Ezolong®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EZOLONG® (EZOLONG®)

Skład:

substancja czynna: esomeprazol;

1 fiolka zawiera 42,60 mg esomeprazolu sodu, co odpowiada 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: dinatrium edetylan (Trylon B), sodu wodorotlenek.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań lub do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: porowaty i jednolity proszek liofilizowany biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej i choroby refluksowej przełyku. Inhibitory pompy protonowej. Esomeprazol. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Mechanizm działania. Ezomeprazol jest słabą zasadą. Po podaniu do organizmu ezomeprazol gromadzi się i przekształca w formę aktywną w silnie kwaśnym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych. W tym miejscu zachodzi potrzeba hamowania enzymu H+K+-ATPazy – „pompy protonowej”. Powoduje to hamowanie zarówno wydzielania kwasu o charakterze podstawowym, jak i wywołanego stymulacją.

Wpływ na sekrecję soku żołądkowego. Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg oraz 40 mg ezomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 13 godzin oraz 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Stopień nasilenia efektu terapeutycznego nie zależy od drogi podania ezomeprazolu – doustnie lub dożylnie.

Po ocenie pola powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku wykazano zależność między hamowaniem sekrecji kwasu a ekspozycją po doustnym stosowaniu ezomeprazolu.

Po dożylnej infuzji ezomeprazolu w dawce 80 mg w formie bolusowej trwającej 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w formie długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 oraz powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 21 godzin oraz 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Znaczenie terapeutyczne efektu hamowania sekrecji kwasu. Po doustnym stosowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg u około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym po 4 tygodniach i u 93 % po 8 tygodniach leczenia odnotowano wyleczenie.

Zgodnie z opublikowanymi wynikami randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego u pacjentów z endoskopowo potwierdzonymi owrzodzeniami żołądka klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9 %, 43 %, 38 % i 10 % odpowiednio) według klasyfikacji Forresta, zaobserwowano prawie dwukrotne zmniejszenie częstości nawrotu krwawienia w pierwszych 72 godzinach na tle stosowania ezomeprazolu dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej.

Inne efekty związane z hamowaniem sekrecji kwasu. Podczas leczenia lekami antysekrecyjnymi poziom gastryny w surowicy krwi wzrasta. Jest to fizjologiczna reakcja na obniżenie sekrecji kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku zmniejszenia się kwasowości soku żołądkowego.

U niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnymi formami ezomeprazolu obserwowano zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, co może być związane ze wzrostem poziomu gastryny. Obserwuje się również pewne zwiększenie częstości powstawania cyst gruczołowych w błonie śluzowej żołądka. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania sekrecji soku żołądkowego i mają charakter dobrojaki oraz odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP), prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może Clostridium difficile.

Dzieci.

Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów w wieku dziecięcym wykazały, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku < 1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu z pH < 4 w przełyku.

Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Farmakokinetyka.

Rozkład. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97 %. U zdrowych ochotników pozorny objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała.

Metabolizm. Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, który odpowiada za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Pozostałą część metabolizmu zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za powstawanie sulfonylku ezomeprazolu, który jest głównym metabolitem w osoczu krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. u których metabolizm ezomeprazolu przebiega szybciej.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po podaniu dawki pojedynczej i około 9 l/godz. po wielokrotnym stosowaniu leku. Okres półtrwania leku w osoczu krwi wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. AUC wzrasta po wielokrotnym stosowaniu ezomeprazolu. Wzrost ten zależy od dawki i prowadzi do powstania nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym stosowaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia się metabolizmu presystemowego i klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonylowy.

Eliminacja. Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami, a tendencji do jego gromadzenia się w organizmie przy stosowaniu 1 raz na dobę nie obserwuje się.

