Ezetrex

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku EZETREX

SkÅ ad:

substancja czynna: ezetymiba;

1 tabletka zawiera ezetymibÄ 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształyczna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, laurylosiarczan sodu, crospovidon, hipromeloza, stearynian magnezu.

PostaÄ leku. Tabletki.

GÅówne wÅ aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: tabletki biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, ksztaÅ‚tu kapsuÅ‚kowatego, z powierzchniÄ pÅ‚askÄ, skoÅ›ne przy brzegach, z oznaczeniem „I” z jednej strony i „83” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki modyfikujÄ ce lipidogram. Kod ATC C10AX09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ezetymib to przedstawiciel nowej klasy substancji obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu oraz odpowiednich fitosteroli roślinnych. Ezetymib jest doustnie aktywny i wykazuje mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązarek kwasów żółciowych (żywic), kwasowych pochodnych fibratów oraz rostanolów roślinnych). Cząsteczkowym celem działania ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.

Ezetymib lokalizuje się na powierzchni szczoteczkowej jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny natomiast zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, razem te mechanizmy zapewniają addytywne obniżenie poziomu cholesterolu. Po 2-tygodniowym zastosowaniu klinicznym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib obniżył absorpcję cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymib hamował absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyl estradiolu ani witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność zależą bezpośrednio od poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL) oraz odwrotnie proporcjonalnie – od poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL).

Stosowanie ezetymibu w połączeniu ze statyną jest skuteczne w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHNS) i zespołem wieńcowym ostrym (ZWO) w wywiadzie.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i aktywnie ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywny glukuronid fenolowy (ezetymib-glukuronid). Średnie stężenie maksymalne (Cmax) ezetymibu-glukuronidu we krwi osiągane jest po 1–2 godzinach, ezetymibu – po 4–12 godzinach. Nie można określić absolutnej biodostępności ezetymibu, ponieważ związek ten praktycznie nie rozpuszcza się w środowisku wodnym odpowiednim do iniekcji.

Jednoczesne spożycie pokarmu (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymibu, w tym tabletek 10 mg. Preparat Ezetrex można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Ezetymib i ezetymib-glukuronid wiążą się z białkami osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% i 88–92%.

Metabolizm

Pierwotny metabolizm ezetymibu zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja fazy II), z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymib i ezetymib-glukuronid są głównymi substancjami wykrywalnymi we krwi osocza i stanowią odpowiednio około 10–20% i 80–90% całkowitej zawartości leku we krwi osocza. Ezetymib i ezetymib-glukuronid są powoli wydalane z osocza w procesie enterohepatalnej recyrkulacji. Okres półtrwania ezetymibu i ezetymibu-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po podaniu ochotnikom doustnie 20 mg 14C-ezetymibu we krwi osocza wykryto około 93% całkowitego ezetymibu w stosunku do całkowitej radioaktywności osocza. W ciągu 10 dni około 78% i 11% przyjętej dawki radioaktywnej wydano odpowiednio z kałem i moczem. Po 48 godzinach nie obserwowano stężeń radioaktywności we krwi osocza.

Osobliwe populacje

Dzieci

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat jest analogiczna do tej u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci w wieku < 6 lat. Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania ezetymibu u dzieci i nastolatków obejmują pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną lub sytosterolemią.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) stężenie w osoczu całkowitego ezetymibu jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie poziomu Ch-LDL oraz profil bezpieczeństwa są zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów przyjmujących ezetymib. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymibu średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) całkowitego ezetymibu była 1,7 razy wyższa u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) niż u zdrowych ochotników. W trakcie 14-dniowego badania stosowania ezetymibu (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) wartość AUC całkowitego ezetymibu wzrastała około 4 razy w 1. i 14. dniu w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymibu u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh) są nieznane, lek Ezetrex nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m2) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu wzrastała około 1,5 razy w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

U jednego pacjenta w tym badaniu (który miał przeszczep nerki i otrzymywał leczenie wielolekowe, w tym cyklosporynę) poziom całkowitego ezetymibu był wyższy 12-krotnie.

Płeć

Stężenie w osoczu całkowitego ezetymibu jest nieco wyższe (około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu Ch-LDL oraz profil bezpieczeństwa są zbliżone u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymib. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Pierwotna hipercholesterolemia

Ezetrex w połączeniu z inhibitorem HMG-CoA reduktazy (statyną) wskazany jest jako terapia wspomagająca dietę u pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierybinną) hipercholesterolemią, gdy terapia wyłącznie statyną jest niewystarczająca.

