Esomeprazolo Farmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ESOmepazolo Farmex (ESOMEPRAZOLE-PHARMEX)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,5 mg, equivalente a esomeprazolo 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata porosa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci utilizzati nei disturbi dell'acidità.
Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo.
Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’Esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione dell’acido gastrico grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia gli isomeri R che S dell’omeprazolo presentano attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d’azione

L’Esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in ambienti fortemente acidi, come i canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi (pompa protonica), inibendo così sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di assunzione orale di 20 mg e 40 mg di Esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (GERD), il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media per 13 ore e 17 ore rispettivamente nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’Esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di Esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di Esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus per 30 minuti seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto in media superiore a 4 e superiore a 6 rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Con l’assunzione orale di Esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. I dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (PPI) deve essere interrotto da 5 giorni a 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA, in modo che questo possa normalizzarsi, poiché tale parametro può risultare elevato dopo il trattamento con PPI.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente legato all’aumento del livello di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante un trattamento prolungato con Esomeprazolo orale.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, è stata osservata una leggera maggiore frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compresa l’assunzione di PPI, porta ad un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con PPI può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di Esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e da 1 a 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’Esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L’Esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’Esomeprazolo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-Esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell’Esomeprazolo, il metabolita principale nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, cioè metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo somministrazione di dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica (t_1/2) è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di Esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’Esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

L’Esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Un minore aumento (circa il 30%) dell’esposizione totale si osserva con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente nell’esposizione con infusione endovenosa di Esomeprazolo per 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti dell’Esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80% della dose orale di Esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto originale viene escreto nelle urine.

Pazienti in gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9±1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo dell’Esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di Esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica media massima è aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di Esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’Esomeprazolo.

Sesso

Dopo somministrazione orale singola di Esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di Esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’Esomeprazolo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell’Esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il metabolismo è ridotto, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’Esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo la dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata di Esomeprazolo alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’Esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’Esomeprazolo, ma non del composto principale, non ci si aspettano variazioni nel metabolismo nei pazienti con alterazioni renali.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’Esomeprazolo è leggermente modificato nei pazienti anziani (71–80 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Terapia antisecretoria quando la via di somministrazione orale non è possibile, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi di reflusso;
• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.

Breve mantenimento dell’emostasi e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini (dai 1 ai 18 anni)

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio MRGE in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi di reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’Esomeprazolo Farmex, ad altri benzimidazoli sostituiti o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

L’Esomeprazolo Farmex non deve essere usato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’Esomeprazolo Farmex sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono verificarsi a causa dell’inibizione del CYP2C19. È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto, l’associazione concomitante di questi farmaci non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione minima (Cmin) di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39%, e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) (80-100%) è stato osservato con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) e a amprenavir (in associazione con ritonavir). L’Esomeprazolo Farmex alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di Esomeprazolo Farmex e atazanavir non è raccomandato, e l’uso concomitante di Esomeprazolo Farmex e nelfinavir è controindicato.

Metotrexato

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato. Può essere necessario sospendere temporaneamente l’assunzione di Esomeprazolo Farmex durante la terapia con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con l’uso concomitante di Esomeprazolo Farmex sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con Esomeprazolo Farmex e altri IPP può causare un ridotto o aumentato assorbimento di farmaci la cui assunzione dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con Esomeprazolo Farmex. Con l’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente segnalati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di Esomeprazolo Farmex in pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione di digossina nel sangue.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’Esomeprazolo Farmex inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando Esomeprazolo Farmex viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Studi di interazione in vivo con la formulazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto di Esomeprazolo Farmex su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più pronunciato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti avversi durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

La somministrazione orale concomitante di 30 mg di Esomeprazolo Farmex ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di Esomeprazolo Farmex e fenitoina, la Cmin di fenitoina nel plasma di pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con Esomeprazolo Farmex.

Voriconazolo

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’Esomeprazolo Farmex, è un inibitore del CYP2C19. L’uso di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

La somministrazione orale concomitante di 40 mg di Esomeprazolo Farmex e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32% e del t1/2 del 31%, ma non è stato osservato un significativo aumento della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve prolungamento dell’intervallo QT, osservato con cisapride da solo, non è aumentato con l’associazione di cisapride ed Esomeprazolo Farmex.

Warfarin

Con la somministrazione orale concomitante di 40 mg di Esomeprazolo Farmex in pazienti in terapia con warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine della terapia concomitante con Esomeprazolo Farmex e warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg, dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed Esomeprazolo Farmex (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di circa il 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica di circa il 14%.

