Ezetrex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EZETREX (EZETREX)

Composición:

Principio activo: ezetimiba;

Cada tableta contiene 10 mg de ezetimiba;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, de forma ovalada, con superficie plana, bordes biselados, con la inscripción «I» en un lado y «83» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos modificadores de lípidos. Código ATC C10AX09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El ezetimiba es un representante de una nueva clase de sustancias hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de los fitosteroles vegetales correspondientes. El ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de medicamentos hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular del ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción del colesterol y fitosteroles en el intestino.

El ezetimiba se localiza en la membrana del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, el ezetimiba redujo la absorción del colesterol en un 54 % en comparación con placebo.

Se realizó una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad del ezetimiba respecto a la inhibición de la absorción del colesterol. El ezetimiba inhibió la absorción del [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ni vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) e inversamente con los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).

La administración de ezetimiba junto con una estatina es eficaz para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración máxima media (Cmáx) del ezetimiba-glucurónido en plasma se alcanza a las 1–2 horas, y la del ezetimiba a las 4–12 horas. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta del ezetimiba, ya que este compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.

La ingesta simultánea de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral del ezetimiba, incluyendo tabletas de 10 mg. Ezetrex puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

El ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente.

Metabolismo

El metabolismo primario del ezetimiba tiene lugar en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónico (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. El ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las sustancias principales detectadas en el plasma, representando aproximadamente el 10–20 % y el 80–90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. El ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante la recirculación enterohepática. El período de semieliminación del ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación

Tras la administración oral de 20 mg de ezetimiba marcado con 14C a voluntarios, se detectó aproximadamente el 93 % del ezetimiba total en el plasma respecto a la radiactividad total del plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente, durante 10 días. A las 48 horas no se detectaron niveles de radiactividad en el plasma.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del ezetimiba en niños de ≥ 6 años es análoga a la de los adultos. No existen datos farmacocinéticos en niños menores de 6 años. La experiencia clínica con el uso de ezetimiba en niños y adolescentes incluye pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia familiar heterocigota o sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), la concentración plasmática del ezetimiba total es aproximadamente dos veces mayor que en pacientes jóvenes (18–45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en pacientes de edad avanzada y en pacientes jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el área bajo la curva «concentración plasmática-tiempo» (AUC) del ezetimiba total fue 1,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con administración diaria de ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos en la escala Child-Pugh), los valores de AUC del ezetimiba total aumentaron aproximadamente 4 veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que los efectos del aumento de la concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos en la escala Child-Pugh) son desconocidos, el medicamento Ezetrex no se recomienda para su uso en esta categoría de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC del ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

En un paciente de este estudio (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina), el nivel de ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Sexo

La concentración plasmática del ezetimiba total es ligeramente mayor (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria

Ezetrex en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar), cuando la terapia exclusiva con estatinas no es suficiente.

La monoterapia con el medicamento Ezetrex está indicada como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) en quienes el uso de estatinas no es apropiado o existe intolerancia a las mismas.

Prevención de complicaciones cardiovasculares

Ezetrex está indicado para reducir el riesgo de aparición de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica (ECI) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis, independientemente de si previamente han recibido estatinas.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)

Ezetrex en combinación con una estatina está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con HFH. Los pacientes pueden también recibir tratamiento adicional (por ejemplo, aféresis de LDL).

Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia)

Ezetrex está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Cuando se administre Ezetrex conjuntamente con cualquier estatina, debe consultarse la prospecto de dicha estatina.

La terapia combinada de Ezetrex con estatinas está contraindicada durante el embarazo o la lactancia, así como en pacientes con enfermedad hepática en fase activa o con elevación persistente de origen desconocido de las transaminasas séricas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios preclínicos han demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del sistema citocromo P450 implicadas en su metabolismo. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba no influyó sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam. La cimetidina, cuando se administró conjuntamente con ezetimiba, no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.

Antiácidos. La administración simultánea de antiácidos provoca una reducción del grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente relevante.

Colestiramina. Cuando se utiliza en combinación con colestiramina, el valor medio del AUC de ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Cuando se añade ezetimiba a colestiramina, la reducción progresiva del colesterol LDL puede ralentizarse.

Fibratos. En pacientes que toman Ezetrex y fenofibrato existe riesgo de desarrollar litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares.

Ante sospecha de enfermedad por cálculos biliares en un paciente que toma el medicamento Ezetrex y fenofibrato, se deben realizar exámenes de la vesícula biliar y debe suspenderse dicho tratamiento.

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente las concentraciones de ezetimiba total (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente).

La terapia combinada de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada.