Po wielokrotnym stosowaniu leku w dawkach 40 mg w formie wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Obserwuje się mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji po dożylnej aplikacji w porównaniu z podaniem doustnym. Stwierdzono liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji przy podawaniu ezomeprazolu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuowaniu w formie długotrwałej infuzji (z prędkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godz.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na sekrecję soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki ezomeprazolu wydala się z moczem w formie metabolitów, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Pacjenci z grup szczególnych. Około 2,9 ± 1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich mianem wolnych metabolizatorów. U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest najprawdopodobniej katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg 1 raz na dobę średnia całkowita ekspozycja była o około 100 % wyższa u wolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomeprazolu.

Metabolizm ezomeprazolu ulega niewielkim zmianom u osób starszych (71–80 lat).

Po jednorazowym doustnym przyjęciu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po wielokrotnym stosowaniu leku 1 raz na dobę. Podobne różnice obserwowano po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Metabolizm ezomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, co prowadzi do podwojenia się całkowitej ekspozycji na ezomeprazol. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku krwawiącego owrzodzenia i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg kontynuowanie podawania leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do gromadzenia się przy stosowaniu 1 raz na dobę.

Badania z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek nie były przeprowadzane. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

• Terapia antysekrecyjna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie wrzodów żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie powstawaniu wrzodów żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy ryzyka.

• Zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia:

• Terapia antysekrecyjna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:

GERD u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ezomeprazol, inne pochodne benzimidazolu lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.

Nie należy stosować leku Ezolong® jednocześnie z nelfinawirem ani atazanawirem (patrz sekcja „Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań”).

Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Leki, których wchłanianie zależy od pH. Hamowanie sekrecji żołądka podczas terapii ezomeprazolem i innymi inhibitorami pompy protonowej (IPP) może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, natomiast wchłanianie derylotoksyny może być wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. W badaniach u zdrowych ochotników przy współczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg na dobę) i derylotoksyny stwierdzono wzrost biodostępności derylotoksyny o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne działanie derylotoksyny pojawiało się rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia derylotoksyny we krwi.

Interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczna istotność i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w trakcie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą być możliwe poprzez hamowanie CYP2C19. Obserwowano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Współczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, maksymalnej stężenia (Cmax) i minimalnego stężenia (Cmin) o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Współczesne stosowanie omeprazolu (20 mg na dobę) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników zmniejszało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją obserwowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę bez omeprazolu w dawce 20 mg na dobę. Współczesne stosowanie omeprazolu (40 mg na dobę) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75–92 %.

Zwiększenie stężenia sakwinawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w surowicy krwi (80–100 %) obserwowano przy współczesnym stosowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg na dobę). Omeprazol w dawce 20 mg na dobę nie wpływał na ekspozycję darynowiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) ani amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg na dobę nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg na dobę nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i atazanawiru, a współczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. W związku z tym przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina, stężenie tych leków w osoczu może wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Jednoczesne doustne podawanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu substratu CYP2C19 – diazepamu – o 45 %. Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenie fenytoiny w osoczu krwi u chorych na padaczkę wzrastało o 13 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu pacjentom przyjmującym warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostawał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym pojawiały się pojedyncze przypadki klinicznie istotnego wzrostu INR przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie monitorowania na początku i na końcu współczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

W przypadku jednoczesnego stosowania ezomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia tarkolimusu w surowicy krwi.

Należy prowadzić wzmocnione monitorowanie stężenia tarkolimusu, a także funkcji nerek (klirens kreatyniny) i w razie potrzeby dostosować dawkę tarkolimusu.

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg powodowało wzrost Cmax i AUC cyklostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29 % i 69 %.

Jednoczesne doustne podawanie 40 mg ezomeprazolu i cyzaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32 % i okresu półtrwania (T1/2) o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cyzaprydu w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie odstępu QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cyzaprydu samodzielnie, nie zwiększyło się przy stosowaniu cyzaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny.

Badania oceniające jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i naproksenu lub rofekoksibu nie wykazały żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w trakcie krótkoterminowych badań.

Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo z użyciem formy do wstrzykiwania dożylnego w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.). Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takim trybie leczenia może być bardziej wyrażony, a pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie trzydniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Wyniki badań z udziałem zdrowych ochotników wykazały interakcję farmakokinetyczną (PK)/farmakodynamiczną (PD) między klopidogrelem (300 mg dawki ładującej/75 mg dawki utrzymującej na dobę) a ezomeprazolem (40 mg na dobę), co prowadzi do zmniejszenia wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu średnio o 40 %, co z kolei powoduje zmniejszenie maksymalnego hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14 %.

Gdy klopidogrel stosowano razem z kombinacją ustalonych dawek ezomeprazolu 20 mg + ASA 81 mg w porównaniu z monoterapią klopidogrelem w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, obserwowano zmniejszenie ekspozycji aktywnego metabolitu klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalny poziom hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi u tych pacjentów był taki sam w grupach klopidogrelu i klopidogrel + leki połączone (ezomeprazol + ASA).

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych następstw interakcji ezomeprazolu z PK/PD pod względem poważnych chorób układu sercowo-naczyniowego.

Nieznany mechanizm interakcji z metotreksatem. Przy stosowaniu metotreksatu razem z IPP jego poziom wzrastał u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i kombinowanego inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol o więcej niż 100 %. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki zdolne do stymulowania CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu tych enzymów (ryfampicyna i ziele świętojańskie) mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez zwiększenie jego metabolizmu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczącego, nieprzewidywalnego spadku masy ciała, okresowego wymiotowania, dysfagii, hematezezy lub meleny) oraz w przypadku podejrzenia wrzodu żołądka lub jego obecności należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ lek Ezolong® może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Terapia inhibitorami pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Nie zaleca się stosowania esomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie kombinacji atazanawiru z IPP, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę esomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Esomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania tej witaminy podczas długotrwałej terapii.

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii esomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kliniczna istotność tej interakcji nie została dokładnie ustalona. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących IPP, takie jak esomeprazol, przez co najmniej 3 miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może powodować poważne objawy, takie jak zmęczenie, tetania, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, ale ich rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i zaprzestaniu stosowania IPP.

Pacjentom, u których planowane jest długotrwałe leczenie lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z digitalisem lub lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

IPP, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy okres (> 1 roku), mogą nieco zwiększać ryzyko złamania kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamania o 10–40%. To zwiększenie może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów z ryzykiem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi, a także zapewnić im odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami podostrego skórnego tocznia układowego (PSTU). Jeśli wystąpią zmiany skórne, szczególnie w obszarach narażonych na działanie promieni słonecznych, towarzyszące bólowi stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem i zaprzestać stosowania leku Ezolong®. Lekarz leczący powinien rozważyć celowość stosowania leku Ezolong®, biorąc pod uwagę wcześniejsze doświadczenia z terapią IPP, które wiązały się z rozwojem PSTU.

W wyniku stosowania esomeprazolu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (CSR), takie jak rumień wielopostaciowy (ME), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN), lekowo wywołana eozynofilia z objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrozić życiu lub prowadzić do śmiertelnego wyniku.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objętości ciężkich reakcji skórnych ME/SJS/TEN/DRESS oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów.

Stosowanie esomeprazolu należy natychmiast przerwać w przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych oraz, w razie potrzeby, zapewnić dalszą pomoc medyczną/ścisły monitoring. Nie należy ponownie przepisywać esomeprazolu pacjentom z rozpoznaniem ME/SJS/TEN/DRESS.

Ostry zapalenie kanalików i miąższu nerek (TIN) obserwowano u pacjentów przyjmujących leki zawierające esomeprazol i naproksen, i może wystąpić w dowolnym momencie terapii lekiem Ezolong®.

Ostre zapalenie kanalików i miąższu nerek może postępować do niewydolności nerek. Lek Ezolong® należy przerwać w przypadku podejrzenia TIN i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może utrudniać rozpoznanie nowotworów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie esomeprazolu co najmniej pięć dni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jeśli stężenie CgA i gastryny nie powróci do zakresu kontrolnego po wstępnym pomiarze, pomiar należy powtórzyć po 14 dniach od zaprzestania leczenia IPP.

Każdy fiolka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie bezsodowy lek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania esomeprazolu w czasie ciąży są ograniczone. Nieco większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i toksycznego wpływu leku na płód.

