie obserwuje się.

Po powtarzalnym podaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosi około 13,6 μmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 μmol/l. Obserwuje się mniejszy wzrost (około 30%) całkowitej ekspozycji po podaniu dożylnym w porównaniu z podaniem doustnym. Zaobserwowano liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu ezomeprazolu w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuowaniu wlewu długotrwałego (z prędkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80% doustnej dawki ezomeprazolu wydala się z moczem w postaci metabolitów, reszta – z kałem. Mniej niż 1% pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Pacjenci z grup szczególnych

Wolni metabolizatorzy

Około 2,9±1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19, osoby te nazywane są wolnymi metabolizatorami. U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg 1 raz na dobę średnia całkowita ekspozycja była około 100% wyższa u wolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60%. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej podaniu ezomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomeprazolu.

Płeć

Po jednorazowym doustnym przyjęciu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była około 30% wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po powtarzalnym stosowaniu leku 1 raz na dobę. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Metabolizm ezomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby tempo metabolizmu jest obniżone, w wyniku czego całkowita ekspozycja na ezomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkiego uszkodzenia funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnej z prędkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu 1 raz na dobę.

Uszkodzenie funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, a nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się zmian metabolizmu u pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Metabolizm ezomeprazolu ulega nieznacznej zmianie u pacjentów w podeszłym wieku (71–80 lat).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

Terapia antysekretoryczna w przypadkach, gdy podanie doustne jest niemożliwe, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełytem z refluksowym i/lub ciężkimi objawami refluksu;
• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);
• zapobieganie ranom żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Krótkotrwała pomoc w utrzymaniu hemostazy oraz zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia spowodowanego raną żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci (w wieku od 1 do 18 roku życia)

Terapia antysekretoryczna, gdy nie można zastosować podania doustnego, np. GERD u pacjentów z erozyjnym przełytem refluksowym i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ezomeprazol, inne pochodne benzimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.

Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z atazanawirem ani nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego podczas terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą mieć miejsce poprzez hamowanie CYP2C19. Obserwowano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, maksymalnego stężenia (Cmax) i minimalnego stężenia (Cmin) o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawir 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75–92 %.

Zauważono wzrost stężenia sakwinawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w surowicy krwi (80–100 %) podczas współistniejącego stosowania omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) ani amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg dziennie nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Metotreksat

Podczas stosowania metotreksatu razem z IPP jego poziom wzrastał u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu podczas stosowania metotreksatu w dużych dawkach.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy dostosować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądka podczas terapii ezomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków obniżających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie dygoksyny – wzmocnione podczas stosowania ezomeprazolu. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (20 mg dziennie) i dygoksyny u zdrowych ochotników biodostępność dygoksyny wzrastała o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty dygoksyny pojawiały się rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Konieczne jest wzmocnione monitorowanie stężenia dygoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. W związku z tym przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina, stężenie tych leków w osoczu może wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawek.

Badania interakcji in vivo z zastosowaniem postaci do wstrzykiwania dożylnej w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godzinę) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takich warunkach leczenia może być bardziej wyrażony, a pacjentów należy blisko monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie 3-dniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Diazepan

Współistniejące doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu diazepanu (substratu CYP2C19) o 45 %.

Fenytoina

Podczas współistniejącego doustnego stosowania 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny Cmin fenytoiny w osoczu krwi u pacjentów z epilepsją wzrastała o 13 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cilostazol

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cilostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29 % i 69 %.

Cizapryd

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32 % i t1/2 o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cizaprydu w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie interwału QT, obserwowane przy stosowaniu cizaprydu samodzielnie, nie było większe przy stosowaniu cizaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warczaryna

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania 40 mg ezomeprazolu u pacjentów przyjmujących warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym pojawiały się pojedyncze przypadki klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Zaleca się monitorowanie INR na początku i na końcu współistniejącego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (PK)/farmakodynamicznej (PD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg, dawka utrzymania 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały średnie zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o 40 % i średnie zmniejszenie maksymalnego wskaźnika inhibicji (wywołanej ADP) agregacji płytek krwi o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, którym klopidogrel podawano razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z podawaniem klopidogrelu jako monoterapii, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalny poziom inhibicji (wywołanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób był taki sam w grupie stosującej klopidogrel jako monoterapię i w grupie stosującej klopidogrel razem z ezomeprazolem i ASA.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji PK/PD ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny.

Naproteksen lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproteksenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Współistniejące doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu AUC ezomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUC omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oraz w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki (takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana), które mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy, mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez nasilenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów niepokojących (takich jak znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, wymioty okresowe, dysfagia, hemateza lub melena) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ ezomeprazol może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększać ryzyko wystąpienia infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) z powodu hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy brać to pod uwagę u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzeń wchłaniania witaminy B12 w przypadku długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących IPP, takich jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak osłabienie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po leczeniu zastępczym magnezu i po odstawieniu IPP.

Pacjentom, u których przewiduje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z doustną cyfrowiną lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamań

IPP, szczególnie w dawkach wysokich i stosowane przez dłuższy czas (>1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. To zwiększone ryzyko może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów z ryzykiem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi, a także zapewnić im odpowiednią dawkę witaminy D i wapnia.