Los fibratos pueden aumentar la excreción biliar de colesterol, lo que puede provocar enfermedad por cálculos biliares. En estudios en animales, ezetimiba aumentó en ocasiones el nivel de colesterol en la bilis de la vesícula, aunque no en todas las especies. No puede descartarse el riesgo de formación de cálculos asociado al uso terapéutico del medicamento Ezetrex.

Estatinas. No se ha detectado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante al administrar conjuntamente ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. En un estudio con 8 pacientes trasplantados renales con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min y dosis estables de ciclosporina, una dosis única de 10 mg del medicamento ezetimiba provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) del AUC de ezetimiba total en comparación con el valor correspondiente en la población control de voluntarios sanos que solo recibieron ezetimiba, en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente con trasplante renal y grave insuficiencia renal que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, se observó un aumento de 12 veces en la exposición a ezetimiba total en comparación con los pacientes control que solo recibieron ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días junto con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento promedio del 15 % del AUC de ciclosporina (rango de reducción del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con la administración de una dosis única de 100 mg de ciclosporina. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración concomitante de ezetimiba en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe iniciar el tratamiento con Ezetrex con precaución en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que toman ciclosporina y Ezetrex, se debe controlar la concentración de ciclosporina.

Anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, se han recibido informes poscomercialización sobre aumento de la razón internacional normalizada (INR) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Cuando se añada ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, debe realizarse un monitoreo adecuado del INR.

Pediátricos. Los estudios de interacción de ezetimiba con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Cuando se administra conjuntamente el medicamento Ezetrex con una estatina, se debe consultar la instrucción para uso médico de dicha estatina.

Enzimas hepáticos

Durante ensayos clínicos controlados, en pacientes que recibieron la combinación de una estatina con ezetimiba se observó un aumento progresivo de los niveles de transaminasas [≥ 3 × LSN (límite superior normal)]. Cuando se administre la combinación de Ezetrex con una estatina, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones para el uso de la estatina.

En un estudio internacional, se aleatorizaron 18144 pacientes con enfermedad coronaria (EC) y antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) para recibir ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día (n = 9067) o simvastatina 40 mg/día (n = 9077). Durante el seguimiento posterior, con una duración media de 6 años, la frecuencia de aumento de transaminasas (≥ 3 × LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % con simvastatina.

En el transcurso de estudios clínicos con participación de más de 9000 pacientes con insuficiencia renal crónica, aleatorizados para recibir la combinación de ezetimiba 10 mg con una estatina 20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio de observación de 4,9 años), la frecuencia de aumento consecutivo de transaminasas (≥ 3 × LSN) fue del 0,7 % en el grupo que recibió ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,6 % en el grupo placebo.

Músculos esqueléticos

En estudios poscomercialización se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina simultáneamente con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis con monoterapia con ezetimiba y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros medicamentos asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis. Ante la sospecha de miopatía, manifestada por síntomas musculares o aumento de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior normal, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina y cualquier otro medicamento que el paciente esté tomando simultáneamente. A todos los pacientes que comienzan tratamiento con ezetimiba se les debe informar sobre el riesgo de miopatía y la necesidad de notificar de inmediato la aparición de dolor muscular, astenia o debilidad de etiología desconocida.

En un estudio internacional, se aleatorizaron 18144 pacientes con EC y antecedentes de ACV para recibir ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día (n = 9067) o simvastatina 40 mg/día (n = 9077). Durante el seguimiento posterior, con una duración media de 6 años, la frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 × LSN o con niveles de creatincinasa en dos determinaciones consecutivas ≥ 5 × LSN y < 10 × LSN. La frecuencia de necrosis aguda del músculo esquelético fue del 0,1 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina; la necrosis aguda del músculo esquelético se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 × LSN con confirmación de daño renal, ≥ 5 × LSN y < 10 × LSN con confirmación de daño renal en dos ocasiones consecutivas o con niveles de creatincinasa ≥ 10000 U/l sin signos de daño renal.

En el transcurso de estudios clínicos con participación de más de 9000 pacientes con insuficiencia renal crónica, aleatorizados para recibir la combinación de ezetimiba 10 mg con una estatina 20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio de observación de 4,9 años), la frecuencia de miopatía fue del 0,2 % en el grupo que recibió ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1 % en el grupo placebo.

Insuficiencia hepática

Dado que los efectos del aumento de concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son desconocidos, el medicamento Ezetrex no se recomienda en esta categoría de pacientes.

Fibratos

La seguridad y eficacia del uso de ezetimiba con fibratos no han sido establecidas.

Si se sospecha de litiasis biliar en un paciente que recibe Ezetrex y fenofibrato, se deben realizar estudios de la vesícula biliar y se debe interrumpir dicho tratamiento.

