Ezolong®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EZOLONG® (EZOLONG®)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,60 mg, corrispondente a esomeprazolo 40 mg;

eccipienti: edetato disodico (Tritone B), idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata porosa e omogenea, di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Esomeprazolo. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione dell’acido gastrico tramite un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo hanno un’attività farmacologica simile.

Meccanismo d’azione. L’esomeprazolo è una base debole. Dopo l’assunzione, si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canali secretori delle cellule parietali, dove è necessario inibire l’enzima H⁺K⁺-ATPasi, ovvero la “pompa protonica”. Ciò porta all’inibizione sia della secrezione basale che di quella stimolata di acido gastrico.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico. Dopo 5 giorni di assunzione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. Il grado di efficacia terapeutica non dipende dalla via di somministrazione dell’esomeprazolo, orale o endovenosa.

Valutando l’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione del farmaco, si è dimostrata una correlazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 in media rispettivamente per 21 ore e 11–13 ore nell’arco di 24 ore.

Significato terapeutico dell’inibizione della secrezione acida. Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso mostra guarigione dopo 4 settimane e il 93 % dopo 8 settimane di trattamento.

Secondo risultati pubblicati di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con ulcera peptica clinicamente confermata (classi Ia, Ib, IIa e IIb secondo Forrest, rispettivamente nel 9 %, 43 %, 38 % e 10 % dei casi), si è osservata una riduzione della frequenza di emorragia ricorrente entro le prime 72 ore, quasi dimezzata, con il trattamento endovenoso di esomeprazolo rispetto al confronto.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida. Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta. Questa è una risposta fisiologica alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico.

In alcuni pazienti, durante un trattamento prolungato con formulazioni orali di esomeprazolo, si è osservato un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all’aumento del livello di gastrina. Si verifica anche un lieve aumento della frequenza di formazione di cisti ghiandolari nella mucosa gastrica. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità gastrica per qualsiasi motivo, inclusa l’assunzione di inibitori della pompa protonica (IPP), porta ad un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e in pazienti ospedalizzati, possibilmente da Clostridium difficile.

Bambini.

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e nei bambini da 1 a 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH < 4 nell’esofago.

Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Distribuzione. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97 %. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo.

Metabolismo. L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoenzima specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione dell’esomeprazolo solfone, il metabolita principale nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero in cui il metabolismo dell’esomeprazolo avviene più rapidamente.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e alla clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Eliminazione. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra una somministrazione e l’altra e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un aumento minore (circa il 30 %) dell’esposizione totale con somministrazione endovenosa rispetto all’assunzione orale. È stata osservata una crescita lineare dose-dipendente dell’esposizione con somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1 % della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Pazienti di gruppi particolari. Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede un enzima CYP2C19 funzionante e viene definito “lento metabolizzatore”. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è risultata circa il 100 % più alta nei lenti metabolizzatori rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (veloci metabolizzatori). La concentrazione plasmatica media massima era aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato negli anziani (71-80 anni).

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo da 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili si sono osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato in pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzione epatica. In pazienti con grave compromissione della funzione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, una somministrazione endovenosa prolungata alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi in pazienti con ridotta funzione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non si prevedono variazioni del metabolismo in pazienti con compromissione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.

• Prevenzione della ricaduta emorragica in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni:

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

MRGE in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale Ezolong® non deve essere utilizzato contemporaneamente a nelfinavir o atazanavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Medicinali il cui assorbimento dipende dal pH. L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può portare a un ridotto o aumentato assorbimento di medicinali il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Nello studio concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due dei dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente osservati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo nei pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione ematica di digossina.

Interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19. È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto l’uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione minima (Cmin) di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36–39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%.

Aumento della concentrazione sierica di saquinavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) (80–100%) è stato osservato con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). Omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, e l’uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del metabolismo dell’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene somministrato in associazione a medicinali metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e può essere necessaria una riduzione del dosaggio. L’assunzione orale concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%. Con l’uso orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, la concentrazione minima plasmatica di fenitoina in pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo.

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Con l’uso orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione del sangue è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine dell’uso concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

È stato riportato un aumento dei livelli sierici di tacrolimus con l’uso concomitante di esomeprazolo.

È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, l’uso di omeprazolo alla dose di 40 mg ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69%.

L’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32% e del tempo di dimezzamento (T1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc osservato con la sola somministrazione di cisapride non è aumentato con la combinazione di cisapride ed esomeprazolo.

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Gli studi sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante studi a breve termine.

Non sono stati condotti studi di interazione in vivo con la formulazione endovenosa in alte dosi (80 mg + 8 mg/ora). L’effetto dell’esomeprazolo sui medicinali metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa.

I risultati degli studi con volontari sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno), che porta a una riduzione dell’effetto del metabolita attivo di clopidogrel di circa il 40%, con conseguente riduzione media del massimo inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica del 14%.

Quando clopidogrel è stato somministrato insieme alla combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto alla monoterapia con clopidogrel in uno studio con volontari sani, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di circa il 40%. Tuttavia, il livello massimo di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi pazienti è stato simile nei gruppi clopidogrel e clopidogrel + farmaci combinati (esomeprazolo + ASA).

Sia negli studi osservazionali che clinici sono stati ottenuti dati contrastanti sugli esiti clinici delle interazioni PK/PD tra esomeprazolo e malattie cardiovascolari gravi.