In uno studio con volontari sani a cui è stato somministrato clopidogrel insieme a Esomeprazolo Farmex e acido acetilsalicilico (ASA) in combinazione fissa (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto al clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, il massimo livello di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti è stato simile nei gruppi che assumevano clopidogrel come monoterapia e quelli che assumevano clopidogrel con Esomeprazolo Farmex e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici, i dati sugli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra Esomeprazolo Farmex e gli eventi cardiovascolari principali sono contrastanti. Come misura precauzionale, l’uso concomitante di Esomeprazolo Farmex e clopidogrel deve essere evitato.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che Esomeprazolo Farmex non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Negli studi a breve termine sulla somministrazione concomitante di Esomeprazolo Farmex con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Esomeprazolo Farmex

L’Esomeprazolo Farmex è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione orale concomitante di Esomeprazolo Farmex e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’AUC di Esomeprazolo Farmex. La somministrazione concomitante di Esomeprazolo Farmex con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’AUC di Esomeprazolo Farmex superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUC di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di Esomeprazolo Farmex non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, può essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzione epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci (come rifampicina ed estratto di iperico) in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di Esomeprazolo Farmex aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di sintomi allarmanti (come marcata perdita di peso imprevedibile, vomito ricorrente, disfagia, ematemasi o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere una malattia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee di vitamina B12 o con fattori di rischio di malassorbimento della vitamina B12 durante un trattamento a lungo termine.

Ipomagnesiemia

Sono stati riportati casi di ipomagnesiemia grave in pazienti che assumevano IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come astenia, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente quando utilizzati a dosi elevate e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Questo aumento può essere parzialmente attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono ricevere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica una lesione cutanea, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnata da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere l'esomeprazolo. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un trattamento precedente con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata pienamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, è necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, è necessario effettuare ulteriori misurazioni entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

Reazioni avverse gravi a carico della cute (RAGC)

Con l'uso di esomeprazolo sono stati riportati molto raramente gravi effetti avversi cutanei (RAGC), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee EM/SSJ/NET/DRESS e sulla necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi. L'uso di esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto alla comparsa di segni o sintomi di gravi reazioni cutanee e, se necessario, devono essere forniti ulteriore assistenza medica e un attento monitoraggio. L'esomeprazolo non deve essere riutilizzato in pazienti con EM/SSJ/NET/DRESS.

1 flaconcino di medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio, cioè il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza suggerisce l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale-fetale.

I dati degli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. L'esomeprazolo deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva dovuti alla sua tossicità.

Periodo di allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. Pertanto, l'esomeprazolo non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità con somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare automezzi né usare macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti

Terapia antisecretoria quando la somministrazione orale non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti che ricevono trattamento sintomatico per la malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte da FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio viene prescritto il medicinale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del farmaco non appena possibile.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua a un tasso di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni

• Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti.

• Dose da 20 mg

2,5 ml oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

• Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

• Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

• Dose in bolo da 80 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

• Dose da 8 mg/ora

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora).

Pazienti in gruppi particolari

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché l’esperienza con il farmaco in pazienti con grave insufficienza renale è limitata, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

MRGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di esomeprazolo di 20 mg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di esomeprazolo per infusione da 80 mg, la somministrazione successiva del farmaco come infusione endovenosa prolungata a un tasso di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Popolazione pediatrica

Posologia

Bambini da 1 a 18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, durante il periodo completo di trattamento della MRGE, il farmaco può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella Tabella 1).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata e i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del farmaco non appena possibile.

Tabella 1

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questo paragrafo («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

• Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

• Dosaggio 20 mg

2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato va eliminato.

• Dosaggio 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato va eliminato.

Infusione

• Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

• Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato va eliminato.

• Dosaggio 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita va somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato va eliminato.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso monouso.

Il residuo non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

• Soluzione iniettabile 40 mg

Si prepara una soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9 % per somministrazione endovenosa al flaconcino contenente 40 mg di Esomeprazolo Farmex.

• Soluzione per infusione 40 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino di Esomeprazolo Farmex 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per somministrazione endovenosa.

• Soluzione per infusione 80 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini di Esomeprazolo Farmex da 40 mg ciascuno in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per somministrazione endovenosa.

Durata di conservazione dopo la ricostituzione della soluzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando la somministrazione orale non è possibile.

Sovradosaggio

L’esperienza riguardo a sovradosaggi intenzionali è attualmente molto limitata. I sintomi osservati dopo l’assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è notevolmente legato alle proteine plasmatiche, pertanto non viene efficacemente rimosso mediante emodialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve procedere con un trattamento sintomatico e con misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante gli studi clinici (nonché nel periodo di utilizzo post-registrazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta essere coerente per diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state osservate o sospettate durante i programmi di studi clinici sull'esomeprazolo, con somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); raro (≥1/10000 - <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state riportate raramente in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente ad alte dosi, tuttavia non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Segnalazione delle reazioni avverse

Dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante segnalare le reazioni avverse. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio- rischio del medicinale. I medici e i farmacisti devono segnalare qualsiasi reazione avversa.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati relativi a uno studio sull’uso di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’Esomeprazolo Farmex e non sono state identificate nuove minacce per la sicurezza dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere usato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezione.

40 mg in un flacone, 1 flacone in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «FARMEX GROUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08301, Oblast’ di Kiev, città di Boryspil’, via Ševčenka, 100.