Monoterapia lekiem Ezetrex wskazana jest jako terapia wspomagająca dietę u pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierybinną) hipercholesterolemią, u których stosowanie statyn jest niewskazane lub występuje ich nietolerancja.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych

Ezetrex wskazany jest do zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, niezależnie od tego, czy wcześniej otrzymywali statyny.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną (HoHR)

Ezetrex w połączeniu ze statyną wskazany jest jako terapia wspomagająca dietę u pacjentów z HoHR. Pacjenci mogą również otrzymywać leczenie wspomagające (np. aferezę LDL).

Homozygotyczna sytosterolemia (fitosterolemia)

Ezetrex wskazany jest jako terapia wspomagająca dietę u pacjentów z homozygotyczną rodzinną sytosterolemią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Ezetrex z dowolną statyną należy zapoznać się z instrukcją ostatniej.

Terapia łączna lekiem Ezetrex ze statynami jest przeciwwskazana w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u pacjentów z chorobami wątroby w fazie nasilenia lub z niejasnym, długotrwałym podwyższeniem stężenia aminotransferaz surowicy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania przedkliniczne wykazały, że ezetymib nie indukuje enzymów układu cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

W badaniach klinicznych interakcji leków, ezetymib w terapii skojarzonej nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dextrometorfanu, digoxyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylestradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w terapii skojarzonej z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Antyacidy. Jednoczesne stosowanie antyacidy prowadzi do zmniejszenia stopnia absorpcji ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie stopnia absorpcji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Cholestyramina. W przypadku stosowania łącznie z cholestyraminą średnia wartość AUC sumarycznego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszała się o około 55%. Dodanie ezetymibu do cholestyraminy może spowolnić stopniowe obniżanie LDL-C.

Fibraty. U pacjentów przyjmujących Ezetrex i fenofibrat istnieje ryzyko rozwoju kamicy pęcherza żółciowego i choroby kamicy żółciowej.

W przypadku podejrzenia choroby kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego lek Ezetrex i fenofibrat należy przeprowadzić badanie pęcherza żółciowego, a taką terapię należy wstrzymać.

Równoległe stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenia ogólnego ezetymibu (odpowiednio około 1,5–1,7 raza).

Terapię skojarzoną ezetymibu z innymi fibratami nie badano.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do choroby kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni związanego z terapeutycznym stosowaniem leku Ezetrex.

Statyny. Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym przyjmowaniu ezetymibu z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lawastatyną, flawastatyną ani rozuwastatyną.

Cyklosporyna. W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min przy stabilnej dawce cyklosporyny jedna dawka leku ezetymibu 10 mg prowadziła do 3,4-krotnego wzrostu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnego) średniej AUC ogólnego ezetymibu w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem w populacji kontrolnej zdrowych ochotników przyjmujących tylko ezetymib, w innym badaniu (n = 17). W kolejnym badaniu u pacjenta z przeszczepioną nerką i ciężkim niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę i wiele innych leków, odnotowano 12-krotne zwiększenie ekspozycji na ogólny ezetymib w porównaniu z pacjentami kontrolnymi przyjmującymi tylko ezetymib. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami z udziałem 12 zdrowych ochotników codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni z jedną dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu doprowadziło do zwiększenia AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem przy podaniu jednej dawki 100 mg cyklosporyny. Kontrolowanego badania wpływu jednoczesnego przyjmowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów z przeszczepioną nerką nie przeprowadzono. Należy ostrożnie rozpoczynać przyjmowanie leku Ezetrex u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę i Ezetrex należy kontrolować stężenie cyklosporyny.

Leki przeciwkrzepliwe. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz dziennie) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia po rejestracji o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu ezetymibu do warfaryny, innego przeciwkrzepliwego kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR.

Dzieci. Badania interakcji ezetymibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Ezetrex z lekiem z grupy statyn należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tej statyny.

Enzymy wątrobowe

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów przyjmujących kombinację statyny i ezetymibu obserwowano stopniowe podwyższenie poziomu transaminaz [≥ 3 × UZN (górna granica normy)]. W przypadku przyjmowania kombinacji leku Ezetrex ze statyną należy wykonać badania czynności wątroby na początku terapii oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyn.