Ciclosporina

Se debe iniciar el tratamiento con Ezetrex con precaución en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que reciben ciclosporina y Ezetrex, se debe controlar la concentración de ciclosporina.

Anticoagulantes

Si Ezetrex se administra junto con warfarina u otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe controlar adecuadamente el INR.

Sustancias auxiliares

Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Uso en pacientes pediátricos

La eficacia y seguridad de ezetimiba en pacientes de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar se evaluaron en un estudio clínico controlado con placebo de 12 semanas. No se ha estudiado el efecto de ezetimiba con un tratamiento superior a 12 semanas en este grupo de edad.

No se ha investigado la acción de ezetimiba en pacientes menores de 6 años.

La eficacia y seguridad del uso de ezetimiba en combinación con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado con participación de adolescentes varones (estadio de Tanner II o superior) y adolescentes mujeres (al menos un año después de la menarquía).

Durante este estudio controlado limitado, no se observó ningún efecto notable sobre el crecimiento ni la maduración sexual en adolescentes ni sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Sin embargo, no se ha estudiado el efecto de ezetimiba sobre el crecimiento y la maduración sexual durante períodos de tratamiento superiores a 33 semanas.

No se ha estudiado la seguridad ni eficacia de ezetimiba administrado en combinación con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en pacientes de 10 a 17 años.

No se ha estudiado la seguridad ni eficacia de ezetimiba administrado en combinación con simvastatina en pacientes menores de 10 años.

No se ha investigado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El tratamiento con el medicamento Ezetrex en combinación con una estatina está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Ezetrex no debe usarse durante la lactancia.

No existen datos de ensayos clínicos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana.

Capacidad para influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de ezetimiba sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se debe tener en cuenta que se han notificado casos de mareo durante la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Durante todo el curso del tratamiento con Ezetrex, el paciente debe seguir una dieta hipolipemiante estándar.

La dosis recomendada del medicamento Ezetrex es de 10 mg (1 comprimido) una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Cuando se añade Ezetrex a una estatina, debe continuarse con la dosis de estatina previamente prescrita. En este caso, se debe consultar la instrucción para uso médico de dicha estatina.

Pacientes con antecedentes de EAC y ECV

Para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria (EAC) y eventos cardiovasculares (ECV), Ezetrex puede administrarse junto con una estatina con beneficio demostrado.

Administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares

El medicamento Ezetrex debe administrarse al menos 2 horas antes o no antes de 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos según la escala Child-Pugh). El tratamiento con Ezetrex no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala Child-Pugh).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Niños

Al inicio del tratamiento se requiere supervisión especializada.

Los niños a partir de 10 años (estado puberal: en niños, etapa de Tanner II o superior; en niñas, al menos un año después de la menarquía) no requieren ajuste de dosis, aunque la experiencia clínica en niños (de 10 a 17 años) es limitada.

Cuando se administre Ezetrex junto con simvastatina, se debe consultar la instrucción de uso respecto a la dosificación en niños de 10 a 17 años.

Niños menores de 10 años: no se recomienda el uso de Ezetrex en niños menores de 10 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a una dosis de 50 mg/día durante 14 días a 15 voluntarios sanos o de 40 mg/día durante 56 días a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria fue generalmente bien tolerada. En animales no se observó toxicidad tras la administración oral única de dosis de 5000 mg/kg de ezetimiba (en ratas y ratones) y de 3000 mg/kg (en perros).

Se han notificado varios casos de sobredosis con ezetimiba; en la mayoría de los casos, la sobredosis no provocó eventos adversos. Los eventos adversos observados no fueron graves. En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas sintomáticas y de soporte.

Efectos adversos.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización.

En estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró ezetimiba 10 mg una vez al día a 2396 pacientes, ezetimiba en combinación con estatinas a 11308 pacientes, o ezetimiba con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias. La frecuencia general de reacciones adversas fue similar con ezetimiba y con placebo. Asimismo, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas desfavorables fue comparable entre ezetimiba y placebo.

Uso de ezetimiba sola o en combinación con una estatina

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron en pacientes que recibieron ezetimiba (N = 2396) con mayor frecuencia que en aquellos que recibieron placebo (N = 1159), o en pacientes que recibieron ezetimiba en combinación con una estatina (N = 11308) con mayor frecuencia que en aquellos que recibieron estatina por separado (N = 9361). Durante la experiencia poscomercialización, se han notificado reacciones adversas con el tratamiento con ezetimiba, administrada sola o en combinación con una estatina.