Badania esomeprazolu na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu leku na rozwój embrionalnego/płodowego.

Dane badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Lek Ezolong® należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych lub toksycznego wpływu esomeprazolu na stan płodu/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy esomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje informacji o wpływie esomeprazolu na noworodki/dzieci w wieku niemowlęcym. Dlatego leku Ezolong® nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Esomeprazol wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Zaobserwowano następujące reakcje niepożądane: zawroty głowy (nieczęsto) i nieostrość widzenia (nieczęsto) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna w przypadku, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku wynosi 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka należy przepisać lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie za pomocą leku do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy, podać 80 mg leku w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, po czym kontynuować podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 8 mg/godz. przez 3 doby (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym, terapię należy kontynuować za pomocą doustnych środków hamujących sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano poniżej w niniejszym rozdziale („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w odpowiednich przypadkach)“).

Wlewy

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 80 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego trwającego 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona prędkość wlewu 8 mg/godz.; okres przydatności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Okres ważności“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby

GERD: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku Ezolong® do wlewu 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat

Jako środek do hamowania sekrecji żołądka, gdy niemożliwe jest przyjmowanie doustne leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia choroby refluksowej przełyku (GERD) można podawać lek parenteralnie raz na dobę (dawki podano w poniższej tabeli).

Zwykle leczenie za pomocą leku do wstrzykiwań dożylnych trwa krótko. Pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Zalecane dawki ezomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w stosownych przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

Ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w stosownych przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg

Przygotować roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość 1 fiolki ezomeprazolu 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnej.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość 2 fiolki ezomeprazolu po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnej.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od 1. roku życia jako środek wspomagający terapię antysekrecyjną w przypadkach, gdy niemożliwe jest doustne podanie leku.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z przypadkami celowego przedawkowania jest dotychczas bardzo ograniczone. Objawy występujące po doustnym przyjęciu dawki 280 mg obejmowały zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylne 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie powodowało skutków ubocznych. Nie zna się specyficznego antydotum. Ezomeprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego słabo usuwa się go za pomocą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Efekty uboczne

Poniżej wymieniono efekty uboczne, które wystąpiły lub były podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu podczas doustnego lub dożylnej aplikacji leku, a także podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek przy doustnym stosowaniu leku. Reakcje zostały podzielone na kategorie według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10 000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

*Reakcje w miejscu podania występowały głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny). W programie badań przedklinicznych leku ezomeprazol do wstrzykiwania dożylnej nie obserwowano podrażnień naczyń, jednak odnotowano niewielką reakcję zapalną tkanki w miejscu podania podskórnie (w okolicy żyły). Wyniki badań przedklinicznych wskazywały, że kliniczne objawy podrażnienia tkanki były związane z stężeniem.

Nieodwracalne zaburzenia wzroku odnotowano pojedynczo u pacjentów w ciężkim stanie, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w formie wstrzykiwania dożylnej, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte międzynarodowe badanie w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnego wstrzykiwania dożylnego ezomeprazolu przez 4 dni przy podawaniu 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa ezomeprazolu, a nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów nie wykryto.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres przechowywania po przygotowaniu roztworu

Stabilność właściwości fizyko-chemicznych przygotowanego roztworu została potwierdzona przez 12 godzin w temperaturze 25 °C. Jednakże z punktu widzenia mikrobiologii roztwór należy zastosować natychmiast.

Warunki przechowywania.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Fiolki można przechowywać bez opakowania wtórnego pod działaniem zwykłego oświetlenia pokojowego do 24 godzin.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ten lek nie powinien być stosowany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Opakowanie. Po 1 lub po 10 fiol z proszkiem w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sofarimex – Industria Quimica e Farmaceutica, S.A./

Sofarimex – Industria Quimica e Farmaceutica, S.A.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Av. das Industrias – Alto do Colaride, Cacem, 2735-213, Portugal/

Av. das Industrias – Alto do Colaride, Cacem, 2735-213, Portugal.