W międzynarodowym badaniu zrandomizowano 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie w celu otrzymywania ezetymibu/symwastatyny 10/40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatyny 40 mg na dobę (n = 9077). W trakcie dalszego obserwowania o średnim czasie trwania 6 lat częstość wystąpienia podwyższenia poziomu transaminaz (≥ 3 × UZN) wynosiła 2,5% przy stosowaniu ezetymibu/symwastatyny i 2,3% przy stosowaniu symwastatyny.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania kombinacji ezetymibu 10 mg z statyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (średni okres obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnych podwyższonych poziomów transaminaz (≥ 3 × UZN) wynosiła 0,7% w grupie przyjmującej ezetymib w połączeniu ze symwastatyną i 0,6% w grupie placebo.

Mięśnie szkieletowe

W badaniach pozarejestrowych zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statynę jednocześnie z ezetymibem. Jednakże przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko przy monoterapii lekiem oraz bardzo rzadko w przypadku dodania ezetymibu do innych leków, z którymi wiąże się zwiększony ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się dolegliwościami mięśniowymi lub podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej ponad 10-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, każdej statyny oraz każdego innego leku, który pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem ezetymib należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia lub słabości o nieustalonej etiologii.

W międzynarodowym badaniu zrandomizowano 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie w celu otrzymywania ezetymibu/symwastatyny 10/40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatyny 40 mg na dobę (n = 9077). W trakcie dalszego obserwowania o średnim czasie trwania 6 lat częstość wystąpienia miopatii wynosiła 0,2% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,1% przy stosowaniu symwastatyny, przy czym miopatię definiowano jako osłabienie lub ból mięśni o nieustalonej etiologii z poziomem kinazy kreatynowej w surowicy ≥ 10 × UZN lub z poziomem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach ≥ 5 × UZN i < 10 × UZN. Częstość wystąpienia ostrego nekrozy mięśni szkieletowych wynosiła 0,1% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,2% przy stosowaniu symwastatyny, przy czym ostry nekroz mięśni szkieletowych definiowano jako osłabienie lub ból mięśni o nieustalonej etiologii z poziomem kinazy kreatynowej w surowicy ≥ 10 × UZN z potwierdzeniem uszkodzenia nerek, ≥ 5 × UZN i < 10 × UZN z potwierdzeniem uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych przypadkach lub z poziomem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j/l bez objawów uszkodzenia nerek.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania kombinacji ezetymibu 10 mg z statyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (średni okres obserwacji — 4,9 roku), liczba przypadków miopatii wynosiła 0,2% w grupie przyjmującej ezetymib w połączeniu ze symwastatyną i 0,1% w grupie placebo.

Niewydolność wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonego stężenia ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek Ezetrex nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów.

Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu z fibratami nie są ustalone.

W przypadku podejrzenia kamicy pęcherza żółciowego u pacjenta przyjmującego Ezetrex i fenofibrat, należy wykonać badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy przerwać.

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lekiem Ezetrex u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę i Ezetrex należy monitorować stężenie cyklosporyny.

Antykoagulants

Jeśli Ezetrex stosuje się w połączeniu z warfaryną lub innym antykoagulants cumarynowym lub fluindonem, należy odpowiednio monitorować INR.

Substancje pomocnicze

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Stosowanie u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub niepochodzącą z rodziny oceniano w 12-tygodniowym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym. Skuteczność ezetymibu w leczeniu dłuższym niż 12 tygodni nie była badana u tej grupy wiekowej.

Działanie ezetymibu nie było badane u pacjentów poniżej 6 roku życia.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu, podawanego w połączeniu ze symwastatyną pacjentom w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców-adolescentów (stopień Tanner II lub wyższy) i dziewcząt (co najmniej rok po menarche).

W trakcie tego ograniczonego kontrolowanego badania nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe chłopców i dziewcząt w wieku dorastającym ani żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Jednak działanie ezetymibu na wzrost i dojrzewanie płciowe w czasie leczenia dłuższego niż 33 tygodnie nie było badane.

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego w połączeniu ze symwastatyną w dawce przekraczającej 40 mg na dobę pacjentom w wieku od 10 do 17 lat nie były badane.

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego w połączeniu ze symwastatyną pacjentom poniżej 10 roku życia nie były badane.

Długoterminowa skuteczność terapii ezetymibem u pacjentów poniżej 17 roku życia w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym wieku nie była badana.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Terapia lekiem Ezetrex w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ezetrex nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych mechanizmów. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano przypadki zawrotów głowy podczas prowadzenia samochodu i obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

W trakcie całego okresu leczenia lekiem Ezetrex pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom lipidów.