Mecanismo di interazione sconosciuto con metotrexato. Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, il livello di metotrexato è aumentato in alcuni pazienti. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante la somministrazione di metotrexato ad alte dosi.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina, un inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), ha causato un raddoppio dell’AUC di esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. L’aggiustamento della dose di esomeprazolo non è sempre necessario in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessario in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci in grado di indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (rifampicina e iperico) possono ridurre la concentrazione sierica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di sintomi allarmanti (ad esempio, marcata perdita di peso corporeo imprevedibile, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) o in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché il medicinale Ezolong® può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

La terapia con inibitori della pompa protonica (IPP) può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Non si raccomanda l’uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l’associazione di atazanavir con un IPP è considerata indispensabile, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L’esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell’ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un assorbimento inadeguato della vitamina B12 durante un trattamento a lungo termine.

L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non si raccomanda l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesemia in pazienti trattati con IPP, come l’esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L’ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come astenia, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmie ventricolari, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, il quadro clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l’interruzione del trattamento con IPP.

Nei pazienti che richiedono un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare i livelli di magnesio prima dell’inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Gli IPP, specialmente quando utilizzati in dosi elevate e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I dati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture del 10-40%. Tale aumento può essere parzialmente attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e devono ricevere un’adeguata assunzione di vitamina D e calcio.

L’uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS). Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree della pelle esposte al sole, accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e interrompere l’assunzione del medicinale Ezolong®. Il medico curante deve valutare l’opportunità di continuare il trattamento con Ezolong®, considerando l’esperienza precedente con IPP associati allo sviluppo di LECS.

Con l’uso di esomeprazolo sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei avversi (GCAE), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee (EM/SSJ/TEN/DRESS) e devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali manifestazioni.

L’uso di esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni o sintomi di gravi reazioni cutanee e, se necessario, deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva o un monitoraggio accurato. L’esomeprazolo non deve essere riutilizzato in pazienti con EM/SSJ/TEN/DRESS.

La nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) è stata osservata in pazienti che assumevano farmaci contenenti esomeprazolo e naprossene e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento con Ezolong®.

La nefrite tubulointerstiziale acuta può evolvere verso insufficienza renale. Ezolong® deve essere interrotto in caso di sospetto di TIN e deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Un aumento del livello di CgA può interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non rientrano nei valori di riferimento dopo la prima misurazione, si deve ripetere il test 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con IPP.

Ogni flacone di questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero leggermente maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull’uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indicano un rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici del farmaco sul feto.

Negli studi sugli animali, l’esomeprazolo non ha mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo dell’embrione/feto.

I dati sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale Ezolong® deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Un numero moderato di dati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l’assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell’esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa della sua tossicità.

Periodo di allattamento

Non è noto se l’esomeprazolo passi nel latte materno. Le informazioni sull’effetto dell’esomeprazolo su neonati/lattanti sono insufficienti. Pertanto, il medicinale Ezolong® non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l’assenza di effetti dell’omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale del farmaco.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’esomeprazolo ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come vertigini (non frequente) e visione offuscata (non frequente) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico per la malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio il medicinale deve essere somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Breve mantenimento dell’emostasi e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica delle ulcere gastriche o duodenali con emorragia acuta, somministrare 80 mg del medicinale come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questo paragrafo («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Periodo di validità»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché l’esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

MRGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di 80 mg di Ezolong® per infusione, la somministrazione successiva del farmaco come infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Popolazione pediatrica

Bambini da 1 a 18 anni di età

Come inibitore della secrezione gastrica quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno durante il periodo completo di trattamento della MRGE (le dosi sono indicate nella tabella seguente).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata. I pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

Somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Somministrare 2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Lo scarto di soluzione non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Somministrare 1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Lo scarto di soluzione non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

Somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Somministrare metà della soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Lo scarto di soluzione non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Somministrare un quarto della soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Lo scarto di soluzione non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Qualora non sia necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, la soluzione non utilizzata deve essere smaltita secondo le normative locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione ricostituita per iniezione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di 1 flaconcino di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di 2 flaconcini di esomeprazolo da 40 mg ciascuno in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

La soluzione ricostituita per infusione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale del medicinale.

Sovradosaggio.

L’esperienza riguardo a intossicazioni volontarie è finora molto limitata. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto non è facilmente eliminabile mediante dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve adottare un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati o sospettati durante i programmi di studi clinici con esomeprazolo, in seguito a somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-marketing con somministrazione orale del medicinale. Gli effetti sono elencati per categoria di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10000 – <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore). Nel programma preclinico di studi sul farmaco esomeprazolo per somministrazione endovenosa non sono state osservate irritazioni vascolari, ma è stata registrata una lieve reazione infiammatoria nei tessuti nel sito di iniezione sottocutanea (perivenosa). I risultati degli studi preclinici hanno indicato che la manifestazione clinica dell'irritazione tissutale era correlata alla concentrazione.

Alterazioni visive irreversibili sono state segnalate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) come iniezione endovenosa, specialmente ad alte dosi, ma non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell'esomeprazolo somministrato per via endovenosa in modo ripetuto per 4 giorni, con somministrazione una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza del farmaco sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni relative alla sicurezza.

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Durata della conservazione dopo la preparazione della soluzione

La stabilità delle proprietà fisico-chimiche della soluzione preparata è stata dimostrata per 12 ore a 25 °C. Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare il flacone nella confezione esterna a una temperatura non superiore a 25 °C. I flaconi possono essere conservati senza imballaggio secondario esposti alla normale luce ambientale per un massimo di 24 ore.

Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezione. 1 o 10 flaconi di polvere per confezione.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Sofarimex – Industria Quimica e Farmaceutica, S.A.
Sofarimex – Industria Quimica e Farmaceutica, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Av. das Industrias – Alto do Colaride, Cacem, 2735-213, Portogallo /
Av. das Industrias – Alto do Colaride, Cacem, 2735-213, Portugal.