Podostre układowe toczeń rumieniowaty skóry

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego układowego toczenia rumieniowatego skóry. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w obszarach narażonych na działanie światła słonecznego, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, który rozważy konieczność odstawienia ezomeprazolu. Wystąpienie podostrego układowego toczenia rumieniowatego skóry u pacjenta podczas poprzedniej terapii IPP może zwiększyć ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych IPP.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli stosowanie kombinacji atazanawiru z IPP jest uznawane za konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawki ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie ustalone. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może utrudniać diagnozę nowotworów neuroendokrynnych. Aby temu zapobiec, należy tymczasowo odstawić ezomeprazol co najmniej pięć dni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jeśli poziom CgA i gastryny nie ulegnie normalizacji po pierwszym oznaczeniu, należy przeprowadzić powtórne oznaczenie po 14 dniach od odstawienia leczenia IPP.

Ciężkie objawy skórne (COS)

Podczas stosowania ezomeprazolu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie objawy skórne (COS), takie jak wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN), indukowana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrozić życiu lub prowadzić do śmierci.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych (wielopostaciowa rumień, ZSJ, TEN, DRESS) oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek z tych objawów. Stosowanie ezomeprazolu należy natychmiast przerwać w przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych, a w razie potrzeby zapewnić dodatkową pomoc medyczną i ścisłą obserwację. Nie należy ponownie przepisywać ezomeprazolu pacjentom z rozpoznaniem wielopostaciowej rumieni, ZSJ, TEN, DRESS.

1 fiolka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania ezomeprazolu w okresie ciąży są ograniczone. Większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w okresie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i fetotoksycznego wpływu. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu bezpośredniego lub pośredniego na rozwój embrionalny i płodowy.

Dane z badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Ezomeprazolu należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów teratogennych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Badania z udziałem kobiet karmiących piersią nie były prowadzone. Dlatego ezomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność w przypadku doustnego stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszane są takie działania niepożądane, jak zawroty głowy (nieczęsto) i nieostre widzenie (nieczęsto) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna, gdy podanie doustne jest niemożliwe

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją wynosi 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka przepisuje się lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, a pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznym leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy podaje się 80 mg leku w postaci bolusowej infuzji trwającej 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci ciągłej infuzji dożylnej z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym, leczenie należy kontynuować za pomocą doustnych środków hamujących sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w stosownych przypadkach)“).

Iniekcje

• Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

• Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

• Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej 10–30 minut.

• Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

• Dawka bolusowa 80 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej przez 30 minut.

• Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej przez 71,5 godziny (obliczona prędkość infuzji 8 mg/godz.).

Pacjenci z określonymi grupami ryzyka

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów ostrożnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Upośledzenie funkcji wątroby

GERD: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki ezomeprazolu 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Krwawiące wrzody: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej ezomeprazolu do infuzji 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Jako środek hamujący sekrecję żołądka, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia GERD, można podawać lek parenteralnie raz na dobę (dawki podano w tabeli 1).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych powinno być krótkotrwałe, a pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Tabela 1

Zalecane dawki ezomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu zawarte są w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

• Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wewnątrzżylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty.

• Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wewnątrzżylowej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

• Dawka 10 mg

1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wewnątrzżylowej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

• Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w formie wewnątrzżylowej infuzji trwającej od 10 do 30 minut.

• Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w formie wewnątrzżylowej infuzji trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

• Dawka 10 mg

Ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w formie wewnątrzżylowej infuzji trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

• Roztwór do iniekcji 40 mg

Przygotowuje się roztwór do iniekcji (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wlewki z ezomeprazolem 40 mg przeznaczonego do wewnątrzżylowego stosowania.

• Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej wlewki z ezomeprazolem 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wewnątrzżylowego stosowania.

• Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch wlekek z ezomeprazolem po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wewnątrzżylowego stosowania.

Okres ważności po przygotowaniu roztworu: stwierdzono chemiczną i fizyczną stabilność w warunkach użytkowania przez 12 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast.

Dzieci.

Stosuje się u dzieci od 1 roku życia jako lek wspomagający terapię antysekrecyjną, gdy niemożliwe jest doustne podanie leku.

Przedawkowanie .

Doświadczenie związane z celowym przedawkowaniem jest obecnie bardzo ograniczone. Objawami występującymi po doustnym przyjęciu dawki 280 mg były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomeprazolu oraz wewnątrzżylowe podanie 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie spowodowały żadnych następstw. Nie znane jest specyficzne przeciwtrucie. Ezomeprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego słabo usuwa się metodą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Spośród działań niepożądanych najczęściej występujących podczas przeprowadzania badań klinicznych (a także w okresie stosowania leku po rejestracji) występują ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leków, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych zależnych od dawki.

Wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymienione działania niepożądane zaobserwowane lub podejrzewane w programie badań klinicznych ezomeprazolu podczas doustnego lub dożylnej aplikacji leku, a także podczas obserwacji pogwarancyjnej przy doustnym stosowaniu leku. Reakcje zostały uporządkowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); nieczęsto (≥1/1000 – <1/100); rzadko (≥1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Reakcje w miejscu podania obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 doby (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku stwierdzano w pojedynczych przypadkach u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w postaci wstrzykiwania dożylnej, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po wprowadzeniu leku na rynek ważne jest zgłaszanie działań niepożądanych. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka z zastosowania leku. Lekarze i farmaceuci powinni zgłaszać wszelkie działania niepożądane.

Populacja pediatryczna

Dostępne są dane z badań zastosowania ezomeprazolu przez 4 dni przy podawaniu 1 raz dziennie dzieciom w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa ezomeprazolu, a nowe zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjentów nie zostały wykryte.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu przy temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ten lek nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 40 mg w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV „FARMEKS GRUP”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100.