Zalecana dawka leku Ezetrex wynosi 10 mg (1 tabletka) dziennie, niezależnie od przyjmowania posiłków.

W przypadku dodania leku Ezetrex do statyny należy kontynuować przyjmowanie dawki statyny, która była już wcześniej przepisana. W takim przypadku należy zapoznać się z instrukcją do stosowania tej statyny.

Pacjenci z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie, Ezetrex można stosować w połączeniu ze statyną, której korzyści udowodniono.

Stosowanie jednoczesne z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Lek Ezetrex należy przyjmować nie później niż 2 godziny przed lub nie wcześniej niż 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają korekty dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana. Leczenie lekiem Ezetrex nie jest zalecane pacjentom z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) lub ciężkim (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki.

Dzieci

Na początku leczenia wymagana jest opieka specjalisty.

Dzieci w wieku od 10 lat (stan dojrzewania: u chłopców — stadium Tannera II i wyższe, u dziewcząt — nie wcześniej niż rok po menarche) nie wymagają korekty dawki, jednak doświadczenie kliniczne w stosowaniu u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat) jest ograniczone.

W przypadku stosowania leku Ezetrex w połączeniu z simwastatyną należy zapoznać się z instrukcją stosowania dotyczącą dawkowania u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.

Dzieci poniżej 10 roku życia: stosowanie leku Ezetrex u dzieci poniżej 10 roku życia nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 15 zdrowych ochotników przez 14 dni lub 40 mg/dobę przez 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po jednorazowym doustnym podaniu dawek ezetymibu wynoszących 5000 mg/kg (u szczurów i myszy) oraz 3000 mg/kg (u psów).

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu; w większości przypadków przedawkowanie nie powodowało niepożądanych zjawisk. Obserwowane niepożądane zjawiska nie były poważne. W przypadku przedawkowania należy podjąć działania objawowe i wspierające.

Działania niepożądane.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, o których wiadomo z badań klinicznych i doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni stosowano jedynie ezetymib 10 mg raz dziennie u 2396 pacjentów, ezetymib w połączeniu ze statynami – u 11308 pacjentów lub z fenofibratem – u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna przy stosowaniu ezetymibu i placebo. Podobnie częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych działań niepożądanych była porównywalna przy stosowaniu ezetymibu i placebo.

Stosowanie ezetymibu oddzielnie lub w połączeniu ze statyną

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib (N = 2396) częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo (N = 1159), lub u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu ze statyną (N = 11308) częściej niż u pacjentów otrzymujących statynę samą (N = 9361). W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano o działania niepożądane podczas leczenia ezetymibem, stosowanym samodzielnie lub w połączeniu ze statyną.

Niepożądane efekty klasyfikuje się pod względem częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie została ustalona na podstawie dostępnych danych).

Stosowanie ezetymiby w połączeniu z fenofibratem

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z hiperlipidemią mieszaną, 625 pacjentów otrzymywało leczenie przez 12 tygodni, a 576 pacjentów — przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów otrzymujących ezetymibę i fenofibryt zakończyło 12 tygodni terapii, a 230 pacjentów otrzymujących ezetymibę i fenofibryt (w tym 109 otrzymujących tylko ezetymibę przez pierwsze 12 tygodni) zakończyło 1 rok terapi游戏副本. Częstość występowania (95 % CI — przedział ufności) klinicznie istotnego wzrostu stężenia aminotransferaz w surowicy (> 3 × ULN) wynosiła 4,5 % (1,9; 8,8) przy monoterapii fenofibrytem i 2,7 % (1,2; 5,4) przy leczeniu kombinowanym ezetymibą i fenofibrytem. Wskaźniki dotyczące cholecystektomii wynosiły 0,6 % (0,0; 3,1) przy monoterapii fenofibrytem i 1,7 % (0,6; 4,0) przy leczeniu kombinowanym ezetymibą i fenofibrytem.

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (N = 138) wzrost stężenia ALT i/lub AST (≥ 3 × ULN) obserwowano u 1,1 % (1 pacjent) w grupie ezetymiby w porównaniu do 0 % w grupie placebo. Wzrost stężenia kreatynofosfokinazy (CK) nie wystąpił (≥ 10 × ULN). Nie zgłoszono przypadków miopatii.