Los efectos adversos se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 y < 1/100), raros (≥ 1/10 000 y < 1/1 000), muy raros (< 1/10 000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tratamiento concomitante con ezetimiba y fenofibrato

Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, 625 pacientes con hiperlipidemia mixta recibieron tratamiento durante 12 semanas y 576 pacientes durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato completaron 12 semanas de terapia, y 230 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato (incluidos 109 que recibieron solo ezetimiba durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de terapia. La frecuencia de aumento clínicamente significativo de los niveles séricos de transaminasas (> 3 × LSN) fue del 4,5 % (IC 95 %: 1,9; 8,8) con monoterapia de fenofibrato y del 2,7 % (IC 95 %: 1,2; 5,4) con terapia combinada de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente. Las tasas de colecistectomía fueron del 0,6 % (0,0; 3,1) con monoterapia de fenofibrato y del 1,7 % (0,6; 4,0) con terapia combinada de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente.

Pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad

Durante un estudio con niños de 6 a 10 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota (N = 138), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN) se observó en el 1,1 % (1 paciente) en el grupo de ezetimiba frente al 0 % en el grupo placebo. No se observó aumento de la creatinfosfocinasa (CK) (≥ 10 × LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Durante un estudio con adolescentes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota (N = 248), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN) se observó en el 3 % (4 pacientes) en el grupo de ezetimiba/simvastatina frente al 2 % (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; las tasas de aumento de CK (≥ 10 × LSN) fueron del 2 % (2 pacientes) y 0 %, respectivamente. No se notificaron casos de miopatía.

En este estudio no se compararon reacciones adversas raras al medicamento.

Pacientes con antecedentes de EAC y AC

En el estudio IMPROVE-IT, que incluyó a 18.144 pacientes que recibieron tratamiento con ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9.067; en el 6 % la dosis de ezetimiba/simvastatina se aumentó a 10 mg/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9.077; en el 27 % la dosis de simvastatina se aumentó a 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante un período medio de seguimiento de 6 años. Las tasas de abandono por eventos adversos fueron del 10,6 % en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 10,1 % en los tratados con simvastatina. La frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina, definiéndose la miopatía como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles séricos de creatina quinasa ≥ 10 × LSN o con niveles de creatina quinasa en dos determinaciones consecutivas ≥ 5 × LSN y < 10 × LSN. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina, definiéndose la rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles séricos de creatina quinasa ≥ 10 × LSN con signos de daño renal, ≥ 5 × LSN y < 10 × LSN con signos de daño renal en dos determinaciones consecutivas, o con niveles de creatina quinasa ≥ 10.000 U/l sin signos de daño renal. La frecuencia de aumentos consecutivos de transaminasas (≥ 3 × LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % con simvastatina (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se notificó que los eventos adversos relacionados con la vesícula biliar ocurrieron en el 3,1 % de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y en el 3,5 % de los tratados con simvastatina. La frecuencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5 % en ambos grupos de tratamiento. El cáncer (definido como cualquier neoplasia maligna) se diagnosticó durante el estudio en el 9,4 % y el 9,5 % de los pacientes, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En el estudio SHARP, que incluyó a más de 9.000 pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina 10 mg/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un período medio de observación de 4,9 años. Durante este estudio, solo se registraron eventos adversos graves y la interrupción del tratamiento por cualquier evento adverso. La frecuencia de interrupción del tratamiento por eventos adversos fue comparable (10,4 % en los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y 9,8 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % en los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % en los que recibieron placebo. El aumento consecutivo de transaminasas (tres veces o más que el LSN) ocurrió en el 0,7 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina frente al 0,6 % de los que recibieron placebo. Durante el estudio no hubo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de eventos adversos, incluyendo cáncer (9,4 % con ezetimiba en combinación con simvastatina frente al 9,5 % con placebo), hepatitis, colecistectomía, complicaciones de la enfermedad por cálculos biliares o pancreatitis.

Datos de laboratorio

En estudios clínicos controlados, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 × LSN) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, la frecuencia fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba y estatina conjuntamente y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatina. Este aumento fue generalmente asintomático, no asociado con colestasis, y los niveles volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo.

En estudios clínicos se observó un aumento de CK (≥ 10 × LSN) en el 0,2 % (4 de 1.674) de los pacientes que recibieron solo ezetimiba, frente al 0,1 % (1 de 786) que recibieron placebo, y en el 0,1 % (1 de 917) de los pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina, frente al 0,4 % (4 de 929) que recibieron solo estatina. No hubo ventaja en la aparición de miopatía o rabdomiólisis con ezetimiba en comparación con los respectivos grupos de control (placebo o solo estatina).

Duración del producto. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.