W badaniu z udziałem nastolatków w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (N = 248) wzrost stężenia ALT i/lub AST (≥ 3 × ULN) obserwowano u 3 % (4 pacjentów) w grupie ezetymiby/symwastatyny w porównaniu do 2 % (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; wskaźniki wzrostu stężenia CK (≥ 10 × ULN) wynosiły odpowiednio 2 % (2 pacjenci) i 0 %. Nie zgłoszono przypadków miopatii.

W tym badaniu nie porównywano rzadkich działań niepożądanych.

Pacjenci z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT, w którym wzięło udział 18144 pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną w dawce 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6 % dawkę ezetymiby/symwastatyny podniesiono do 10 mg/80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n = 9077; u 27 % dawkę symwastatyny podniesiono do 80 mg), profile bezpieczeństwa były podobne w okresie średniego czasu obserwacji trwającym 6 lat. Odsetek wycofań z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6 % u pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną i 10,1 % u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii wynosiła 0,2 % przy stosowaniu ezetymiby/symwastatyny i 0,1 % przy stosowaniu symwastatyny, przy czym miopatię definiowano jako słabość lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kreatyniny kinazy w surowicy ≥ 10 × ULN lub ze stężeniem kreatyniny kinazy przy dwóch kolejnych badaniach ≥ 5 × ULN i < 10 × ULN. Częstość występowania rabdomiolizy wynosiła 0,1 % przy stosowaniu ezetymiby/symwastatyny i 0,2 % przy stosowaniu symwastatyny, przy czym rabdomiolizę definiowano jako słabość lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kreatyniny kinazy w surowicy ≥ 10 × ULN z objawami uszkodzenia nerek, ≥ 5 × ULN i < 10 × ULN z objawami uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych badaniach lub ze stężeniem kreatyniny kinazy ≥ 10000 j./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów stężenia aminotransferaz (≥ 3 × ULN) wynosiła 2,5 % przy stosowaniu ezetymiby/symwastatyny i 2,3 % przy stosowaniu symwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Zgłaszano, że działania niepożądane związane z pęcherzem żółciowym wystąpiły u 3,1 % pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną i u 3,5 % pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii wynosiła 1,5 % w obu grupach leczenia. Rak (określany jako dowolne nowotwory złośliwe) został zdiagnozowany odpowiednio u 9,4 % i 9,5 % pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

W badaniu SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg/20 mg ezetymiby/symwastatyny na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były średnio porównywalne w okresie obserwacji trwającym 4,9 roku. W trakcie tego badania rejestrowano tylko poważne działania niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych. Liczba przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna (10,4 % u pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną, 9,8 % u pacjentów leczonych placebo). Liczba przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2 % u pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną i 0,1 % u pacjentów leczonych placebo. Kolejne wzrosty stężenia aminotransferaz (3 razy lub więcej niż ULN) wystąpiły u 0,7 % pacjentów leczonych ezetymibą/symwastatyną w porównaniu do 0,6 % pacjentów leczonych placebo. W trakcie badania nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4 % przy stosowaniu ezetymiby w połączeniu z symwastatyną i 9,5 % przy stosowaniu placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii ani powikłań kamicy żółciowej czy zapalenia trzustki.

Dane badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii klinicznie istotny wzrost stężenia aminotransferaz w surowicy (ALT i/lub AST ≥ 3 × ULN) był podobny przy stosowaniu ezetymiby (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach leczenia kombinowanego częstość występowania wynosiła 1,3 % u pacjentów stosujących jednocześnie ezetymibę i statynę oraz 0,4 % u pacjentów stosujących tylko statynę. Podobny wzrost był zazwyczaj bezobjawowy, nie związany z cholestazą, a wartości wracały do poziomu wyjściowego po odstawieniu leczenia lub przy kontynuacji terapii.

W badaniach klinicznych obserwowano wzrost CK (≥ 10 × ULN) u 0,2 % (4 z 1674) pacjentów stosujących tylko ezetymibę w porównaniu do 0,1 % (1 z 786) pacjentów stosujących placebo oraz u 0,1 % (1 z 917) pacjentów stosujących ezetymibę w połączeniu ze statyną w porównaniu do 0,4 % (4 z 929) pacjentów stosujących tylko statynę. Nie stwierdzono przewagi w występowaniu miopatii lub rabdomiolizy przy stosowaniu ezetymiby w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub tylko statyna).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria nabycia. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.